非小細胞肺癌新輔助免疫治療進展

【摘要】近年來，非小細胞肺癌（NSCLC）的死亡率仍居高不下，免疫檢查點抑制劑（ICIs）在肺癌治療方面受到廣泛關注，多種一線與二線治療藥物的相關研究取得重要進展，且在晚期肺癌的治療中取得了顯著進步，使晚期NSCLC患者的生存期延長。此外，ICIs單藥治療、ICIs聯(lián)合化療、ICIs雙藥治療等的成功應用也在一定程度上提高了NSCLC患者的生存率。現(xiàn)就新輔助免疫治療NSCLC的發(fā)展過程、作用機制、療效預測因子、療效評估方法等方面進行綜述，以期為NSCLC的新輔助免疫治療提供參考。

【關鍵詞】非小細胞肺癌 ; 免疫檢查點抑制劑 ; 程序性死亡受體1 ; 程序性死亡受體配體1 ; 新輔助治療

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.10.0131.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.10.043

根據(jù)肺癌的組織病理特征可將其分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC），NSCLC患者5年生存率較低，但近年來通過免疫治療等綜合治療手段，其5年生存率有所提高。目前手術切除是治療NSCLC的主要手段，但大部分患者會在術后出現(xiàn)遠處轉移[1]。新輔助化療是在局部放療或手術治療之前進行的干預，目的是使原發(fā)腫塊縮小、殺滅亞臨床病灶，以利于后續(xù)的治療和改善患者預后。傳統(tǒng)的新輔助化療雖然能夠改善NSCLC患者預后，但5年絕對生存率僅提高5% [2]，這提示對于初始可行根治術切除的NSCLC患者，新輔助治療仍有改善空間。自2015以來，以程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡受體配體1（PD-L1）為靶點的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在驅動基因陰性的晚期NSCLC中展示出較化療更好的安全性和療效。近年來，在初始可切除NSCLC新輔助治療中應用ICIs后，患者的預后得到了顯著的改善?；诖?，本文就ICIs新輔助免疫治療NSCLC的發(fā)展過程、臨床新進展、療效預測因子、療效評估方法和未來面臨的問題綜述如下，以期為今后臨床治療NSCLC提供更有價值的參考依據(jù)。

1 ICIs免疫新輔助治療NSCLC的發(fā)展過程

早在2007年，就有研究表明PD-1/PD-L1通路的阻斷可以促進CD8+ T細胞活化[3]；另有研究顯示，伊匹單抗治療后CD4+和CD8+的T細胞有明顯的CD28依賴性激活[4]，這提示應用ICIs可以通過解除功能抑制實現(xiàn)免疫系統(tǒng)的活化，進而識別和根除腫瘤細胞。鑒于傳統(tǒng)新輔助放化療對于初始可切除的NSCLC預后改善效果有限，且不良反應較多，預期生存率低，2018年，CheckMate-159研究首次報道了將ICIs應用于NSCLC的新輔助治療數(shù)據(jù)，隨著隨訪時間逐漸延長，展現(xiàn)出此治療模式的良好效果；另一方面，在后續(xù)開展的ICIs新輔助治療研究中，觀察到肺癌樣本中CD8+/ PD-1+免疫細胞的腫瘤浸潤和腫瘤突變負荷增加，且與療效相關[5]，進一步驗證了基礎研究的理論。隨著研究的深入，各種不同ICIs應用于NSCLC新輔助治療的研究不斷開展，包括一些設計嚴謹?shù)碾S機對照臨床研究，均展現(xiàn)出這一治療模式較傳統(tǒng)新輔助放化療的優(yōu)效性。目前，ICIs新輔助治療NSCLC已經開始逐步進入各種診療指南，成為一種新的治療模式。

