不同新輔助化療方案對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌患者免疫指標(biāo)和腫瘤微環(huán)境的影響研究

【摘要】 背景 乳腺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響女性群體的健康。盡管目前針對(duì)乳腺癌的靶向治療體系較完善，但雙靶治療與單靶治療的臨床療效差異尚不明確。目的 探究不同新輔助化療方案對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）陽(yáng)性乳腺癌患者免疫指標(biāo)和腫瘤微環(huán)境的影響。方法 收集2017年9月—2021年9月南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院收治的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者92例，隨機(jī)分為研究組（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇治療，n=46）和對(duì)照組（曲妥珠單抗+多西紫杉醇治療，n=46），比較兩組患者臨床治療有效率及有效控制率、炎癥因子水平、免疫學(xué)指標(biāo)改變情況等。結(jié)果 治療后研究組患者的臨床有效率、有效控制率均高于對(duì)照組（Plt;0.05）。研究組患者治療后外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組（Plt;0.05）；研究組患者治療后腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白介素6、白介素8水平均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。研究組患者治療后程序性死亡配體1（PD-L1）的陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥25%、程序性死亡受體1（PD-1）的陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥65%均高于對(duì)照組（Plt;0.05），叉頭框蛋白P3（FoxP3）陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥0.45%低于對(duì)照組（Plt;0.05）。結(jié)論 曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇的新輔助化療可有效改善HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者免疫指標(biāo)和腫瘤微環(huán)境。

【關(guān)鍵詞】 乳腺腫瘤；HER-2陽(yáng)性；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；分子靶向治療；雙靶治療；腫瘤微環(huán)境；免疫指標(biāo)

【中圖分類號(hào)】 R 737.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0049

【引用本文】 裴蓓，成琳，許凌云.不同新輔助化療方案對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌患者免疫指標(biāo)和腫瘤微環(huán)境的影響研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（27）：3435-3440. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0049.［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Breast cancer is a common clinical malignant tumor，which seriously affects the health of women. Although the current targeted therapy system for breast cancer is well established，the difference in clinical efficacy between double-target therapy and single-target therapy remains unclear. Objective To explore the effects of different neoadjuvant chemotherapy regimens on the immune indicators and tumor microenvironment in HER2-positive breast cancer patients. Methods A total of 92 patients with HER-2-positive breast cancer admitted to Changzhou No.2 People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from September 2017 to September 2021 were collected and randomly divided into the study group （trastuzumab+patuzumab+docetaxel therapy，n=46） and the control group （trastuzumab+docetaxel therapy，n=46）. The clinical efficiency rate and control rate，the changes of inflammatory factors levels and immunological indicators were compared between the two groups. Results The clinical efficiency rate and control rate after treatment of the study group were higher than those of the control group（Plt;0.05）. The peripheral blood CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ levels were higher and CD8+ levels was lower in the study group than those in the control group after treatment （Plt;0.05），the levels of TNF-α，IFN-γ，IL-6 and IL-8 in the study group were lower than those in the control group（Plt;0.05）. The percentages of PD-L1-positive cells≥25% and PD-1-positive cells≥65% in the study group were higher than those in the control group，while the percentage of FoxP3-positive cells≥0.45% in the study group was lower than that in the control group. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy of trastuzumab + patuzumab + docetaxel can effectively improve the immune indicators and tumor microenvironment of HER-2 positive breast cancer patients.

【Key words】 Breast neoplasms；HER-2 positive；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Molecular targeted therapy；Double target therapy；Tumor microenvironment；Immune index

