孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效及作用機(jī)制探討

【摘要】目的 探討孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效及對(duì)患兒肺功能的影響，為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)。方法 選取阿勒泰地區(qū)人民醫(yī)院2021年10月至2022年10月收治的114例咳嗽變異性哮喘患兒，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各57例。給予對(duì)照組患兒氟替卡松治療，在此基礎(chǔ)上給予觀察組患兒孟魯司特鈉治療，兩組均連續(xù)治療2個(gè)月。比較兩組患兒臨床療效、臨床癥狀改善情況，治療前后肺功能指標(biāo)、血清細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平及輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Th17/Treg）百分比。結(jié)果 觀察組患兒臨床總有效率高于對(duì)照組；治療后觀察組患兒咳嗽改善時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、胸片恢復(fù)正常時(shí)間均短于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患兒用力肺活量（FVC）、最大呼氣量（PEF）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患兒血清ICAM-1、TGF-β水平及Th17/Treg百分比均下降，且觀察組低于對(duì)照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 孟魯司特鈉應(yīng)用于兒童咳嗽變異性哮喘治療中療效顯著，能夠有效改善患兒的臨床癥狀及肺功能，抑制炎癥反應(yīng)，恢復(fù)免疫平衡，控制哮喘病情進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】咳嗽變異性哮喘 ; 孟魯司特鈉 ; 氟替卡松 ; 作用機(jī)制 ; 肺功能 ; 炎癥反應(yīng)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R562.2+5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2023.10.0139.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.10.045

咳嗽變異性哮喘是支氣管哮喘的特殊類(lèi)型，在兒童中的發(fā)病率較高，主要由于呼吸道感染后對(duì)氣道的黏膜損傷及炎癥損傷而導(dǎo)致，其主要癥狀是反復(fù)發(fā)作、久治不愈的咳嗽，咳嗽癥狀以夜間或清晨時(shí)較為嚴(yán)重，與反復(fù)呼吸道感染及支氣管炎癥狀相似，臨床易發(fā)生誤診，導(dǎo)致患兒無(wú)法及時(shí)接受有效治療，嚴(yán)重威脅其生長(zhǎng)發(fā)育。氟替卡松是當(dāng)前治療兒童咳嗽變異性哮喘的常用藥物，屬于糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，具有較強(qiáng)的抗炎作用，但長(zhǎng)期使用容易導(dǎo)致患兒藥物敏感性降低，還可能誘發(fā)肝功能異常、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂等疾病，用藥安全性較差[1]。孟魯司特鈉屬于選擇性白三烯受體拮抗劑，能夠降低呼吸道敏感性及毛細(xì)血管通透性，有效改善臨床癥狀，且兒童耐受性較強(qiáng)，可作為長(zhǎng)期控制哮喘的藥物[2]。本研究旨在探討孟魯斯特納在兒童咳嗽變異性哮喘治療中的療效及作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年10月至2022年10月阿勒泰地區(qū)人民醫(yī)院收治的114例咳嗽變異性哮喘患兒，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各57例。對(duì)照組中男患兒27例，女患兒30例；年齡4～13歲，平均（8.34±1.75）歲；病程4個(gè)月～2年，平均（1.24±0.13）年；病情進(jìn)展：輕度28例，中度29例。觀察組中男患兒29例，女患兒28例；年齡5～14歲，平均（8.12±2.04）歲；病程5個(gè)月 ～ 2年，平均（1.25±0.16）年；病情進(jìn)展：輕度30例，中度27例。兩組患兒一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》 [3]中咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；對(duì)本研究所用藥物耐受者；肺通氣功能正常者；影像學(xué)檢查后，肺部無(wú)明顯病變者。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前2個(gè)月發(fā)生上呼吸道感染者；入組前2個(gè)月使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、茶堿類(lèi)等影響研究結(jié)果的藥物者；精神異常者。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患兒法定監(jiān)護(hù)人均知悉本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患兒使用丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（Glaxo Wellcome SA，注冊(cè)證號(hào)H20130190，規(guī)格：每瓶60撳/120撳，丙酸氟替卡松125 μg/撳）吸入治療，6歲以下患兒125 μg/次，6～14歲患兒250 μg/次，2次/d。觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203047、國(guó)藥準(zhǔn)字H20203048，規(guī)格：4 mg/片、5 mg/片）口服治療，6歲以下患兒4 mg/次，6～14歲患兒5 mg/次，1次/d。兩組均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。根據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》 [4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組臨床療效。其中痊愈為咳嗽癥狀消失，肺功能檢查結(jié)果恢復(fù)正常，治療期間無(wú)復(fù)發(fā)跡象；有效為咳嗽癥狀得以緩解，肺功能有所改善；無(wú)效為咳嗽癥狀基本無(wú)緩解或出現(xiàn)加重跡象?？傆行?（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②臨床癥狀改善情況。比較兩組患兒自入組至咳嗽改善、咳嗽消失、胸片檢查無(wú)異常的時(shí)間。③肺功能指標(biāo)。分別于治療前后使用肺功能檢測(cè)儀（武漢清易云康醫(yī)療設(shè)備有限公司，鄂械注準(zhǔn)20222073963，型號(hào)：LFD-168T）測(cè)定兩組患兒肺功能指標(biāo)，患兒處于安靜狀態(tài)下10 min后，取坐位吹氣檢測(cè)，主要觀察指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）、最大呼氣量（PEF）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）。④血清細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Th17/Treg）。分別于治療前后采集兩組患兒空腹靜脈血6 mL，經(jīng)離心機(jī)處理（3 000 r/min，10 min），取血清置于微型離心管中，置于-80 ℃冰箱中待檢。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清ICAM-1水平，以放射免疫法檢測(cè)血清TGF-β水平，以流式細(xì)胞儀檢測(cè)血清Th17、Treg水平，并計(jì)算其百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患兒臨床癥狀改善情況比較 治療后觀察組患兒咳嗽改善、咳嗽消失、胸片恢復(fù)正常時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患兒肺功能指標(biāo)水平比較 與治療前比，治療后兩組患兒FVC、PEF、FEV1水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患兒血清ICAM-1、TGF-β、Th17/Treg水平比較 與治療前比，治療后兩組患兒血清ICAM-1、TGF-β水平及Th17/Treg百分比均下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