2 ICIs免疫新輔助治療NSCLC的新進展

2.1 ICIs單藥用于NSCLC新輔助治療

2.1.1 PD-1單克隆抗體 CheckMate-159是最早將ICIs應用NSCLC新輔助治療的研究，納入21例初治Ⅰ～ⅢA期可切除NSCLC患者，先行2個周期納武利尤單抗治療，4周后再進行手術治療；20例患者按計劃手術，1例患者由于出現(xiàn)了3級免疫相關肺炎，1個周期納武利尤單抗治療后手術；在20例進行根治性切除的患者中，大部分主要病理緩解（MPR）率（活性腫瘤細胞占比≤10%）為45%，10%的完全切除患者達到了完全病理緩解（pCR），不良反應輕微，且沒有延遲手術的進行[5]。2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會更新了歐洲ROS1融合基因陽性人群使用克唑替尼治療的Ⅱ期臨床研究（EUCROSS）的最新隨訪數(shù)據(jù)，其3年無復發(fā)生存率為65%，3年總生存率為85%，5年無復發(fā)生存率為60%，5年總生存率高達80% [6]。CheckMate-159開創(chuàng)了NSCLC新輔助免疫治療的先河，是目前唯一取得5年生存率數(shù)據(jù)的ICIs免疫新輔助治療研究，雖然顯著高于歷史數(shù)據(jù)，但由于樣本量小，且早期的探索為單臂研究設計（單組臨床試驗），因此其結論需要進一步驗證。

ChiCTR-OIC-17013726研究是一項在中國開展的開放性、單中心、ⅠB期研究，入組40例ⅠA～ⅢB期可切除NSCLC患者，接受2個周期信迪利單抗治療后，37例患者接受根治性切除術治療，結果顯示，其中40.5%（15/37）患者達到MPR，16.2%（6/37）患者達到了pCR [7]。相關研究顯示，經過平均37.8個月的隨訪，在36例進行了R0切除患者中，3年總生存率為88.5%，3年無病生存率為75.0%；且隨訪期間沒有發(fā)現(xiàn)新的免疫治療相關不良反應[8]。鑒于CheckMate-159中發(fā)現(xiàn)常規(guī)RECIST評估標準與新輔助ICIs治療后病理反應的不一致性，ChiCTR-OIC-17013726研究進行了創(chuàng)新，在新輔助治療前后引入了PET/CT，并對照病理學療效對比評估PET/CT對病理反應的預測價值。

2.1.2 PD-L1單克隆抗體 LCMC3研究共入組181例初治Ⅰ B～ Ⅲ B可切除NSCLC患者，94%（171/181）患者接受2個周期的阿特珠單抗治療，88%（159/181）患者進行了手術治療，在沒有表皮生長因子受體（EGFR）突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）改變的143例患者中，20.3%（29/143）患者達到MPR，5.6%（8/143）患者達到了pCR；同時經過3年以上的隨訪，發(fā)現(xiàn)MPR、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）相關，3年無病生存率為72%，3年總生存率為80%；安全性方面，11%（20/181）患者出現(xiàn)≥ 3級治療相關不良反應（TRAEs） [9]。 LCMC3是目前納入樣本量最多的ICIs單藥新輔助研究，對于共突變和血液炎癥因子對新輔助療效的影響進行了探索性的研究，但由于研究的單臂設計，對預測性生物標志物是否可為臨床治療選擇提供決策信息，需要進一步應用對照研究進行驗證。

2.2 ICIs聯(lián)合化療用于NSCLC新輔助治療 化療藥物除了對癌細胞的直接毒性作用外，還通過促進免疫原性細胞死亡，改變腫瘤炎癥微環(huán)境和/或刺激新抗原的產生，從而激活抗腫瘤免疫反應[10]。另外，化療藥物可以致敏宿主抗腫瘤T淋巴細胞免疫，提示化療藥物與ICIs具有協(xié)同作用[11]。 NADIM是一項多中心、開放標簽、單臂研究，納入46例ⅢA期（單站N2）可切除的NSCLC患者，進行3個周期的納武利尤單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇治療后評估及手術，術后進行序貫納武利尤單抗治療共1年。在完成新輔助治療及手術的41例患者中，MPR率高達85.4%（35/41）， pCR率達61.0%（25/41） [12]；符合方案人群3年和3.5年的PFS均為81.1%， 3年和3.5年的總生存率分別為91%、 87.3% [13]。ChiCTR1900023758是在化療聯(lián)合信迪利單抗應用于可切除的ⅢA期NSCLC的臨床研究，入選患者50例，接受2～4個周期信迪利單抗+含鉑聯(lián)合化療方案的新輔助治療后再進行手術治療，有43.3%（13/30）患者達MPR， 30例患者均未出現(xiàn)治療相關性手術延遲，中位隨訪時間為13.6個月， 85.3%的患者在1年內無復發(fā)[14]。

