藥物涂層球囊治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的研究進展

【摘要】顱內(nèi)動脈狹窄作為缺血性卒中的重要誘因之一，臨床多應(yīng)用藥物、血管介入術(shù)進行治療，但顱內(nèi)動脈狹窄度高達70%～99%的患者在藥物系統(tǒng)治療后仍有較高的卒中風險。隨著冠狀動脈介入技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物涂層球囊作為一種新型技術(shù)，逐漸被廣泛應(yīng)用到臨床中，具有操作簡單、術(shù)后雙聯(lián)抗血小板時間短、術(shù)后出血風險小、體內(nèi)不留異物等優(yōu)點。目前，關(guān)于藥物涂層球囊的多個臨床試驗成果已經(jīng)公布，現(xiàn)就藥物涂層球囊的概念、作用機制，在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄中的治療優(yōu)勢、臨床實踐及注意事項等方面進行綜述，以期為臨床治療癥狀性動脈狹窄提供指導(dǎo)和參考，有效降低再狹窄發(fā)生率與并發(fā)癥發(fā)生率，維護和改善廣大患者的生命健康。

【關(guān)鍵詞】藥物涂層球囊 ; 癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄 ; 支架內(nèi)再狹窄 ; 并發(fā)癥

【中圖分類號】R543.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.10.0135.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.10.044

顱內(nèi)動脈狹窄可造成患者腦供血不足，也是再發(fā)卒中的重要危險因素，顱內(nèi)動脈血管管徑較小、管壁較薄且呈迂曲狀，治療難度較大，臨床必須及時應(yīng)用降脂、抗血小板聚集等藥物以縮小斑塊面積，改善缺血癥狀，病情嚴重者需要接受支架植入手術(shù)治療。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)與支架置入術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)等治療手段在顱內(nèi)動脈狹窄治療中均有著廣泛的應(yīng)用，能使廣大患者從中收益，但是術(shù)后患者出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄的風險較高，對患者術(shù)后恢復(fù)及預(yù)后改善可產(chǎn)生不良影響[1-2]。藥物涂層球囊是臨床治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的一種新型治療手段，是在球囊表面附著一層能抑制細胞增生的藥物，將球囊成形技術(shù)與藥物洗脫技術(shù)結(jié)合，通過擴張藥物涂層球囊，將球囊上的藥物與冠狀動脈狹窄處血管內(nèi)膜充分接觸，抑制平滑肌增生，改善管腔直徑，降低再狹窄率[3]?，F(xiàn)就藥物涂層球囊的概念、作用機制，在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄中的治療優(yōu)勢、臨床實踐及注意事項等方面進行綜述，以期為臨床治療癥狀性動脈狹窄提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 藥物涂層球囊簡介與作用機制

1.1 藥物涂層球囊簡介 藥物涂層球囊涂層材料主要包括藥物、賦形劑，其中賦形劑對藥物釋放、涂層耐久性及藥物溶解性均可產(chǎn)生重要影響，臨床研究較多應(yīng)用的賦形劑為納米粒子類賦形劑、高分子聚合物及化合物等，但是藥物與賦形劑涂層球囊普遍存在藥物滯留率低問題。雖然應(yīng)用納米材料復(fù)合涂層在一定程度上可使藥物滯留率得到提高，但仍具有載藥量低、內(nèi)吞效率差、腫瘤細胞內(nèi)無法特異性釋放藥物等不足。藥物涂層球囊現(xiàn)階段主要是利用紫杉醇為主的抗增殖作用，紫杉醇具有高吸附率與親脂性的特點，接觸血管內(nèi)膜后即可迅速釋放，還能夠被迅速吸收，對平滑肌細胞可產(chǎn)生持久且強效的增殖抑制作用。紫杉醇通過多個途徑抑制動脈內(nèi)膜增生：①抑制平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖；②抑制平滑肌細胞、成纖維細胞和白細胞向動脈內(nèi)膜遷移；③抑制細胞外基質(zhì)的分泌。此外，紫杉醇涂層起到抑制內(nèi)膜增生效果的最佳藥物濃度范圍為1～3 μg/mm2，此濃度的紫杉醇被釋放到損傷后的血管壁，可持續(xù)地作用于內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞，繼而起到抗生內(nèi)膜增生的作用[4]。雷帕霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可阻斷血管損傷后的新內(nèi)膜形成，對于降低術(shù)后血管再狹窄發(fā)生率有重要的應(yīng)用價值，而且該藥物具有較好的抗炎效果，治療范圍更廣，安全性更高[5]。

