孕晚期甲狀腺功能亢進孕產(chǎn)婦促甲狀腺激素受體抗體含量變化對妊娠結局的影響

【摘要】目的 觀察孕晚期甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）孕產(chǎn)婦促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）陽性率與三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）的關系，并分析TRAb含量異常對妊娠結局的影響。方法 回顧性分析2018年1月至2021年6月在惠州市第二婦幼保健院就診的176例孕晚期甲亢孕產(chǎn)婦的臨床資料，據(jù)孕晚期血TRAb是否陽性，分為TRAb陽性組（49例，TRAb ≥ 1.7 IU/L）和TRAb陰性組（127例，TRAb lt; 1.7 IU/L）。另回顧性分析同期于院內(nèi)正常孕檢的100例正常孕晚期孕產(chǎn)婦的孕檢資料，作為對照組。比較3組孕產(chǎn)婦血清T3、T4、FT3、FT4、TSH水平，不良妊娠結局，以及新生兒發(fā)育情況。結果 與對照組比，TRAb陽性組和TRAb陰性組孕產(chǎn)婦TSH水平顯著降低，且TRAb陽性組顯著低于TRAb陰性組（均Plt;0.05）；3組孕產(chǎn)婦T3、T4、FT3、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；對照組、TRAb陰性組、TRAb陽性組孕產(chǎn)婦流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)占比逐漸升高，且與對照組比，TRAb陽性組孕產(chǎn)婦上述指標水平明顯更高（均Plt;0.05）；而TRAb陽性組和TRAb陰性組胎盤早剝、流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血孕產(chǎn)婦占比，以及3組胎盤早剝、產(chǎn)后出血孕產(chǎn)婦占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05）；對照組、TRAb陰性組、TRAb陽性組新生兒中低體質(zhì)量兒、甲狀腺功能異常占比均逐漸升高，且與對照組比，TRAb陽性組新生兒上述指標明顯更高（均Plt;0.05）；而TRAb陽性組、TRAb陰性組胎兒宮內(nèi)窘迫、低體質(zhì)量兒、新生兒窒息、嚴重心臟畸形、甲狀腺功能異常占比，以及3組間胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息及嚴重心臟畸形占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05）。結論 TRAb陽性與孕晚期甲亢進展密切相關，TRAb陽性孕產(chǎn)婦血清TSH水平異常降低，且流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等不良妊娠結局風險顯著增大，低體質(zhì)量兒、新生兒甲狀腺功能異常發(fā)生率更高；臨床可通過及時監(jiān)測甲亢孕產(chǎn)婦血TRAb含量變化，預測妊娠不良結局發(fā)生的風險，指導針對性預防，進而改善母嬰結局。

【關鍵詞】甲狀腺功能亢進 ; 妊娠結局 ; 三碘甲狀腺原氨酸 ; 甲狀腺素 ; 游離三碘甲狀腺原氨酸 ; 游離甲狀腺素 ; 促甲狀腺激素

【中圖分類號】R714.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.10.0019.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.10.007

甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）是臨床妊娠期常見的合并癥，其中多數(shù)是由彌漫性甲狀腺腫（Graves病）引起。Graves病是一種自身抗體介導的、以甲狀腺毒癥為特征的免疫性疾病，而引起Graves病的病因是促甲狀腺素受體抗體（TRAb）直接刺激甲狀腺上皮細胞，導致體內(nèi)甲狀腺激素過度分泌，從而出現(xiàn)臨床甲亢的癥狀[1]。已有研究證實，未接受及時治療或甲亢控制不佳的妊娠期甲亢患者會明顯增大圍產(chǎn)期各種不良妊娠事件的風險[2]。TRAb是Graves病治療過程中重要的監(jiān)測指標，TRAb持續(xù)陽性常提示有疾病進展或復發(fā)風險[3]。因此，本研究旨在觀察孕晚期甲亢孕產(chǎn)婦TRAb陽性率與三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）的關系，并分析血TRAb含量異常對妊娠結局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2021年6月在惠州市第二婦幼保健院就診的176例患有甲亢的孕產(chǎn)婦的臨床資料。據(jù)孕晚期血TRAb是否陽性，分為TRAb陽性組（49例，TRAb ≥ 1.75 IU/L）和TRAb陰性組（127例，TRAb lt; 1.75 IU/L）；另回顧性分析同期100例正常妊娠孕產(chǎn)婦的孕檢資料，作為對照組。TRAb陽性組孕產(chǎn)婦年齡22～42歲，平均（27.89±4.40）歲；孕前BMI 18.5～25 kg/m2，平均（21.11±1.20） kg/m2。TRAb陰性組孕產(chǎn)婦年齡23～43歲，平均（27.04±3.04）歲；孕前BMI 18.5～25 kg/m2，平均（21.61±1.10） kg/m2。對照組孕產(chǎn)婦年齡22～41歲，平均（27.71±3.29）歲；孕前BMI 18.5～25 kg/m2，平均（21.51±1.37） kg/m2。3組孕產(chǎn)婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標準：所有甲亢孕產(chǎn)婦均在孕前或妊娠產(chǎn)檢時確診為甲亢，且符合《中國甲狀腺疾病診治指南：甲狀腺功能亢進癥》 [4]中的診斷標準，甲狀腺腫大和（或）突眼癥，血清FT3、FT4水平升高，TSH水平降低；孕晚期者等。排除標準：臨床資料不完整的孕產(chǎn)婦；合并高血壓、高血脂的孕產(chǎn)婦；合并嚴重肝、腎功能損傷或凝血功能異常的孕產(chǎn)婦；隨訪中斷的孕產(chǎn)婦等。本研究獲得惠州市第二婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 治療和檢查方法 參照《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》 [5]治療方案接受抗甲狀腺藥物治療：采用丙基硫氧嘧啶（PTU）治療，對于使用PTU不能耐受時換成甲巰咪唑（MMI）治療，維持孕產(chǎn)婦血FT4水平接近正常參考值（9.07～19.05 pmol/L）的上限。采集所有孕產(chǎn)婦入院時空腹狀態(tài)下靜脈血4 mL，離心（3 000 r/min，10 min）分離取血清，通過化學發(fā)光免疫分析法測定T3、T4、FT3、FT4、TSH水平。正常參考值為如下，T3：0.98～2.33 nmol/L，T4：62.68～150.80 nmol/L，F(xiàn)T3：2.43～6.01 pmol/L，F(xiàn)T4：9.07～19.05 pmol/L，TSH：0.350～4.94 μIU/mL。采用化學發(fā)光免疫分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程股份有限公司，型號：Maglumi 2000）檢測血清TRAb含量，正常參考值為：TRAblt;1.75 IU/L。