臨床認(rèn)為咳嗽變異性哮喘與患兒的心理、健康狀態(tài)、免疫功能、遺傳等因素均有一定關(guān)聯(lián)，其誘因包括煙塵、霧霾、感冒等，以刺激性干咳為主要癥狀，病情時(shí)常反復(fù)，通?？人猿掷m(xù)1個(gè)月以上，由于其病程較長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患兒的身心健康。藥物治療是當(dāng)前臨床治療兒童咳嗽變異性哮喘的首選方案，氟替卡松氣霧劑是較為常用的糖皮質(zhì)激素藥物，在局部抗炎、抗過(guò)敏方面具有較好的療效，氣霧劑吸入方式能夠減少進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的藥物量，快速發(fā)揮藥效的同時(shí)減少不良反應(yīng)，但長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物會(huì)降低對(duì)于藥物的敏感性，降低治療效果[5]。孟魯司特鈉是非激素類(lèi)抗炎藥物，能夠抑制粒細(xì)胞釋放白三烯，減少機(jī)體內(nèi)白三烯含量，降低患兒呼吸道敏感性與毛細(xì)血管的通透性，有效改善支氣管痙攣狀況，降低氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而減少支氣管黏液分泌量，有效緩解患兒臨床癥狀。此外，孟魯司特鈉能夠有效抑制肽素生長(zhǎng)因子，阻止嗜酸粒細(xì)胞成熟，降低患兒外周血及氣道中的嗜酸粒細(xì)胞含量，緩解過(guò)敏反應(yīng)，兩者協(xié)同使用，進(jìn)一步提高臨床療效[6]。本研究中，觀察組患兒臨床總有效率高于對(duì)照組，咳嗽改善、咳嗽消失、胸片恢復(fù)正常時(shí)間均短于對(duì)照組，表明孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘臨床療效顯著，可有效改善患兒的臨床癥狀，加快藥物吸收，緩解哮喘癥狀，減輕病情帶來(lái)的不良影響。

相較于健康同齡兒童，咳嗽變異性哮喘患兒肺功能有一定程度的下降，F(xiàn)VC、PEF、FEV1是評(píng)價(jià)肺功能的重要指標(biāo)，其中FEV1能夠反映患兒呼氣性呼吸困難程度，是評(píng)估咳嗽變異性哮喘的重要臨床指標(biāo)。孟魯司特鈉能夠有效減少氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞，避免肺部出現(xiàn)感染，改善氣道平滑肌收縮。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒FVC、PEF、FEV1水平均高于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉應(yīng)用于兒童咳嗽變異性哮喘治療中能夠有效改善患兒臨床癥狀，抑制支氣管痙攣，改善患兒肺部通氣情況及肺功能，促進(jìn)疾病恢復(fù)。該結(jié)果與喬喜娟[7]研究結(jié)果相一致。

