基于LASSO-logistic回歸建立住院患者M(jìn)RSA血流感染的預(yù)測(cè)模型

丘穗珊, 劉慧, 薛蓮芳

(暨南大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部, 廣東 廣州 510630)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)最早于20世紀(jì)60年代在住院患者的臨床分離株中觀察被發(fā)現(xiàn)[1],與甲氧西林敏感型金黃色葡萄球菌(methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MSSA)[2]相比,MRSA感染疾病發(fā)病率、病死率與住院時(shí)間的增加。

血流感染(bloodstream infection, BSI)是病原微生物侵入人體血液循環(huán)后大量繁殖釋放毒素和代謝物而引起的全身性傳染病[3],是絕大部分危重患者的重要死亡原因。事實(shí)上,金黃色葡萄球菌仍然是血流感染的主要原因,特別是由于MRSA引起的耐甲氧西林感染,臨床表現(xiàn)包括畏寒、高熱、血壓起伏變化、白細(xì)胞異常增多、C反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素原異常增高、血小板下降等[4],其發(fā)病率和死亡率都很高[5-7]。在2005～2018年期間,部分歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)國(guó)家的MRSA血流感染數(shù)量仍在持續(xù)增加[8]。在國(guó)內(nèi),雖然有研究顯示血流感染檢出率MRSA低于MSSA[9],但MRSA血流感染的預(yù)防和診治仍是個(gè)棘手問(wèn)題。目前,有關(guān)MRSA血流感染的臨床研究多為針對(duì)某一單個(gè)危險(xiǎn)因素的比較分析,研究方法一般是將MSSA對(duì)照組和MRSA實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行比較,缺乏適合的預(yù)測(cè)模型進(jìn)行整體的比較分析[10-11]。

本研究通過(guò)分析MRSA血流感染住院患者的基本信息、臨床特征、生存狀況,篩選與生存相關(guān)的危險(xiǎn)因素,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并建立預(yù)測(cè)模型,隨后對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證,從而探索MRSA血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,為臨床防控提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院2016年12月至2021年12月金黃色葡萄球菌血流感染的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡>18歲;②住院時(shí)間超過(guò)48 h的;③3個(gè)月內(nèi)血液樣本中多次檢出金黃色葡萄球菌的患者,納入第1次檢測(cè)結(jié)果作為感染判斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①可疑污染標(biāo)本中檢出金黃色葡萄球菌的患者;②個(gè)人資料遺失患者。本研究已通過(guò)暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批(批準(zhǔn)號(hào):KY-2023-273)。

1.2 資料獲取

通過(guò)查詢醫(yī)院電子病歷系統(tǒng),收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、住院時(shí)間;血液樣本結(jié)果(MRSA或MSSA感染);前3個(gè)月是否有住院史;其他合并疾病:糖尿病、高血壓、低蛋白血癥、呼吸衰竭及腎功能衰竭;前3個(gè)月是否聯(lián)合使用兩種或以上抗菌藥物;前3個(gè)月使用抗生素的類別:氟喹諾酮類、氨基糖苷類、第一代頭孢菌素類、第三代頭孢菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、利奈唑胺。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)數(shù)資料,包括人口統(tǒng)計(jì)、疾病和治療特征,以n(%)表示。使用R軟件(https://www.R-project.org)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,單因素分析采用卡方檢驗(yàn),單因素分析有意義的變量納入多因素LASSO-logistic回歸分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用C指數(shù)評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確性,采用Bootstrap方法(B=1000)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,并繪制校準(zhǔn)曲線來(lái)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效果。采用臨床決策曲線(decisioncurveanlysis,DCA)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效率和臨床適用性。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

共納入216例符合研究標(biāo)準(zhǔn)的血流感染金黃色葡萄球菌的住院患者,所有患者均有完整的病歷信息,男性155例,女性61例;患者的年齡范圍為21～90歲,平均為61歲。根據(jù)血液標(biāo)本藥敏試驗(yàn)結(jié)果,216例患者分為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)組和不耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MSSA)組,其中MRSA組101例,MSSA組115例。

圖1 研究對(duì)象篩選流程圖Figure 1 Screening flow chart of research object screening

2.2 單因素邏輯回歸分析

首先對(duì)納入研究的21個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單因素邏輯回歸篩選。最終篩選出13個(gè)優(yōu)化指標(biāo)(P<0.05):前3個(gè)月住院史、合并腎衰竭、前3個(gè)月外科手術(shù)史、前3個(gè)月留置導(dǎo)尿管、前3個(gè)月中央靜脈置管、前3個(gè)月機(jī)械通氣、前3個(gè)月聯(lián)合使用兩種或以上抗生素、前3個(gè)月使用藥物類別(氟喹諾酮類藥物、氨基糖苷類藥物、三代頭孢類藥物、碳青霉烯類藥物,糖肽類藥物、利奈唑胺),單因素邏輯回歸分析結(jié)果如表1所示。