乳腺癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響女性群體的健康。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）陽(yáng)性型屬乳腺癌分類的一種，具有惡變程度高、進(jìn)展速度快、侵襲力強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn)［1］。內(nèi)分泌治療對(duì)此型乳腺癌基本無(wú)效，但靶向治療及化療效果較好。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇與曲妥珠單抗+多西紫杉醇是經(jīng)典的雙靶與單靶新輔助化療方案［2］。既往多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者，在行乳腺癌根治術(shù)前行新輔助治療有可能獲得病理完全緩解（pCR）［3-5］。但在臨床治療中，雙靶治療與單靶治療對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌的具體臨床療效差異尚不明確。為此，本研究采用以上2種不同新輔助化療方案治療HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者92例，探討其對(duì)機(jī)體免疫指標(biāo)及腫瘤微環(huán)境的具體影響，為進(jìn)一步明確新輔助化療的療效價(jià)值及臨床合理選擇靶向治療方案提供更多依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院2017年9月—2021年9月收治的92例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為研究組和對(duì)照組各46例，擬采用不同方案進(jìn)行治療。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（201708-03），患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）入組患者依據(jù)女性乳腺癌篩查標(biāo)準(zhǔn)［6］診斷為HER-2陽(yáng)性乳腺癌；（2）至少存在1個(gè)可評(píng)估或可測(cè)量病灶；（3）乳腺癌分期為T(mén)NM Ⅱ～Ⅲ期；（4）臨床病史資料完整者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有重度心臟、肝臟、腎臟等器官功能障礙、急慢性傳染病和其他惡性腫瘤者；（2）孕婦或哺乳期婦女；（3）存在周圍器官、組織轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（4）自身體質(zhì)易過(guò)敏及對(duì)研究用藥成分有過(guò)敏或禁忌者；（5）預(yù)期生存時(shí)間lt;3個(gè)月者；（6）依從性差者。

1.3 研究方法 將92位患者隨機(jī)分為兩組，兩組患者均治療2周期，一個(gè)周期為21 d。研究組治療方案：曲妥珠單抗〔上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J2016003，440 mg（20 mL）/瓶〕+帕妥珠單抗〔上海羅氏制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)S20180029，420 mg（14 mL）/瓶〕+多西紫杉醇〔江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，20 mg（0.5 mL）/瓶〕，對(duì)照組治療方案：曲妥珠單抗+多西紫杉醇。對(duì)照組患者按照曲妥珠單抗起始劑量8 mg/kg靜脈滴注，第2療程以6 mg/kg維持治療；多西紫杉醇以75 mg/m2劑量于60 min內(nèi)靜脈注射，第2療程同前，嚴(yán)密觀察患者體征。研究組患者在對(duì)照組患者治療基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗起始劑量840 mg，60 min內(nèi)靜脈輸注完成，第二療程靜脈輸注420 mg，嚴(yán)密觀察患者體征?；颊呓邮苤委熐熬Ｒ?guī)采用地塞米松加5-羥色胺3（5-HT3）受體阻斷劑預(yù)防毒副作用；用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝臟、腎臟功能等。

研究組和對(duì)照組均于入組時(shí)通過(guò)病理活檢采集樣本。聯(lián)合治療２周期后實(shí)施乳腺癌改良根治術(shù)，切除腫瘤病灶及淋巴結(jié)，腫瘤組織送至本院病理科進(jìn)行檢查。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料 在患者入組時(shí)收集一般資料，包括年齡、BMI、吸煙情況、月經(jīng)狀態(tài)、TNM分期、淋巴結(jié)狀態(tài)及組織學(xué)分級(jí)。其中吸煙連續(xù)半年以上判定為有吸煙史；淋巴結(jié)分級(jí)依據(jù)TNM分期中淋巴結(jié)狀態(tài)分級(jí)；組織學(xué)分級(jí)根據(jù)腫瘤細(xì)胞分化程度分為G1（高分化）、G2（中分化）及G3（低分化）。

1.4.2 臨床療效指標(biāo) 依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）［7］評(píng)價(jià)患者治療周期結(jié)束后的近期療效，通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描等影像學(xué)檢測(cè)方法評(píng)估患者治療效果，（1）完全緩解（CR）：患者腫瘤病灶較完全消失；（2）部分緩解（PR）：患者可測(cè)腫瘤病灶直徑總和較治療前降低30%以上；（3）疾病穩(wěn)定（SD）：患者腫瘤病灶直徑總和減少程度未及PR，增長(zhǎng)程度未及疾病進(jìn)展（PD）；（4）PD：患者腫瘤病灶直徑總和較治療前未明顯降低或增加20%以上。其中臨床有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；有效控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 腫瘤微環(huán)境指標(biāo)檢測(cè) 準(zhǔn)備程序性死亡配體1（PD-L1）（丹麥Dako有限公司）、程序性死亡受體1（PD-1）（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）及叉頭框蛋白P3（FoxP3）抗體（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。通過(guò)切片準(zhǔn)備、抗原封閉、一抗孵育、二抗孵育、酪酰胺信號(hào)放大（TSA）顯色、非共價(jià)鍵結(jié)合抗體去除、復(fù)染封片等操作，最終在全自動(dòng)免疫熒光分析儀中計(jì)算治療前、后腫瘤微環(huán)境中PD-L1、PD-1及Fox P3陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比。