ICAM-1能夠協(xié)助炎癥細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，促使其轉(zhuǎn)移至相關(guān)炎癥部位，同時(shí)還與嗜酸性粒細(xì)胞的聚集相關(guān)，是咳嗽變異性哮喘治療的重要指標(biāo)。TGF-β是嗜酸粒細(xì)胞的產(chǎn)物，能夠引發(fā)肺纖維細(xì)胞分化遷移，激活氣道間質(zhì)細(xì)胞活性，進(jìn)而導(dǎo)致氣道平滑肌增厚，氣道出現(xiàn)纖維化。Th17能夠分泌促炎因子，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，Treg細(xì)胞能夠分泌抗炎因子，具有維持免疫平衡作用，Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡與哮喘的發(fā)生密切相關(guān)[8]。支氣管哮喘屬于氣道慢性炎癥，嗜酸粒細(xì)胞在其中發(fā)揮著重要作用，其能夠釋放多種堿性蛋白質(zhì)，損傷氣道上皮細(xì)胞，改變黏膜通透性，導(dǎo)致患兒呼吸道高反應(yīng)，引發(fā)通氣功能障礙，活化的嗜酸性粒細(xì)胞還能夠釋放白三烯與氧自由基，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮，進(jìn)而導(dǎo)致支氣管黏液分泌增多，促進(jìn)氣道間質(zhì)細(xì)胞活性與基質(zhì)釋放，進(jìn)而導(dǎo)致氣道重塑[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患兒血清ICAM-1、TGF-β水平及Th17/Treg百分比均下降，且觀察組低于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合氟替卡松應(yīng)用于兒童咳嗽變異性哮喘治療中能夠有效抑制患兒炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫平衡，進(jìn)而控制哮喘。孟魯司特鈉能夠有效抑制嗜酸粒細(xì)胞合成，減少機(jī)體內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞含量，TGF-β的合成受到抑制，表達(dá)水平隨之降低，進(jìn)而抑制氣道炎癥反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥時(shí)，TGF-β能夠誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，而孟魯司特鈉可起到抑制TGF-β的作用，從而有效減少機(jī)體Th17細(xì)胞的含量，解除Th17/Treg比例失衡，維持機(jī)體免疫平衡，減輕炎癥反應(yīng)。氟替卡松能夠在一定程度上促進(jìn)氣道纖毛再生，促進(jìn)氣道上皮恢復(fù)正常，與孟魯司特鈉聯(lián)用能夠進(jìn)一步提高其抗炎效果，抑制ICAM-1水平的異常升高[10]。

綜上，孟魯司特鈉應(yīng)用于兒童咳嗽變異性哮喘治療中能夠有效改善患兒臨床癥狀及肺功能，抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫平衡，控制哮喘，促進(jìn)疾病恢復(fù)，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

劉錚， 符州， 劉莎. 孟魯司特聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松吸入劑對(duì)哮喘患兒氣道重塑作用研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 2019， 35（5）： 418-420， 424.

王晟， 陳樂(lè). 咳嗽變異性哮喘患兒布地奈德吸入劑與孟魯斯特鈉聯(lián)合治療對(duì)血清IL-6、TNF-α、GF-β和IgE水平影響及作用機(jī)制研究[J]. 現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 34（1）： 137-141.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組， 《中華兒科雜志》編輯委員會(huì). 中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）[J]. 中華兒科雜志， 2014， 52（3）： 184-188.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì). 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）[J]. 中華兒科雜志， 2016， 54（3）： 167-181.

賴(lài)茂， 謝楚杏. 丙酸氟替卡松聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效及對(duì)肺功能、FeNO及氣道炎癥的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)， 2021， 32（11）： 1434-1437.

徐慶榮. 孟魯司特鈉聯(lián)合丙酸氟替卡松對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒外周血免疫球蛋白4及細(xì)胞間黏附分子-1調(diào)節(jié)作用分析[J]. 臨床肺科雜志， 2018， 23（5）： 898-901.

喬喜娟. 孟魯司特鈉聯(lián)合氟替卡松氣霧劑用于臨床治療小兒咳嗽變異性哮喘的效果[J]. 中國(guó)藥物與臨床， 2021， 21（10）： 1729-1731.

鐘曉梅， 萬(wàn)娟， 唐光群， 等. 咳嗽變異性哮喘患兒血清sPD-L1、TLR4和sICAM-1水平及臨床意義[J]. 西部醫(yī)學(xué)， 2022， 34（10）： 1512-1516.

祁海峰， 趙瑤. 丙酸氟替卡松治療咳嗽變異性哮喘小兒對(duì)血清IgE、嗜酸粒細(xì)胞及FeNO表達(dá)的影響分析[J]. 貴州醫(yī)藥， 2022， 46（10）： 1541-1542.

冉坤靈， 石平， 熊小敏， 等. 丙酸倍氯米松聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)咳嗽變異性哮喘患者氣道炎癥控制及外周血IgG4、ICAM-1水平影響[J]. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)， 2019， 47（2）： 153-157.