1.2 藥物涂層球囊作用機制及循證研究分析 藥物涂層球囊主要通過將藥物均勻涂層在球囊表面，通過導(dǎo)管輸送到病變位置，擴張涂有抑制平滑肌細胞增殖藥物的球囊，在短時間內(nèi)將藥物釋放到病變血管壁并被組織吸收，從而達到治療支架內(nèi)再狹窄的目的。藥物涂層球囊作用機制主要表現(xiàn)為在以下方面：①藥物涂層球囊無金屬網(wǎng)格且不會出現(xiàn)聚合物基質(zhì)殘留現(xiàn)象，能夠有效減輕內(nèi)膜炎癥反應(yīng)并降低血栓形成風險；還能夠縮短雙聯(lián)抗血小板時間，有利于為近期需要接受手術(shù)治療的患者及無法耐受雙聯(lián)抗血小板聚集的患者提供治療選擇。②藥物涂層球囊釋放藥物后，球囊出現(xiàn)擴張現(xiàn)象，可使藥物與血管壁充分接觸，從而有助于血管壁迅速攝取藥物，同時還能夠保證血管壁對藥物吸收的均一性。③藥物涂層球囊治療在短時間內(nèi)快速轉(zhuǎn)移和釋放藥物到病變血管壁中，藥物與細胞微管蛋白的亞單位結(jié)合，導(dǎo)致微管功能障礙，繼而發(fā)揮長期抗血管內(nèi)膜增生的作用；同時其還可有效抑制細胞表型改變，抑制內(nèi)膜增生性炎癥反應(yīng)。藥物涂層球囊相關(guān)臨床研究為臨床支架內(nèi)再狹窄治療方式的選擇提供了重要的依據(jù)，同時也積累了大量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，充分證明了藥物涂層球囊治療的安全性和可靠性。CHEN等[6]研究中對第一代SeQuent藥物涂層球囊及Restore藥物涂層球囊在支架內(nèi)再狹窄中的應(yīng)用效果進行分析，研究中對患者進行1年隨訪，研究結(jié)果表明，兩組患者靶血管狹窄程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。宋濤等[7]研究中，納入43例下肢動脈硬化閉塞癥支架術(shù)后再狹窄患者，根據(jù)治療方式分為藥物涂層球囊組（18例，藥物涂層球囊血管成形術(shù)）和普通球囊組（25例，普通球囊血管成形術(shù)）兩組，研究中對患者進行1年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6、12個月藥物涂層球囊組的靶血管通暢率分別為100.00%、88.89%，高于普通球囊組的72.00%、52.00%，說明藥物涂層球囊術(shù)治療下肢動脈硬化閉塞癥支架術(shù)后再狹窄患者的效果優(yōu)于普通球囊血管成形術(shù)。上述研究說明，藥物涂層球囊在一定程度上解決了支架內(nèi)再狹窄問題。

2 藥物涂層球囊在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄中的治療優(yōu)勢分析

血管內(nèi)治療為臨床治療顱內(nèi)動脈狹窄的重要手段，但是經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架置入術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的可能性較大，手術(shù)操作過程中機械應(yīng)力可損傷血管內(nèi)膜，復(fù)雜的血管內(nèi)膜損傷修復(fù)機制被誘發(fā)，導(dǎo)致血管壁結(jié)締組織與平滑肌細胞增殖，使得再狹窄發(fā)生，因此應(yīng)用抗增殖藥物能夠通過對內(nèi)皮增生發(fā)揮抑制作用的方式來降低再狹窄發(fā)生率[8]?，F(xiàn)階段，藥物洗脫支架及藥物球囊治療在冠狀動脈病變、外周血管病變等血管病變治療中均已經(jīng)獲得了廣泛的應(yīng)用，且臨床應(yīng)用有效性和安全性均已獲得了驗證，與藥物洗脫支架治療相比，藥物球囊治療由于無需在血管內(nèi)遺留金屬異物，故而可使支架異物引發(fā)的長期炎癥反應(yīng)得到抑制[9]；藥物洗脫支架血管壁覆蓋率相對較低，約為15%，而藥物球囊則能夠保證藥物釋放的均一性和有效性；藥物球囊治療能夠有效減輕患者的經(jīng)濟負擔[10]；藥物涂層球囊不會使動脈原有的柔韌性及解剖學(xué)特征得到改善，同時也不會使血管內(nèi)血流狀態(tài)發(fā)生變化，故而在慢性完全閉塞性疾病、分叉病變及小血管病變等復(fù)雜病變的治療中具有非常明顯的優(yōu)勢[11]。綜上，藥物涂層球囊在癥狀性顱內(nèi)動脈病變等動脈病變治療中優(yōu)勢明顯，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

