【摘要】中性粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱(febrile neutropenia,F(xiàn)N)的患者臨床表現(xiàn)不明顯,唯一體征可能是發(fā)熱。一般可通過降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血常規(guī)、微生物培養(yǎng)進行診斷,隨后結(jié)合患者自身病情,對危險因素分析,并進行耐藥和風(fēng)險情況評估,制定降階梯治療方案,依照初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療情況,并在經(jīng)驗治療后依照患者病情變化和微生物檢查結(jié)果,對抗菌藥物方案實施調(diào)整,并予以抗腫瘤并發(fā)癥治療及人文關(guān)懷。本研究患者為腫瘤化療后中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱合并感染者,經(jīng)總結(jié)治療情況,以期為臨床治療該病提供參考。
【關(guān)鍵詞】粒細胞缺乏;化療;溶血性葡萄球菌;發(fā)熱
中圖分類號:R55 文獻標(biāo)識碼:A 文章編號:2096-2665.2023.10.0.03
DOI:10.3969/j.issn.2096-2665.2023.10.042
中性粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱(febrile neutroPenia,F(xiàn)N)患者因免疫功能較差,炎癥癥狀及體征多不顯著,且感染灶和病原菌也不確定,使得感染的表現(xiàn)主要為發(fā)熱,對于此情況,若抗菌藥物應(yīng)用不及時,則會提高感染相關(guān)死亡率[1]。本文通過對1例乳腺癌姑息性切除后骨轉(zhuǎn)移患者放化療后出現(xiàn)FN伴感染的病例分析,對其病原學(xué)特點進行了深入了解,并通過分析危險因素、評估患者風(fēng)險及耐藥情況,制訂個體化治療方案,保障患者的用藥安全性和有效性,并改善預(yù)后?,F(xiàn)就此患者的抗感染治療體會作一陳述。
1 病例資料
患者女性,58歲,體表面積1.65 m2?;颊哂?017年9月診斷為右側(cè)乳腺癌,于2017年9月至2018年3月行8個周期的新輔助化療后,行右側(cè)乳腺癌姑息性切除,術(shù)后行右側(cè)胸壁及右側(cè)鎖骨上下區(qū)放療(時間為2018年5月至6月)。其后未行相關(guān)治療及隨訪。2021年5月患者因雙下肢行走不便、感覺運動障礙再次就診,相關(guān)檢查結(jié)果提示胸4椎體轉(zhuǎn)移,遂行胸4椎體腫瘤病灶刮除+椎管減壓+椎弓根釘棒內(nèi)固定術(shù),術(shù)后恢復(fù)出院。于2021年7月8日完善相關(guān)檢查后,予以吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺化療,并予以唑來膦酸抗骨質(zhì)破壞。2021年7月12日復(fù)查血常規(guī)示白細胞計數(shù)(0.87×109/L),血小板計數(shù)(60×109/L),結(jié)合甘肅省腫瘤醫(yī)院病原構(gòu)成及科室細菌分布情況予以頭孢唑肟鈉(2.0 g,1次/8 h)抗感染,并予以升白細胞及升血小板治療,2021年7月13日再次復(fù)查血常規(guī)示白細胞計數(shù)(0.40×109/L),中性粒細胞計數(shù)(0.10×109/L),血小板計數(shù)(75×109/L)。2021年7月14日病情加重,心率增快至(120~130次/min),胸悶、氣短、腹瀉,急診轉(zhuǎn)入ICU。入科體格檢查:體溫38.5 ℃,呼吸頻率36次/min,脈搏133次/min,血壓132/82 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa),血氧飽和度(SPO2)為90%;神志清晰;雙肺呼吸音粗,雙肺下可聞及濕性啰音,未聞及干性啰音;右側(cè)乳腺缺如,后背部有手術(shù)瘢痕,長度為10 cm。未發(fā)現(xiàn)其他異常。入科血常規(guī)檢查:血小板、白細胞計數(shù)分別為40×109/L、0.17×109/L,中性粒細胞占比是90%,中性粒細胞計數(shù)(0.10×109/L),紅細胞計數(shù)(2.93×1012/L),血紅蛋白是85 g/L;肝腎功能檢查:天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肌酐及白蛋白分別為107.6 U/L和8.9 mmol/L、127.7 U/L和101 μmol/L及27.5 g/L;降鈣素原(PCT)25.73 ng/mL,白細胞介素-6(IL-6)420.50 pg/mL,C反應(yīng)蛋白(CRP)224.57 mg/dL,N端-B型鈉尿肽前體(NT-ProBNP)4 261 pg/mL,淋巴細胞免疫與凝血功能檢測結(jié)果無明顯特殊。
2 主要治療開展
