帕金森病合并不寧腿綜合征患者臨床特征及影響因素分析

張永志, 張立莊, 劉義晗,2, 李艷敏,2, 馬曉雯, 趙薇, 郭記宏,2, 鄧倩, 顧平*

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院∥首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院河北醫(yī)院 1. 神經(jīng)內(nèi)科; 2.河北省腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室, 河北 石家莊 050000; 3.河北醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院, 河北 石家莊 050031; 4.武勝縣人民醫(yī)院, 四川 廣安 638400)

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是全球第二常見(jiàn)的影響人群的神經(jīng)退行性疾病,預(yù)計(jì)到2030年,我國(guó)PD患病人數(shù)將達(dá)到500萬(wàn),幾乎占全球總患病人數(shù)的二分之一[1]。PD中便秘、抑郁、焦慮、冷漠、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀在臨床研究中受到廣泛重視[2],常見(jiàn)的睡眠障礙包括不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)、快速眼動(dòng)睡眠期行為異常(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)、白日嗜睡等。其中RLS是一種易被忽視的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙綜合征,與多種身心疾病相關(guān)[3],其臨床表現(xiàn)為強(qiáng)烈活動(dòng)下肢的欲望,常伴有如蠕動(dòng)、蟻行、瘙癢、燒灼等難以描述的不適感,癥狀多在夜間或休息時(shí)出現(xiàn)而在活動(dòng)后減輕,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。

在過(guò)去的三十年中,多項(xiàng)研究試圖評(píng)估PD患者RLS的發(fā)病率,其結(jié)果差異非常大,范圍從0%到52.3%[5],其中PD患者罹患RLS的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2.98倍[6],且流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,RLS可能為PD發(fā)病的先兆或其運(yùn)動(dòng)前癥狀[7]。然而,研究提示PD伴發(fā)的RLS與原發(fā)RLS在許多方面存在差異[6],與PD相比,原發(fā)RLS患者可能有完整的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)[8],且尸檢數(shù)據(jù)未顯示RLS患者有Lewy小體、α-突觸核蛋白(α-synuclein)及黑質(zhì)病變的證據(jù)[9],遺傳學(xué)研究也提示這兩種疾病有不同的發(fā)病原因[10],因此,上述發(fā)現(xiàn)仍存在爭(zhēng)議。由于RLS診斷率較低,治療方法尚不規(guī)范,其診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性的臨床表現(xiàn),無(wú)明確的基因、生物學(xué)標(biāo)志物及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)診斷金標(biāo)準(zhǔn),在本研究中,我們研究了PD中RLS的發(fā)病率,并對(duì)PD伴RLS患者與睡眠、抑郁、焦慮、認(rèn)知等因素之間的相關(guān)性進(jìn)行探索,為PD伴RLS的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 患者資料

收集2019年12月至2022年12月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的283例PD患者的資料,包括姓名、性別、年齡、主訴、既往基礎(chǔ)疾病等信息。所有患者在國(guó)際不安腿綜合征嚴(yán)重程度評(píng)分量表(IRLSSG)評(píng)分前均停服抗PD藥物24 h。該試驗(yàn)已征得患者及其家屬知情同意,且符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)道德規(guī)范,通過(guò)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):20200351)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合2016年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(Movement Disorder Society,MDS)的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];②PD病情分級(jí),Hoehn-Yahr分期≤Ⅲ期;③RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2014年國(guó)際不安腿綜合征研究小組的RLS /Willis-Ekbom病(WES)診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)[12]。排除標(biāo)準(zhǔn):①實(shí)驗(yàn)室檢查確診為貧血、肝腎功能不全及糖尿病者;②合并下肢大血管?chē)?yán)重狹窄或閉塞者;③嚴(yán)重構(gòu)音障礙、吞咽障礙、癡呆、精神癥狀,不能按要求進(jìn)行相關(guān)檢查者;④血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤患者;⑤顱腦外傷、腦炎、藥物代謝性疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病引起的繼發(fā)性PD;⑥接受過(guò)腦深部刺激術(shù)(deep brain stimulation,DBS)手術(shù)治療患者;⑦伴有其他嚴(yán)重軀體疾病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 PD運(yùn)動(dòng)、焦慮、抑郁及認(rèn)知的評(píng)估