1.3 觀察指標 ①甲狀腺激素水平。比較3組孕產(chǎn)婦T3、T4、FT3、FT4、TSH水平。②不良妊娠結局。比較3組孕產(chǎn)婦胎盤早剝、流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血等發(fā)生情況。③新生兒發(fā)育情況。比較3組孕產(chǎn)婦胎兒宮內(nèi)窘迫、低體質(zhì)量兒、新生兒窒息、嚴重心臟畸形、新生兒甲狀腺功能異常發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料均經(jīng)K-S法檢驗證實符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，兩組間比較行t檢驗，多組間比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料以[ 例（%）]表示，兩組間比較行χ2檢驗，多組間比較采用χ2趨勢分析。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組孕產(chǎn)婦實驗室指標比較 與對照組比，TRAb陽性組和TRAb陰性組孕產(chǎn)婦血清TSH水平顯著降低，且TRAb陽性組顯著低于TRAb陰性組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；3組孕產(chǎn)婦血清T3、T4、FT3、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），見表1。

2.2 3組孕產(chǎn)婦妊娠結局比較 對照組、TRAb陰性組、TRAb陽性組流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)孕產(chǎn)婦占比逐漸升高，且與對照組比，TRAb陽性組孕產(chǎn)婦上述指標更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；而TRAb陽性組和TRAb陰性組胎盤早剝、流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血孕產(chǎn)婦占比，以及3組胎盤早剝、產(chǎn)后出血孕產(chǎn)婦占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 3組新生兒發(fā)育不良情況比較 除流產(chǎn)胎兒的例數(shù)，對照組共分娩100例新生兒，TRAb陽性組共分娩46例新生兒，TRAb陰性組共分娩125例新生兒。對照組、TRAb陰性組、TRAb陽性組中低體質(zhì)量兒、甲狀腺功能異常新生兒占比均逐漸升高，且與對照組比，TRAb陽性組新生兒上述指標更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），TRAb陽性組、TRAb陰性組胎兒宮內(nèi)窘迫、低體質(zhì)量兒、新生兒窒息、嚴重心臟畸形、甲狀腺功能異常占比，以及3組間胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息及嚴重心臟畸形占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），見表3。

3 討論

大多數(shù)甲亢均由Graves病引起，而Graves病患者最重要的特征是，體內(nèi)存在可以與甲狀腺TSH受體結合的TRAb。Graves患者妊娠期間，TRAb可以很容易地通過胎盤，刺激胎兒的甲狀腺，引發(fā)胎兒或新生兒生長發(fā)育異常。若沒有及時接受治療，妊娠期間血清高滴度的TRAb可能會對胎兒和孕產(chǎn)婦造成嚴重不利影響，導致發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，包括胎盤早剝、流產(chǎn)等[6]。因此，TRAb檢測在Graves甲亢孕產(chǎn)婦的診斷和治療中尤其重要。