患者入科后將相關(guān)檢查予以完善,胸片示:雙下肺滲出性改變,雙肺炎癥。心臟彩超示左心室射血分?jǐn)?shù):66%,左心室短軸縮短率:37%,每搏輸出量:74 mL,左心室收縮功能正常、舒張功能減低,二尖瓣、三尖瓣少量反流,主動脈瓣少量反流。胸腹腔B超未見異常。入科后對患者病情進行評估,該患者存在嚴(yán)重粒細胞缺乏,胸悶、氣短、腹瀉,轉(zhuǎn)氨酶、肌酐升高,有高血壓、糖尿病基礎(chǔ)疾病史,且患者存在免疫抑制和耐藥細菌感染的高危因素,因此為高危/重癥患者?;颊甙准毎嫈?shù)明顯降低,故白細胞計數(shù)不能真實反映患者的感染狀態(tài)。雖然血流動力學(xué)穩(wěn)定,但PCT、CRP、IL-6均升高,且肌酐清除率為50.7 mL/min,結(jié)合甘肅省腫瘤醫(yī)院、原科室及重癥醫(yī)學(xué)科室感染的菌群,經(jīng)驗性選擇以亞胺培南西司他丁鈉(500 mg,1次/6h)進行抗感染治療;患者為Ⅳ度骨髓抑制,給予粒細胞集落刺激因子升白細胞,重組人白細胞介素-11升血小板,輸注血小板、紅細胞等治療。7月17日PCT 6.32 ng/mL,IL-6 42.17 Pg/mL,CRP 106.71 mg/dL,N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP):2 886 pg/mL,均較之前有所下降,血培養(yǎng)結(jié)果提示為溶血性葡萄球菌,藥物敏感試驗結(jié)果顯示對苯唑西林、左氧氟沙星、萬古霉素、利奈唑胺等抗菌藥物敏感。由于患者轉(zhuǎn)氨酶及肌酐升高,請臨床藥師會診后,根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果,予以利奈唑胺(0.6 g,1次/12h)聯(lián)合抗感染治療,密切監(jiān)測肝腎功能。7月17日,患者體溫37.6 ℃,白細胞計數(shù)(0.59×109/L),中性粒細胞計數(shù)(0.2×109/L),血小板計數(shù)(50×109/L),仍存在骨髓抑制情況,臨床藥師會診后建議,繼續(xù)原升白細胞、升血小板治療方案,密切觀察相關(guān)指標(biāo)變化?;颊唧w溫于7月18日下午恢復(fù)正常,白細胞計數(shù)(1.82×109/L),中性粒細胞絕計數(shù)(0.4×109/L),血小板計數(shù)(69×109/L),PCT 2.38 ng/mL,CRP 54.12 mg/L,患者感染指標(biāo)水平進行性下降,抗感染治療方案有效,繼續(xù)原方案抗感染治療。7月20日復(fù)查白細胞計數(shù)(5.15×109/L)、中性粒細胞絕計數(shù)(1.0×109/L)、血小板計數(shù)(88×109/L),PCT 1.18 ng/mL,CRP 24.12 mg/L,NT-proBNP 823 pg/mL,肌酐及轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常,調(diào)整抗感染治療方案為亞胺培南西司他丁鈉500 mg,1次/8 h。7月23日復(fù)查血培養(yǎng)結(jié)果為陰性,停用利奈唑胺,當(dāng)日患者PCT 0.61 ng/mL,CRP 16.7 mg/L,NT-proBNP 466 pg/mL,感染指標(biāo)平穩(wěn)下降,體溫正常,調(diào)整為頭孢他啶(2.0 g,1次/8 h)抗感染治療。7 月25日復(fù)查感染指標(biāo)PCT 0.18 ng/mL,CRP 6.1 mg/L,NT-proBNP 385 pg/mL,感染指標(biāo)均在正常范圍內(nèi),胸片提示肺部感染明顯好轉(zhuǎn),暫停抗感染治療,患者轉(zhuǎn)回原科室繼續(xù)??浦委?。患者抗感染治療用藥方案見表1,微生物培養(yǎng)結(jié)果見表2;圖1為體溫變化,圖2為血常規(guī)檢查結(jié)果,圖3為感染相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果。
3 討論
3.1 患者風(fēng)險評估和耐藥評估 由于腫瘤患者自身的特點以及各種治療的影響,粒細胞缺乏患者發(fā)生感染較為隱匿,且缺乏典型的臨床表現(xiàn)。同時,腫瘤患者重癥感染期間,常因免疫功能損傷、并發(fā)癥多等因素影響,導(dǎo)致臨床表現(xiàn)特異性缺乏。因此,在治療開始前進行患者危險度分層尤為必要。研究指南指出[1],高危患者指的是下述任何一項的符合者:中性粒細胞缺乏癥嚴(yán)重(中粒細胞計數(shù)不超過0.1×109/L)或是中性粒細胞缺乏癥預(yù)計持續(xù)時間不低于1周;伴有下述臨床合并癥(包括但不限于):①嘔吐、惡心、腹瀉、腹脹等胃腸道癥狀;②血流動力學(xué)穩(wěn)定性不佳;③新發(fā)的低氧血癥;④導(dǎo)管腔道感染等血管內(nèi)導(dǎo)管感染;⑤胃腸道或口腔黏膜炎;⑥腎功能不全或肝功能不全;⑦新發(fā)的精神癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)病變。低?;颊咧傅氖侵行粤<毎狈ΠY狀預(yù)計1周內(nèi)消失,無活動性合并癥,且肝腎功能處于正常狀態(tài),或是受損較輕并穩(wěn)定。