CheckMate816是一項Ⅲ期臨床研究，將ⅠB～ⅢA期可切除的NSCLC患者隨機分為兩組，一組接受納武利尤單抗+含鉑聯(lián)合化療（化免組），另一組進行含鉑聯(lián)合方案化療（化療組），然后進行手術切除，主要終點是無事件生存期（EFS）和pCR，結果顯示，化免組和化療組患者的EFS分別為31.6、20.8個月，pCR率分別為24.0%、2.2%，3級或4級TRAEs率分別為33.5%、36.9% [15]。

CheckMate816是第1個免疫聯(lián)合化療新輔助Ⅲ期隨機對照研究，在顯著提升了短期療效的基礎上，明顯地降低了Ⅲ期NSCLC的全肺切除率，基于良好的安全性和療效，該治療模式目前已經納入美國國立癌癥綜合網（NCCN）指南，其主要研究重點EFS和pCR已經得到陽性的結果，但是作為次要研究重點的OS仍需要長期隨訪。

NADIMⅡ是一項開放標簽、多中心、隨機對照的Ⅱ期研究，旨在評估納武利尤單抗聯(lián)合標準化療對比化療用于可切除ⅢA期NSCLC患者新輔助治療的療效和安全性，2022年ASCO大會報告，共入組90例患者，在意向性分析（ITT）人群中，化免組和化療組患者pCR率分別為36.8%、6.9%，MPR率分別為52.6%、13.8%，客觀緩解率（ORR）分別為75.4%、48.2%，3～4級TRAEs率分別為25.0%、10.3%，未發(fā)生5級TRAEs [16]。2022年歐洲腫瘤內科學會免疫腫瘤學（ESMO-IO）會議報道，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和鉑新輔助治療可切除的ⅢA～ⅢB（T3N2）NSCLC的隨機對照、多中心、開放標簽的Ⅱ期研究進行了匯報，納入94例患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組（Cam+CT）和化療組（CT）各47例，Cam+CT組和CT組患者pCR率分別為32.56%、8.89%，MPR率分別為65.12%、15.56%，ORR分別為72.09%、53.33%，1年無事件生存率分別為93.0%、76.9%，2年無事件生存率分別為76.9%、67.6%；≥3級TRAEs率分別為25.6%、11.1%，兩組免疫治療均沒有不良反應；在該研究中Cam+CT組并沒有增加術中出血的風險[17]。另有多項ICIs聯(lián)合化療應用于Ⅱ～Ⅲ期NSCLC新輔助治療的單臂研究進行了結果報道，個別研究納入了ⅢC患者，雖然數(shù)量較少，但療效較好，總的來看，ICIs聯(lián)合含鉑化療方案對于可切除的NSCLC獲得了較好pCR、MPR，并且沒有增加手術的難度，但其長期生存的獲益需要更多的隨訪數(shù)據(jù)[18-19]；另一方面，化療和免疫治療聯(lián)合較ICIs單藥治療增加了不良反應發(fā)生率，雖然多數(shù)與細胞毒藥物的毒副作用相關，但仍需充分重視。

2.3 ICIs雙藥治療用于NSCLC新輔助治療 NCT02259621研究探索了免疫聯(lián)合治療方案在NSCLC新輔助治療中的安全性和療效，納入初治可切除的ⅠB期（≥4 cm） ～ⅢA期NSCLC，在術前6周靜脈注射納武利尤單抗和伊匹單抗（O+Y），計劃納入15例患者，并適時計劃進行手術，然而入組9例患者中6例（67%）發(fā)生了TRAEs，3例（33%）經活檢證實腫瘤進展，未進行手術；6例行切除術的患者中，3例無病存活，2例復發(fā)，1例死于術后急性呼吸窘迫綜合征；術后33%（2/6）患者pCR，均達到24個月無??；盡管研究方案可行，但是考慮到毒性，在9例研究者同意的前提下提前終止研究[20]。NEOSTAR是一項Ⅱ期隨機研究，在44例可手術的NSCLC患者中，使用納武利尤單抗或納武利尤單抗+伊匹單抗（O+Y）作為新輔助治療方案，在新輔助治療后切除的37例患者中，納武利尤單抗和O+Y的MPR率分別為24%（5/21）、50%（8/16），與納武利尤單抗相比，O+Y的pCR率較高（38% vs 10%），腫瘤存活率較低（9% vs 50%），記憶和效應器T細胞豐度更高[21]。雖然ICIs聯(lián)合治療模式在晚期NSCLC的治療方面較其他ICIs模式展現(xiàn)出一定優(yōu)勢，但不可忽視的是其聯(lián)合治療模式的不良反應發(fā)生率明顯高于ICIs單藥治療。在可手術的NSCLC患者中應用ICIs雙藥聯(lián)合新輔助治療可能在特殊人群或不愿進行新輔助化療的患者中具有優(yōu)勢，但需要進一步研究。