3 藥物涂層球囊在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄治療中的臨床實踐分析

3.1 顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄 REMONDA等[12]研究中，采用藥物涂層球囊經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療的顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者，成功率達100%，且圍術(shù)期未發(fā)生并發(fā)癥，而且隨訪3個月缺血性事件及再狹窄發(fā)生率均為0%，隨訪9個月再狹窄發(fā)生率與癥狀性再狹窄發(fā)生率分別達15%、12%。ZHANG等[13]研究中，接受藥物涂層球囊治療的顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者，成功率達100.00%，動脈夾層發(fā)生率與卒中發(fā)生率均為6.67%，患者經(jīng)內(nèi)科治療后恢復(fù)良好；接受藥物涂層球囊經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療的患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及再狹窄發(fā)生率分別為2.38%、4.76%，而癥狀性再狹窄發(fā)生率為2.38%。WANG等[14]研究中，癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄病變患者接受藥物涂層球囊治療后圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率達5.71%、再狹窄發(fā)生率達8.33%，癥狀性再狹窄發(fā)生率為0.00%。

3.2 癥狀性椎動脈開口處狹窄 劉佳明等[15]研究中對癥狀性椎動脈開口處狹窄患者實施紫杉醇藥物涂層球囊治療，介入治療成功率達100%，且術(shù)后即刻狹窄率顯著降低，術(shù)中1例患者斑塊部位出現(xiàn)夾層，補救性置入支架后夾層隨即消失，夾層發(fā)生率達2.33%，未出現(xiàn)腦出血、血栓形成及死亡等不良事件。隨訪12～16個月顯示，患者臨床癥狀改善率達95.35%。上述研究說明，紫杉醇藥物涂層球囊治療癥狀性椎動脈開口處狹窄，具有較好的治療效果，藥效持續(xù)時間長，且安全性良好。

3.3 大腦中動脈粥樣硬化急性閉塞 楊文進等[16]研究中，對2例大腦中動脈粥樣硬化急性閉塞患者，在完成血栓切除后實施藥物涂層球囊治療，通過增加藥物涂層球囊的方式取得去除病變的效果，藥物涂層球囊到達病變部位后持續(xù)擴張60 s，確保藥物能夠持續(xù)浸潤病變血管，然后根據(jù)夾層形成情況與血管彈性回縮情況，通過自膨脹支架植入維護血管形態(tài)。術(shù)后、12個月對患者進行隨訪，隨訪結(jié)果表明，患者未出現(xiàn)明顯的血管再狹窄現(xiàn)象，預(yù)后良好。與傳統(tǒng)球囊相比，藥物涂層球囊能夠減輕支架金屬對血管內(nèi)膜造成的刺激，有效抑制血管內(nèi)膜增生，有助于控制和減少并發(fā)癥，對于促進患者病情改善及臨床癥狀緩解有非常重要的價值。

3.4 椎動脈亞急性閉塞卒中 胡明哲等[17]研究中對1例椎動脈亞急性閉塞卒中患者實施藥物涂層球囊擴張，隨訪結(jié)果表明，患者術(shù)后恢復(fù)較好，數(shù)字減影血管造影首次檢查結(jié)果表明，患者大腦后動脈、小腦上動脈、小腦后下動脈及基底動脈、左側(cè)椎動脈均無明顯擴張或狹窄等現(xiàn)象。藥物涂層球囊擴張成形或者支架置入尤其適用于存在血流動力學(xué)障礙或斑塊不穩(wěn)定的患者，但是患者出現(xiàn)穿支動脈閉塞或血管內(nèi)再狹窄等并發(fā)癥的可能性較大；此外，長期應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板聚集治療容易誘發(fā)出血、消化道損傷等不良反應(yīng)。受材料的影響，串聯(lián)病變、長節(jié)段及小管徑等無法通過支架置入方式取得理想的糾正效果。單純球囊擴張可導(dǎo)致急性血栓形成風險顯著升高，在不實施支架置入的情況下進行藥物涂層球囊擴張成形治療也具有較高的可行性與安全性，能夠使單純球囊擴張或支架置入的局限性得到有效彌補，可為臨床探索治療顱內(nèi)動脈狹窄等相關(guān)疾病的適應(yīng)證提供參考。