對于高?;颊撸谧≡褐委熎陂g,應(yīng)以經(jīng)驗性靜脈抗菌藥物療法作為首選,若患者不符合低危標(biāo)準(zhǔn),在行治療時可將高危患者指南作為參照。本研究中,患者經(jīng)化療后出現(xiàn)氣短、胸悶及腹瀉等癥狀,Ⅳ度骨髓抑制,存在嚴(yán)重粒細胞缺乏,且轉(zhuǎn)氨酶、肌酐升高,既往高血壓、糖尿病病史,患者存在免疫抑制,耐藥細菌感染的高危因素,因此為高危/重癥患者,故立即靜脈給予抗菌藥物聯(lián)合抗感染治療,同時聯(lián)合應(yīng)用粒細胞集落刺激因子及重組人白細胞介素-11等治療。對于嚴(yán)重粒細胞缺乏的患者,及時、有效的抗菌藥物治療或聯(lián)合應(yīng)用升白細胞、升血小板藥物治療,有助于患者安全度過粒細胞缺乏期,最終改善腫瘤患者的臨床結(jié)局[2-3]。
多重耐藥菌感染是惡性腫瘤患者發(fā)生感染時導(dǎo)致其死亡的重要原因[4]。伴隨抗菌藥物的實施愈發(fā)普遍,耐藥菌不斷增多[5]。由于藥物的選擇有限,所以多重耐藥菌感染的臨床治療非常棘手,也是導(dǎo)致死亡率增加的主要原因[6]?;颊叽_診惡性腫瘤后,機體免疫功能下降,而大量抗腫瘤藥和免疫抑制劑、廣譜抗菌藥和侵入性診療的實施,一定程度提高了患者院內(nèi)感染的發(fā)生率,而且不斷出現(xiàn)的新耐藥菌株,也增加了行耐藥菌感染治療的難度[7]。因此,針對粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者,開展經(jīng)驗性治療前,可結(jié)合指南[1]評估耐藥。該患者是惡性腫瘤者,需多次且反復(fù)入院進行放化療,存在耐藥細菌的風(fēng)險因素。
3.2 抗感染治療及調(diào)整 針對高危患者,建議即刻入院接受治療,依照當(dāng)?shù)夭≡植己臀kU度分層、疾病復(fù)雜性和耐藥危險因素及耐藥流行病學(xué)數(shù)據(jù),經(jīng)個體化評估后,對抗感染治療方案進行選擇。初期階段,經(jīng)驗性抗菌藥物治療開展的目的,以降低因細菌感染引起的病死情況及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生為主[1]。該患者病情危重,抗感染治療時需覆蓋最常見和最有毒力的病原菌直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)結(jié)果再予以針對性治療,以改善預(yù)后。因此先給予亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療,7月17日血培養(yǎng)結(jié)果為溶血性葡萄球菌,依照藥物敏感試驗結(jié)果,再予以抗感染療法與利奈唑胺共同應(yīng)用,在獲取準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果后,可依照患者具體情況和藥物敏感試驗結(jié)果對用藥方案適當(dāng)調(diào)整。待患者病情穩(wěn)定、感染指標(biāo)下降后,可終止利奈唑胺的應(yīng)用,給予降階梯治療,其后患者未出現(xiàn)發(fā)熱,48 h后停藥轉(zhuǎn)回原科室繼續(xù)專科治療。
由于使用亞胺培南西司他丁鈉時會對患者臟器功能、血液系統(tǒng)造成影響[8],在該患者的治療過程中,醫(yī)師密切關(guān)注患者臟器功能、粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)的恢復(fù)情況,及時請臨床藥師會診,根據(jù)會診意見調(diào)整治療。縱觀整個治療過程,全面了解粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的特殊性,對病癥的病原學(xué)特點進行有效掌握(感染部位的不同,常見病原菌不同),結(jié)合藥物的藥效學(xué)或藥動學(xué)特點,從藥物相互作用、臟器功能和患者生理病理狀況等方面予以全面分析,并進行病情評估、初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療、抗菌藥物的調(diào)整,制訂個體化治療方案,做到了規(guī)范評估、規(guī)范治療,最終使患者獲益。
綜上所述,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱是腫瘤化療患者常見的并發(fā)癥,感染會對惡性腫瘤患者的健康安全帶來嚴(yán)重威脅,不但會使抗腫瘤治療效果受影響,而且還會對患者生命帶來危害。對于中性粒細胞缺乏患者,及時進行風(fēng)險和耐藥評估,進行經(jīng)驗性抗菌藥物治療,后根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果及時調(diào)整抗感染治療,并根據(jù)感染的部位、藥物的抗菌特性等制訂合理的個體化治療方案,最終可改善患者的臨床結(jié)局。
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