1.4.4 血清免疫指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前及治療2周后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周血，采用流式細(xì)胞儀和配套的試劑盒檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）含量；分離患者血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清中炎癥因子白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）水平。

1.4.5 不良反應(yīng) 比較治療后2組患者的胃腸道不良反應(yīng)、皮疹、肝功能損傷和白細(xì)胞減少等的發(fā)生率。

1.4.6 生活質(zhì)量評(píng)估 根據(jù)EORTC QLQ-C30的標(biāo)準(zhǔn)［8］評(píng)估兩組患者治療2周期后的情緒、認(rèn)知、疼痛、疲勞和呼吸狀況。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，組間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、吸煙史比例、月經(jīng)狀態(tài)比例、TNM分期比例、淋巴結(jié)狀態(tài)比例、組織學(xué)分級(jí)比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療效果比較 治療后兩組患者CR、PR、SD、PD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；研究組患者臨床有效率、有效控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者血液指標(biāo)比較 治療前對(duì)照組和研究組患者CD3 +、CD4+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后研究組患者外周血CD3 +、CD4 +、及CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后兩組患者外周血CD3 +、CD4+、及CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+T、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者腫瘤微環(huán)境指標(biāo)水平比較 治療前對(duì)照組和研究組患者PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥25%比例、PD-1陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥65%比例、FoxP3陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥0.45%比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后研究組患者PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥25%比例、PD-1陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥65%比例高于對(duì)照組，F(xiàn)oxP3陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥0.45%比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后研究組患者PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥25%比例、PD-1陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥65%比例高于治療前，F(xiàn)oxP3陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥0.45%比例低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者在治療期間胃腸道不良反應(yīng)、皮疹、肝功能損傷及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表5。

2.6 兩組患者治療后生活質(zhì)量比較 治療后研究組患者情緒、認(rèn)知分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組，疼痛、呼吸困難、疲勞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表6。

3 討論

國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)病率呈逐年升高狀態(tài)，且有年輕化的趨勢(shì)［6］，遺傳、不良的生活習(xí)慣、膳食結(jié)構(gòu)的改變、肥胖、精神情緒刺激等均使其發(fā)病率增加。GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：2020年全球乳腺癌有2 261 419例，占總體癌癥發(fā)病率的11.7%，且首次超過(guò)肺癌成為全球發(fā)病率最高的癌癥；在全球185個(gè)國(guó)家中，有159個(gè)國(guó)家乳腺癌的發(fā)病率占首位，是女性癌癥患者的首要死因［9-10］。

近年來(lái)，隨著基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，腫瘤微環(huán)境概念的提出為癌癥的研究提供了新視野。腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，這種關(guān)系可以比作“種子（癌細(xì)胞）”與“土壤（腫瘤微環(huán)境）”的關(guān)系，即“種子和土壤理論”［11］。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜、龐大的微觀生物學(xué)體系，是由免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、微血管、腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞及各種細(xì)胞因子及趨化因子等組成［12］，與腫瘤的發(fā)生、成長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，兩者相互依賴、相互對(duì)抗［13］。在腫瘤的進(jìn)展中有許多重要的生物學(xué)標(biāo)志，包括持續(xù)的增殖信號(hào)、抗細(xì)胞凋亡、永久復(fù)制、血管的新生、侵襲轉(zhuǎn)移、免疫逃逸、獲得表型可塑等，腫瘤微環(huán)境可被視為上述級(jí)聯(lián)過(guò)程的媒介，為腫瘤的成長(zhǎng)提供至關(guān)重要的鏈接［14］。而慢性炎癥和免疫反應(yīng)則是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要分子生物學(xué)基礎(chǔ)。慢性炎癥在腫瘤形成中的分子機(jī)制尚不明確，但相關(guān)研究顯示長(zhǎng)期炎性刺激可能增加細(xì)胞發(fā)生癌性病變的概率［15-16］，如：慢性肝炎、肝硬化患者罹患肝癌的比例遠(yuǎn)高于普通人群［17］；潰瘍性結(jié)腸炎患者罹患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群近2～7倍［18］。而免疫反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和清除過(guò)程中起關(guān)鍵作用［19］，尤其是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。