TRAb為甲亢孕產(chǎn)婦血清中的特異性自身抗體，能夠直接作用于甲狀腺細胞膜上的TSH受體，在甲狀腺增大、甲狀腺功能活性調(diào)控中有著重要意義，也是甲亢的重要致病因素之一。TRAb增高，是導致機體發(fā)生甲亢的主要原因，由于TRAb的存在，使得TSH的調(diào)節(jié)功能減弱，從而使其負反饋調(diào)節(jié)機制喪失，導致TSH水平降低。因此，本研究中，與對照組比，TRAb陽性組和TRAb陰性組孕產(chǎn)婦TSH水平更低，且TRAb陽性組低于TRAb陰性組。相關研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期女性的激素水平變化較大，機體代謝率較高，妊娠期女性食量增加的同時，母嬰對于甲狀腺激素的需求相對更大，因此導致血清T3、T4水平升高[7]。TSH主要由自腺垂體分泌，主要作用在于調(diào)控甲狀腺細胞增殖與甲狀腺激素分泌，直接影響甲狀腺合成T3、T4，從而引起T3、T4水平升高；但絨毛膜促性腺激素也會促進甲狀腺釋放和分泌，故臨床醫(yī)學中不能僅靠血清T3、T4水平判定甲亢，可通過進一步分析FT3、FT4及TRAb陽性率，以提高臨床診斷效能[8]。但本研究中，3組孕產(chǎn)婦T3、T4、FT3、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義，考慮可能為所有入組孕產(chǎn)婦均規(guī)范使用抗甲狀腺藥物控制甲亢癥狀，維持甲狀腺激素指標在正常值上限所致。

孕晚期甲亢主要影響胎兒、胎盤的正常發(fā)育，母體甲狀腺分泌過多會抑制腺垂體分泌促性腺激素的作用，影響三羧酸循環(huán)的氧化磷酸化過程，使胎盤能量不足、胎盤功能低下，導致流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等不良妊娠結局的發(fā)生。在妊娠結局方面，本研究結果顯示，對照組、TRAb陰性組、TRAb陽性組流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)孕產(chǎn)婦占比逐漸升高，且TRAb陽性組流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)孕產(chǎn)婦占比顯著高于對照組，表明即使通過抗甲狀腺藥物能夠控制甲亢癥狀和維持FT3、FT4在正常值范圍內(nèi)，TRAb陽性組孕產(chǎn)婦出現(xiàn)妊娠不良結局的概率仍較高，因此，有必要對TRAb陽性孕產(chǎn)婦開展個性化的臨床隨訪觀察研究。

抗甲狀腺藥物與TRAb一樣，兩者都可以通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，而胎兒對抗甲狀腺藥物的清除率遠低于母體，抗甲狀腺藥物在胎兒體內(nèi)可停留3～5 d [9]。接受抗甲狀腺藥物治療的Graves孕產(chǎn)婦，其胎兒在分娩時體內(nèi)往往同時存在TRAb和抗甲狀腺藥物，兩者之間的相互作用會影響胎兒甲狀腺功能[10]。由于甲亢屬于一種高代謝疾病，容易導致孕產(chǎn)婦食欲亢進，而胎兒營養(yǎng)吸收與機體代謝需要母體的支持，因此當母體中甲狀腺激素抗體較高時，則會對胎兒的生長發(fā)育及母體健康造成危害，從而導致新生兒體質(zhì)量較低。本研究結果顯示，對照組、TRAb陰性組、TRAb陽性組新生兒中低體質(zhì)量兒、甲狀腺功能異常占比均逐漸升高，且TRAb陽性組中低體質(zhì)量兒、新生兒甲狀腺功能異常占比顯著高于對照組，表明TRAb與甲亢疾病進展、新生兒發(fā)育密切相關。

因此，對于甲亢孕產(chǎn)婦孕期需規(guī)范服用抗甲狀腺藥物，持續(xù)監(jiān)測TRAb在妊娠期間的變化，對于孕晚期血清高滴度TRAb的孕產(chǎn)婦，應密切觀察胎兒發(fā)育狀況，并對其分娩的新生兒進行密切監(jiān)護，必要時給予早期干預；特別是對于遲發(fā)性輕型新生兒甲狀腺功能亢進癥，由于癥狀不明顯，易被婦產(chǎn)科和兒科醫(yī)生忽視。對于甲亢孕產(chǎn)婦，可以聯(lián)合產(chǎn)科、內(nèi)分泌科、新兒科及超聲科進行妊娠期全程管理，對胎兒定期評估，對于可能發(fā)現(xiàn)的不良妊娠結局早發(fā)現(xiàn)、早治療，避免發(fā)生不良后果。

綜上，TRAb陽性與孕晚期甲亢進展密切相關，TRAb陽性患者血清TSH水平異常降低，且流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等不良妊娠結局風險顯著增大，低體質(zhì)量兒、新生兒甲狀腺功能異常發(fā)生率更高；臨床可通過及時監(jiān)測甲亢孕產(chǎn)婦血TRAb含量變化，預測不良妊娠結局發(fā)生的風險，指導針對性預防，改善母嬰結局。但本研究屬于回顧性分析，且選取均為孕晚期孕產(chǎn)婦，研究結果相對受限，仍需增加樣本量，選取病例多樣化，增加觀察周期進行深入研究，以證實本研究結果。

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