由專業(yè)醫(yī)師在疾病“開(kāi)期”對(duì)PD患者進(jìn)行除RLS量表以外的其余量表評(píng)定,包括:統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表-Ⅲ(unified Parkinson disease rating scale, UPDRS-Ⅲ)、漢密爾頓焦慮量表-14(Hamilton anxiety scale-14, HAMA14)、漢密爾頓抑郁量表-24(Hamilton depression scale-24, HAMD24)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(pittsburghsleep quality index, PSQI)、RBD篩查問(wèn)卷-香港版(Hong Kong REM sleep behavior disorder questionnaire, RBDQ-HK)、PD疲勞量表(the brief fatigue inventory,BFI)。

1.2.2 分組及評(píng)分

(1)RLS分組:根據(jù)有無(wú)RLS,分為PD伴RLS組(PD-RLS)和PD不伴RLS組(PD-NRLS)。焦慮分組:HAMA14<7分為無(wú)焦慮情緒,HAMA14≥7分為有焦慮情緒。(2)抑郁分組:HAMD24<8分為無(wú)抑郁情緒,HAMD24≥8分為有抑郁情緒。(3)認(rèn)知分組:MMSE≥26分為認(rèn)知功能正常,MMSE<26分為認(rèn)知功能減退。(4)睡眠分組:PSQI<7分為無(wú)睡眠障礙,≥7分為存在睡眠障礙。(5)RBD分組:RBDQ-HK<19分為不伴RBD,RBDQ-HK≥19者分為伴有RBD。(6)日常運(yùn)動(dòng)功能:UPDRS-Ⅲ評(píng)分越高說(shuō)明患者日常運(yùn)動(dòng)能力越差。(7)BFI:評(píng)分越高說(shuō)明患者疲勞程度越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究中,PD-NRLS組中,男55例,女68例;年齡45～84歲,平均(66.95±9.23)歲。PD-RLS組中,男69例,女91例;年齡35～81歲,平均(64.54±8.88)歲。PD-NRLS組抑郁、焦慮、睡眠障礙和RBD的發(fā)病率分別為77.24%、73.17%、59.35%、57.72%,較PD-NRLS組88.75%、93.13%、75.63%、76.88%低,PD-NRLS組發(fā)生認(rèn)知障礙的患病率為60.98%,較PD-RLS組58.75%高(表1)。

表1 PD組中相關(guān)量表臨床資料的比較Table 1 Comparison of clinical data of related scales in PD group n

抑郁、焦慮、睡眠、RBD可影響PD伴發(fā)RLS的發(fā)病率,無(wú)抑郁組發(fā)病率為39.10%,低于抑郁組(59.90%);無(wú)焦慮組發(fā)病率為25.00%,低于焦慮組(62.30%);無(wú)睡眠障礙組發(fā)病率為43.80%,低于睡眠障礙組(62.40%);無(wú)RBD組發(fā)病率為41.60%,低于RBD組(63.40%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。性別、認(rèn)知障礙對(duì)PD伴發(fā)RLS的發(fā)病率影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

2.2 PD-NRLS組與PD-RLS組臨床資料的比較

PD-RLS組與PD-NRLS組病程、Hoehn-Yahr分期、MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PD-RLS組患者年齡低于PD-NRLS組,HAMD24、HAMA14、PQSI、BFI、RBD、UPDRS-3評(píng)分高于PD-NRLS組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 PD-NRLS組與PD-RLS組臨床資料的比較Table 2 Comparison of inflammatory factors between PD-RLS and PD-NRLS M(P25,P75)