表1 MRSA血流感染的單因素分析Table 1 Univariate analysis on bloodstream infection of MRSA n(%)

2.3 LASSO回歸特征選擇

在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病和治療特征中,將21個(gè)特征減少為13個(gè)潛在預(yù)測(cè)因素。LASSO回歸模型結(jié)果表明,由最優(yōu)λ(λ=0.0081,即lambda.lse)篩選出11個(gè)非零系數(shù)的MRSA感染相關(guān)指標(biāo)。包括前3個(gè)月的住院史;腎功能衰竭;前3個(gè)月有手術(shù)史、機(jī)械通氣史、留置導(dǎo)管史和中心靜脈插管史;前3個(gè)月聯(lián)合使用兩種或兩種以上抗生素;3個(gè)月內(nèi)使用的抗菌藥物:氟喹諾酮類、氨基糖苷類、第三代頭孢菌素類、碳青霉烯類、糖肽類和利奈唑胺。

A:參數(shù) λ的選擇過(guò)程;B: λ與變量的動(dòng)態(tài)過(guò)程圖A:Selection process of cross-validation process parameter λ;B:Dynamic process diagram of variable selection圖2 LASSO回歸變量篩選Figure 2 Screening for lasso regression variable

2.4 個(gè)性化預(yù)測(cè)模型的開(kāi)發(fā)

對(duì)LASSO回歸的11個(gè)指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸,結(jié)果如表2所示。

表2 MRSA血流感染多因素邏輯回歸分析Table 2 Logistic multivariate regression analysis on bloodstream infection of MRSA

在R軟件中篩選出來(lái)的2個(gè)危險(xiǎn)因素:前3個(gè)月外科手術(shù)史和前3個(gè)月第三代頭孢類使用史,使用 R軟件構(gòu)建列線圖(圖3),根據(jù)金黃色葡萄球菌血流感染患者每一項(xiàng)臨床特征,向上投射到小標(biāo)尺即可得出該患者每一項(xiàng)的分值:有過(guò)前3個(gè)月外科手術(shù)史,前3個(gè)月使用第三代頭孢類藥物,則患者發(fā)生MRSA血流感染的概率增加;將各項(xiàng)分值相加得到總分值,總分值越高,患者發(fā)生MRSA血流感染的概率越大。

圖3 MRSA血流感染預(yù)測(cè)模型列線圖Figure 3 Nomogram of prediction model for bloodstream infection of MRSA

2.5 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

采用Bootstrap法(B=1000)對(duì)nomogram模型建模組和驗(yàn)證組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,校準(zhǔn)曲線顯示本研究的nomogram預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)能力(圖4)。建模組和驗(yàn)證組的兩組C指數(shù)分別為0.779、0.784,提示模型具有良好的精準(zhǔn)度,預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)。決策曲線分析顯示該價(jià)值模型的預(yù)測(cè)價(jià)值高,具有一定的臨床意義(圖5)。

圖4 預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線Figure 4 Calibration curve of prediction model

圖5 nomogram模型的決策曲線分析Figure 5 Decision curve analysis for the nonadherence nomogram

3 討論

目前,列線圖被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)各疾病的危險(xiǎn)因素分析。列線圖通過(guò)詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析,可提高準(zhǔn)確性和特異性,以更好地輔助臨床決策。本研究是將列線圖應(yīng)用于MRSA血流感染和危險(xiǎn)因素的研究。將人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病和治療特征的危險(xiǎn)因素納入易于使用的列線圖,有助于對(duì)住院患者M(jìn)RSA血流感染危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)。本研究隊(duì)列的內(nèi)部驗(yàn)證顯示其具有良好的辨別能力和校準(zhǔn)能力;MRSA血流感染的危險(xiǎn)因素列線圖模型的C指數(shù)為0.779時(shí)對(duì)MRSA血流感染預(yù)測(cè)具有較好的提示意義。

本研究結(jié)果顯示前3個(gè)月外科手術(shù)史和前3個(gè)月第三代頭孢使用史與患者M(jìn)RSA血流感染相關(guān)。該列線圖提示上述2個(gè)因素可能是住院患者M(jìn)RSA血流感染的關(guān)鍵因素。