3 ICIs免疫新輔助治療的療效預測因子

鑒于影像學檢查對于預測ICIs免疫新輔助治療病理反應的局限性，已有多個關于其療效預測因子的研究[22-23]。一項研究通過對22例NSCLC患者在新輔助治療前后，使用肺癌特異性微小殘留?。∕RD）測序板和隨訪期間進行ctDNA分析發(fā)現(xiàn)，新輔助治療期間的ctDNA動態(tài)變化與病理反應一致，顯示100%的敏感性和83.33%的特異性，準確率達91.67% [24]，考慮到這種檢查的高準確性和微創(chuàng)性，在進一步臨床驗證后，可能具有巨大的應用前景。在ChiCTR-OIC-17013726研究中，PD-L1陽性表達（≥1%）的患者EFS、DFS、OS獲益較PD-L1陰性患者多，PD-L1陽性表達患者3年總生存率、無病生存率分別為95.5%、81.8%，腫瘤突變負荷（TMB）≥10 mut/Mb患者EFS、DFS、OS獲益更顯著。但在NADIM研究中，PD-L1水平和基線TMB與納武利尤單抗聯(lián)合化療的PFS、OS沒有相關性，其他研究的研究結論也不盡相同。雖然PD-L1和TMB在晚期NSCLC的ICIs療效預測有一定價值[25]，但其應用于NSCLC新輔助ICIs治療的療效預測方面有很多細節(jié)需要探討，需要更多證據(jù)支持。共突變不能改變一線晚期NSCLC免疫治療獲益的現(xiàn)狀，但在LCMC3研究的探索性研究中，與野生型STK11相比，STK11突變具有更差的臨床療效，在KRAS和STK11共突變的患者更加明顯，而KEAP1突變與術后病理反應無關[26]。仍然缺乏嚴格設計的臨床研究來探討共突變對新輔助ICIs療效的影響。雖然從ICIs應用在NSCLC新輔助治療開始就對療效預測因子進行了研究，但目前的研究仍處于探索階段。目前仍然缺乏公認的可以明確指導新輔助治療ICIs獲益的指標。

4 ICIs免疫新輔助治療的療效評估方法

由于ICIs治療后可能存在不典型治療反應。應用常規(guī)影像學檢查和RECIST標準對新輔助ICIs治療的病理反應不能夠準確評估，因而需要對ICIs治療后的療效評估方法進行探索[27]。PET/CT在評估可切除的NSCLC新輔助ICIs治療療效方面可能較常規(guī)的影像學檢查具有一定優(yōu)勢。ChiCTR-OIC-17013726研究中，通過對36例患者在新輔助治療前后進行PET-CT檢查，新輔助ICIs治療后的標準化攝取值（SUV）降低與MPR存在相關性[28]。另一項研究證實，接受新輔助ICIs治療后SUV max下降超過60%與MPR相關，這可能彌補常規(guī)CT對新輔助ICIs治療療效評價的不足[29-30]，但治療前后的PET/CT檢查將顯著地增加患者的治療成本，需要結合療效評估對生存的影響進行經濟療效調查，評估我國患者的效價比。

5 小結與展望

初診可手術NSCLC應用ICIs免疫新輔助治療會提高近期和遠期療效，但是仍有很多問題亟待解決，例如新輔助ICIs治療最佳的周期數(shù)、如何減少ICIs免疫新輔助治療的不良反應等。對于其療效預測指標和評估標準，已經取得了一些突破，但如何制定合理的、個體化的新輔助ICIs治療策略是未來的研究重點。

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