2.3 PD患者中RLS與焦慮抑郁、認(rèn)知障礙等因素的相關(guān)性分析

在PD患者中,RLS與性別、Hoehn-Yahr分期、MMSE評(píng)分不相關(guān)(P>0.05);RLS與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),與病程及HAMD24、HAMA14、PQSI、BFI、RBD、UPDRS-Ⅲ評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05,表3)。

表3 PD患者RLS與焦慮抑郁、認(rèn)知等因素的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis of RLS with anxiety, depression, cognition and other factors in PD patients

2.4 PD患者RLS影響因素分析

以性別、年齡、病程、Hoehn-Yahr分期、HAMD24、HAMA14、MMSE、PSQI、BFI、RBD、UPDRS-Ⅲ為自變量,以是否伴有RLS為因變量,進(jìn)行二元Logistic回歸分析,對(duì)單因素分析中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(向前:LR法),結(jié)果顯示年齡、HAMA14為PD患者發(fā)生RLS的影響因素(P<0.05,表4)。

表4 PD患者不寧腿相關(guān)影響因素的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of related factors on RLS in PD patients

3 討論

PD為進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其發(fā)病機(jī)制是α-synuclein的異常聚集和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失而導(dǎo)致出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。其中睡眠障礙是PD患者最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀,出現(xiàn)在90%的PD患者中[13]。最近研究發(fā)現(xiàn),PD患者中RLS的患病率可高達(dá)52.3%[5],并隨著PD病程和PD藥物治療時(shí)間的延長(zhǎng)而加重[14]。但因PD與RLS具有相同的有效治療方法,且多巴胺能藥物的治療可能掩蓋RLS癥狀[15],迄今還不清楚RLS是PD早期病理過(guò)程的一種表現(xiàn),還是隨著PD的進(jìn)展而發(fā)生的并發(fā)癥。由于目前臨床上關(guān)于PD合并RLS的研究結(jié)論不一,本研究采用回顧性研究的方法,探索RLS與PD運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀之間的關(guān)系,旨在為PD伴RLS的預(yù)防及臨床診治提供理論依據(jù)。

RLS臨床表現(xiàn)為安靜狀態(tài)下或夜間出現(xiàn)的強(qiáng)烈的、幾乎不可抗拒的腿部不適感,安靜或休息時(shí)加重,活動(dòng)后可減輕。前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),頻發(fā)RLS癥狀(>15次/月)者較無(wú)RLS癥狀者在4年內(nèi)發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)將升高2.77倍[16]。目前關(guān)于RLS的發(fā)病機(jī)制尚不明確,其可能與遺傳、鐵缺乏、靶向RLS中的高敏感皮層終結(jié)點(diǎn)、神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂等因素相關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)PD伴RLS患者有RLS家族史的比例較原發(fā)性RLS者高,而多巴胺能藥物改善率較原發(fā)性RLS者低[18],且在具有RLS家族史PD患者中,RLS可出現(xiàn)在PD之前[19]。其差異提示兩者的病理生理機(jī)制不完全相同。本研究中觀察到PD-RLS組發(fā)病年齡小于PD-NRLS組,且回歸分析顯示年齡大為PD發(fā)生RLS的保護(hù)性因素,表明特發(fā)性RLS和PD合并RLS涉及不同的病理生理改變[20]。另一項(xiàng)經(jīng)顱超聲研究顯示,不論患者是否合并RLS,特發(fā)性RLS患者的黑質(zhì)回聲性(反映組織鐵含量的數(shù)量)明顯低于PD患者[21]。

在PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀中,睡眠障礙是復(fù)雜和多樣的[22]。RLS作為一種易被忽視的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙綜合征,其最常見(jiàn)的相關(guān)睡眠障礙是入睡困難和睡眠維持困難,直接影響睡眠效率、總睡眠時(shí)間和入睡后覺(jué)醒時(shí)間[23]。目前研究認(rèn)為RLS嚴(yán)重程度與睡眠質(zhì)量呈顯著相關(guān),RLS癥狀越嚴(yán)重,睡眠質(zhì)量越差[24],入睡后覺(jué)醒時(shí)間與PD不伴RLS患者相比,PD伴RLS患者的PQSI得分高,睡眠質(zhì)量差,且睡眠障礙更為嚴(yán)重[25]。本研究結(jié)果與上述研究相似,發(fā)現(xiàn)RLS患者中睡眠障礙發(fā)病率明顯高于無(wú)RLS組,且PD-RLS組中睡眠障礙更為嚴(yán)重。