與之前研究類似[10],既往患者有外科手術(shù)史與MRSA血流感染相關(guān)。由于外科手術(shù)是一種侵入性的治療手段,使患者的住院時(shí)間延長(zhǎng),發(fā)生交叉感染的機(jī)會(huì)增加,從而導(dǎo)致院內(nèi)感染發(fā)生率增加。與無(wú)需手術(shù)治療的患者相比,手術(shù)治療的患者可能存在急性創(chuàng)面、失血較多、機(jī)體免疫功能下降、生理功能紊亂、皮膚黏膜不完整及抵抗力下降等情況,更易發(fā)生感染,此類患者如果進(jìn)行侵襲性檢查及治療,可能進(jìn)一步加劇患者免疫功能下降,增加患者發(fā)生院內(nèi)血流感染的危險(xiǎn)性[12]。部分研究表明因手術(shù)的種類不同,MRSA血流感染的概率也會(huì)隨之改變,比如既往消化系統(tǒng)手術(shù)、骨科手術(shù)等。由于消化系統(tǒng)手術(shù)會(huì)對(duì)腸道微生物群產(chǎn)生重大影響,包括機(jī)械腸道準(zhǔn)備和抗生素預(yù)防等圍手術(shù)期干預(yù)措施,導(dǎo)致腸道致病菌群毒力增強(qiáng)、病原體增殖,增加發(fā)生MRSA血流感染的概率[10];由于骨科手術(shù)需廣泛開(kāi)展侵襲性診療手段、接受骨科植入術(shù)不斷增加及術(shù)后長(zhǎng)期臥床、局部血液循環(huán)差等原因,術(shù)后血流感染發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。

外科手術(shù)史與MRSA血流感染的相關(guān)性提示,侵入性操作會(huì)增加血流感染概率。金黃色葡萄球菌或其他病原菌等可能通過(guò)呼吸道、泌尿道侵入人體,例如經(jīng)機(jī)械通氣、留置尿管等方式侵入患者體內(nèi),一旦導(dǎo)管的護(hù)理不到位,醫(yī)院病房環(huán)境中較多的耐藥菌株極易引發(fā)血流感染,危及患者生命,因此醫(yī)務(wù)人員在日常護(hù)理時(shí)要嚴(yán)格無(wú)菌操作,應(yīng)對(duì)插管患者事先評(píng)估置管的必要性,盡量減少非必要插管或盡早拔管。侵入性操作致臨床感染可能主要與醫(yī)務(wù)人員操作不規(guī)范、置管污染、置管周圍菌屬移位等因素有關(guān)。嚴(yán)格依據(jù)置管指征,重視無(wú)菌原則和置管護(hù)理工作,能夠有效降低臨床血流感染發(fā)生率。

根據(jù)耐藥細(xì)菌的篩選規(guī)律,抗菌藥物的不合理使用會(huì)導(dǎo)致耐藥菌不斷被篩選出來(lái),研究顯示前3個(gè)月第三代頭孢的不合理使用可能導(dǎo)致篩選出耐藥的金黃色葡萄球菌。本研究中,前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)第三代頭孢類藥物是MRSA血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究報(bào)道,應(yīng)用第三代頭孢菌素或碳青霉烯類藥物治療的患者發(fā)生血流感染的可能性更大。已有報(bào)道既往使用第三代頭孢對(duì)耐藥菌株的篩選作用會(huì)引起多重耐藥菌株的產(chǎn)生,但對(duì)MRSA的篩選作用報(bào)道較少,本研究顯示前3個(gè)月使用過(guò)第三代頭孢類藥物對(duì)MRSA血流感染同樣具有重要影響。第三代頭孢菌素類抗菌藥物在臨床中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,它對(duì)革蘭陰性桿菌抗菌作用強(qiáng)于第一代和第二代頭孢,有抗菌譜較廣、對(duì)組織和細(xì)菌外膜的穿透力強(qiáng)、有效濃度的維持時(shí)間較長(zhǎng)等抗菌作用特點(diǎn)。但近年來(lái)第三代頭孢菌素類藥物的不合理使用可能使機(jī)體菌群失調(diào),在殺死敏感菌株的同時(shí),耐藥菌株卻成為優(yōu)勢(shì)菌,在體內(nèi)大量繁殖成為致病菌,進(jìn)而引發(fā)血流感染。值得思考的是,臨床抗感染治療時(shí)對(duì)于抗菌藥物的選擇應(yīng)基于患者自身病情情況,感染的病原微生物類型及藥敏結(jié)果等,而不應(yīng)主觀認(rèn)為第二代第三代頭孢就一定比第一代頭孢更有抗菌效果。同時(shí)在制定抗感染方案時(shí)應(yīng)結(jié)合患者個(gè)人病情及既往抗菌藥物使用情況,嚴(yán)格遵守抗菌藥物分級(jí)及聯(lián)合用藥的準(zhǔn)則,根據(jù)病原菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告落實(shí)抗菌藥物預(yù)警和輪換機(jī)制,避免長(zhǎng)期使用同一類抗菌藥物。

作者貢獻(xiàn)聲明

丘穗珊:數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析,撰寫(xiě)論文;劉慧:協(xié)助統(tǒng)計(jì)分析,修改論文;薛蓮芳:提出及指導(dǎo)研究思路,修改論文。

利益沖突聲明

本研究未受到企業(yè)、公司等第三方資助,不存在潛在的利益沖突。