乳腺癌作為高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其治療方案主要依據(jù)癌細(xì)胞免疫組化結(jié)果來(lái)判定。HER-2陽(yáng)性乳腺癌是其組織學(xué)分級(jí)中較差的一種，具有預(yù)后差、腫瘤生長(zhǎng)速度快、惡性率高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。隨著放、化療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌已是治療有效率及生存率較高的腫瘤之一，而雙靶治療則是近年來(lái)乳腺癌新輔助治療的發(fā)展趨勢(shì)。曲妥珠單抗作為最早上市的抗HER-2陽(yáng)性經(jīng)典用藥，其主要作用機(jī)制是抑制癌細(xì)胞的HER-2同源二聚體信號(hào)通路從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［20］，但腫瘤細(xì)胞十分狡黠，在自身信號(hào)通路被抑制后會(huì)啟動(dòng)其他信號(hào)通路幫助癌細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，帕妥珠單抗彌補(bǔ)了曲妥珠單抗的不足，兩者聯(lián)合應(yīng)用可同時(shí)抑制同源、異源二聚體的形成，從源頭阻斷信號(hào)的傳導(dǎo)［21］。此外，兩者配合可發(fā)揮抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC），更好的介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，達(dá)到1+1gt;2的效果。研究顯示，IL-6是一種多效細(xì)胞因子，與細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和增殖等關(guān)系密切；IL-8具有致瘤性和促血管生成等作用［22］。TNF-α由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，生理情況下對(duì)免疫監(jiān)測(cè)和腫瘤抑制具有積極作用，病理增多狀態(tài)有促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用；IFN則是一種具有調(diào)節(jié)免疫、抗病毒作用的細(xì)胞因子，其中IFN-γ有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用［23］。本研究結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇治療可改善患者炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平，提示該治療方案能有效降低患者炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低炎性微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用。惡性腫瘤患者的免疫功能紊亂，尤其是T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。CD3+、CD4+是輔助性T淋巴細(xì)胞，具有免疫監(jiān)測(cè)及抗腫瘤作用，而CD8+則具有細(xì)胞殺傷及免疫抑制作用，可抑制抗體的合成、分泌［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+水平均低于治療前，說(shuō)明新輔助治療可有效提高患者免疫功能，有利于患者恢復(fù)。Treg細(xì)胞是一類維持免疫穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)免疫平衡的T淋巴細(xì)胞亞群，其基因表達(dá)譜的核心就是FoxP3［25］。然而，F(xiàn)oxP3表達(dá)量越高，癌癥患者的預(yù)后就越差［26］。本研究中研究組的FoxP3陽(yáng)性細(xì)胞百分比≥25％的比例由72%下降至54%，PD-L1、PD-1的陽(yáng)性細(xì)胞百分比顯著提高，表明新輔助治療在促進(jìn)免疫反應(yīng)、降低腫瘤免疫逃逸方面也發(fā)揮了積極作用。

綜上所述，雙靶治療聯(lián)合化療可明顯改善HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的免疫指標(biāo)及腫瘤微環(huán)境，對(duì)于其治療及預(yù)后具有積極作用。但因本研究樣本量偏小、缺乏長(zhǎng)期后期隨訪，結(jié)果可能存在一定偏移。后續(xù)研究應(yīng)增加研究樣本數(shù)量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，為臨床提供更有意義的參考。

作者貢獻(xiàn)：裴蓓提出研究構(gòu)思；成琳、許凌云進(jìn)行可行性分析、研究指導(dǎo)；裴蓓、成琳參與數(shù)據(jù)采集、整理；裴蓓負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計(jì)分析及撰寫(xiě)論文，對(duì)論文負(fù)責(zé)；許凌云進(jìn)行寫(xiě)作指導(dǎo)及論文修訂。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2022-12-12；修回日期：2023-02-15）

（本文編輯：宋春梅）