近年來(lái),PD并發(fā)焦慮或抑郁的發(fā)病率逐年升高。文獻(xiàn)已經(jīng)探討了RLS患者經(jīng)常出現(xiàn)精神類疾病的證據(jù),如抑郁癥、焦慮癥和失眠[26]。研究發(fā)現(xiàn)焦慮為RLS患者常見(jiàn)的合并癥狀[27],研究顯示,在PD患者中,與不伴RLS的PD患者相比,PD伴RLS患者的焦慮和抑郁更加嚴(yán)重[28]。我國(guó)的一項(xiàng)觀察性研究表明,PD-RLS組的病程更長(zhǎng),其運(yùn)動(dòng)癥狀、抑郁、焦慮、睡眠障礙、疲勞和冷漠更為明顯[29]。本研究與上述研究結(jié)果一致,合并焦慮抑郁情緒的PD患者RLS發(fā)病率明顯增高且其情緒障礙更為嚴(yán)重,而且焦慮為PD患者發(fā)生RLS的危險(xiǎn)因素之一。其機(jī)制可能與腸道和/或腦部的炎癥反應(yīng)及5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)功能異常,從而減少大腦多巴胺(DA)和5-HT分泌而導(dǎo)致PD-RLS有關(guān)[29-30]。

認(rèn)知功能障礙是影響PD患者生活質(zhì)量的重要非運(yùn)動(dòng)癥狀之一,但RLS與認(rèn)知功能的關(guān)系在國(guó)內(nèi)外一直存在爭(zhēng)議。目前關(guān)于RLS與認(rèn)知功能的研究很少,Pearson等[31]研究認(rèn)為RLS患者有明顯的認(rèn)知功能障礙,但其認(rèn)知功能障礙是由慢性睡眠障礙而不是RLS本身引起的。Xu等[32]研究認(rèn)為RLS與認(rèn)知功能之間不存在線性相關(guān)關(guān)系,通過(guò)改善睡眠,可以減少認(rèn)知缺陷。本研究中PD-RLS組和PD-NRLS組間MMSE評(píng)分未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可見(jiàn)PD伴RLS患者有嚴(yán)重的睡眠不足,但不損害其認(rèn)知功能。但因?yàn)镻D認(rèn)知障礙出現(xiàn)較晚,還有待于擴(kuò)大樣本量及納入中-重度患者進(jìn)一步研究。

“疲勞”是臨床上廣泛使用的術(shù)語(yǔ),它可分為外周性疲勞和中樞性疲勞。外周性疲勞是指由反復(fù)收縮引起的肌肉力量的喪失;中樞性疲勞是一種被描述為疲勞、虛弱或疲憊的感覺(jué),涉及身體和/或精神領(lǐng)域[33]。在PD中,疲勞被認(rèn)為是最常見(jiàn)和最致殘的癥狀之一,它對(duì)患者的生活質(zhì)量有重要影響[33],甚至在疾病的前驅(qū)期也可能出現(xiàn),一旦出現(xiàn),往往會(huì)持續(xù)或隨著時(shí)間的推移而惡化[34]。薈萃分析顯示PD患者的疲勞發(fā)生率為50%[34]。疲勞可能與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān),如抑郁、冷漠和嗜睡等[33],Piao等[29]研究發(fā)現(xiàn)PD-RLS組的疲勞和冷漠癥狀較PD-NRLS組更為明顯。本研究也發(fā)現(xiàn)PD伴RLS患者疲勞癥狀更為嚴(yán)重,嚴(yán)重影響患者的幸福感,并對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),但有效的RLS治療有助于減輕疲勞癥狀[35]。