3.5 椎基底動脈支架內(nèi)再狹窄 唐垚等[18]研究中，以21例椎基底動脈支架內(nèi)再狹窄患者為研究對象，為所有患者提供藥物涂層球囊治療，研究結(jié)果表明，全部患者均順利完成介入治療且圍術(shù)期未發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作、卒中及死亡等不良事件，2例患者接受藥物涂層球囊治療后殘余狹窄率高于50%并實施Apollo支架植入，藥物涂層球囊治療椎基底動脈支架內(nèi)再狹窄的成功率達90.5%，患者術(shù)前靶血管狹窄程度為（78.1±11.3） %，術(shù)后靶血管平均狹窄程度降至（22.1±8.3） %，可知藥物涂層球囊在椎基底動脈支架內(nèi)再狹窄的應(yīng)用價值較高，具有較高的安全性和可行性，既能夠提高成功率，還能夠有效降低再狹窄率，為臨床治療提供了重要指導(dǎo)。隨著椎基底動脈支架內(nèi)再狹窄程度不斷增加，再次治療難度也隨之增大，血栓形成風險進一步增加，因此，針對重度狹窄患者或者狹窄程度迅速進展患者必須盡早進行科學(xué)有效的干預(yù)措施。但是現(xiàn)階段，臨床關(guān)于藥物涂層球囊治療椎基底動脈支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)研究仍然較少，長期應(yīng)用效果仍有待進一步隨訪觀察。

4 藥物涂層球囊治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄注意事項

現(xiàn)階段，藥物涂層球囊主要針對冠狀動脈病變設(shè)計，在顱內(nèi)動脈病變治療中可能會出現(xiàn)支架無法到位的不足，治療過程中若出現(xiàn)路徑血管迂曲，可在中間導(dǎo)管或者遠端通路導(dǎo)管協(xié)助下使球囊到位，治療前應(yīng)采取預(yù)擴張手段，可通過普通球囊對比病變部位進行預(yù)擴張，有助于降低藥物球囊到位失敗的發(fā)生率，如若出現(xiàn)影響血流的血管夾層，可配合補救性支架置入治療[19]；在實施藥物涂層球囊經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療時通過緩慢充盈球囊并對球囊進行檢查然后實施次全擴張，有助于降低穿支血管閉塞、動脈夾層等并發(fā)癥發(fā)生率；藥物涂層可導(dǎo)致藥物涂層球囊通過性與順應(yīng)性降低，術(shù)中常應(yīng)用指引導(dǎo)管或者中間導(dǎo)管建立通路，應(yīng)用球囊錨定技術(shù)有助于使導(dǎo)管盡可能接近靶病變部位[20]；為了有效減少各類并發(fā)癥，臨床在治療過程中必須嚴格把握適應(yīng)證，術(shù)中必須確保謹慎操作，確保各項操作規(guī)范合理。

5 小結(jié)與展望

藥物涂層球囊在癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄治療中的安全性與有效性均較高，藥物涂層球囊擴張成形術(shù)無需置入永久性支架，能夠有效縮短雙聯(lián)抗血小板聚集治療時間，可顯著降低出血風險，為患者贏得更多的治療機會，有效維護和保障廣大患者的生命安全和身心健康，為臨床治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄提供了新的方法和思路?，F(xiàn)階段，臨床多以紫杉醇為球囊表面涂層藥物，可對平滑肌細胞增殖發(fā)揮非選擇性抑制作用，但是患者存在急性血栓形成風險，聯(lián)合應(yīng)用雷帕霉素對于降低支架內(nèi)血栓形成風險及改善患者預(yù)后等有重要價值。目前，藥物涂層球囊治療顱內(nèi)動脈狹窄的價值仍然缺乏大樣本和長時間研究的支持，治療仍然屬于探索階段，其有效性與安全性仍然有待高質(zhì)量、大樣本及長期隨訪研究得到進一步的深入驗證。

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