RBD是由快速眼動(dòng)睡眠引起的以骨骼肌麻痹為特征的睡眠障礙,患者可能會(huì)表現(xiàn)出夢(mèng)境表演行為[36]。研究認(rèn)為RBD為神經(jīng)退行性病變過(guò)程的早期癥狀,RBD患者10年后發(fā)生神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)82.4%,14年后高達(dá)96.6%[37]。Iwaki等[7]研究發(fā)現(xiàn)RLS與RBD關(guān)系密切,RLS的存在可增加RBD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Suzuki等[20]研究同樣發(fā)現(xiàn)PD伴RLS患者中RBD的比例較高,本研究和上述研究結(jié)果類似,合并RBD的患者中RLS發(fā)病率明顯增高,且其RBD的癥狀更為嚴(yán)重。相當(dāng)比例的RBD患者似乎將發(fā)展為包括PD在內(nèi)的突觸核蛋白病,因此,其發(fā)展的過(guò)程可以為未來(lái)的神經(jīng)保護(hù)治療提供一個(gè)潛在的治療時(shí)間窗,可通過(guò)干預(yù)來(lái)阻止或延緩更嚴(yán)重的RLS和運(yùn)動(dòng)損傷的發(fā)展[38]。

RLS不僅與PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān),還影響患者的運(yùn)動(dòng)功能。PD本身的運(yùn)動(dòng)癥狀,如在不可預(yù)測(cè)的“關(guān)閉”狀態(tài)下會(huì)致患者在床上翻身困難,這可導(dǎo)致與夜間醒來(lái)有關(guān)的睡眠障礙[39]。無(wú)論患者是否有RLS,治療睡眠障礙可以改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀[27]。但最近研究發(fā)現(xiàn)RLS與PD患者運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的關(guān)系存在相關(guān)性,RLS癥狀越嚴(yán)重,患者出現(xiàn)PD的發(fā)病率也越高[40],且PD-RLS組的UPDRS-Ⅲ評(píng)分明顯高于PD-NRLS組[25,29]。本研究結(jié)果與之相類似,這意味著運(yùn)動(dòng)癥狀和RLS可能與DA系統(tǒng)的功能紊亂有關(guān)。當(dāng)PD進(jìn)入晚期時(shí),DA的合成會(huì)進(jìn)一步減少,從而導(dǎo)致RLS的加重[29]。

綜上所述,非運(yùn)動(dòng)癥狀在PD伴RLS患者中較為常見(jiàn),合并抑郁、焦慮、睡眠、RBD的PD患者中RLS發(fā)病率較高,且RLS在PD患者中出現(xiàn)較早,RLS癥狀可影響PD患者運(yùn)動(dòng)、情緒及睡眠質(zhì)量,其中年齡、焦慮為PD患者發(fā)生RLS的影響因素。因此臨床醫(yī)生在PD伴RLS診治過(guò)程中應(yīng)注重患者情緒的評(píng)估。本研究的局限性為樣本缺乏早中期PD患者及其全面的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估。雖然這提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來(lái)研究PD伴RLS早期階段的影響因素,但由于PD存在漫長(zhǎng)的前驅(qū)期和進(jìn)展過(guò)程,且未能隨訪追蹤PD患者后續(xù)的轉(zhuǎn)歸變化(出現(xiàn)皮質(zhì)基底節(jié)變性、多系統(tǒng)萎縮、路易體癡呆等),所得結(jié)果和結(jié)論均具有一定局限性,未來(lái)尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究,以驗(yàn)證非運(yùn)動(dòng)癥狀在早中期PD-RLS中的作用。

作者貢獻(xiàn)聲明

張永志:設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、收集整理數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù),撰寫(xiě)并修改論文;張立莊,劉義晗,李艷敏,馬曉雯,趙薇,郭記宏,鄧倩:整理數(shù)據(jù),修改論文;顧平:提出研究思路和框架,修改論文。

利益沖突聲明

本研究未受企業(yè)、公司等第三方資助,不存在利益沖突。