骨折不愈合的治療進(jìn)展

卜國云 李曈曈 王增亮

天津醫(yī)院上肢一科 （天津 300211）

骨折是骨科臨床實(shí)踐中的常見疾病。盡管骨折不愈合是骨折最常見的并發(fā)癥之一，其標(biāo)準(zhǔn)化定義尚缺乏臨床和影像學(xué)共識［1］。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將不愈合定義為至少9 個月未能愈合且連續(xù)3 個月無愈合跡象的骨折［2］。骨折不愈合是一種慢性疾病，常表現(xiàn)為疼痛、功能喪失和心理困擾。在臨床實(shí)踐中，不愈合在肱骨、脛骨、鎖骨、股骨和舟狀骨等均有報告［3-7］。據(jù)報道，3%～5%的骨折會發(fā)展為骨折不愈合［8］。骨折不愈合嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量［9］。治療骨折不愈合會增加醫(yī)療保健成本，而由不愈合導(dǎo)致的殘疾和停工也加大了社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，骨折不愈合的治療一直是國內(nèi)外骨科領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本文通過對骨折不愈合的危險因素、監(jiān)測和預(yù)測及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望可以給骨折不愈合的臨床診治帶來有益借鑒。

1 骨折不愈合的危險因素

骨折愈合取決于生物力學(xué)和生物因素的相互作用。影響骨愈合最重要的因素是導(dǎo)致骨折和相關(guān)軟組織損傷的能量。高能量損傷帶來的開放性損傷伴相關(guān)軟組織剝離是骨愈合不良的內(nèi)在風(fēng)險［10］。骨質(zhì)疏松是導(dǎo)致不愈合的另一個危險因素［10］。年齡大于60 歲也會顯著影響骨折愈合［4］。吸煙通常被認(rèn)為對骨骼愈合有負(fù)面影響。大型系統(tǒng)綜述［11］顯示當(dāng)前吸煙者與不吸煙者的骨不愈合比為2.5。吸煙抑制骨愈合的機(jī)制被認(rèn)為與尼古丁導(dǎo)致的血管收縮、外周血液循環(huán)減少及一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合降低其攜氧能力有關(guān)。肥胖也可能導(dǎo)致骨折不愈合。肥胖可能會影響骨代謝和骨折愈合的正常穩(wěn)態(tài)，但機(jī)制比較復(fù)雜，有待進(jìn)一步的研究［12］。2 型糖尿病被確定為不愈合的危險因素，可能會影響骨代謝，對成骨細(xì)胞具有毒性作用［13］。藥物的使用也與不愈合風(fēng)險的增加有關(guān)。感染也是導(dǎo)致骨折不愈合的重要危險因素。感染致使滋養(yǎng)血管閉塞，形成骨折端壞死；感染性肉芽組織長入骨折端，造成骨折接觸不良；感染還可以導(dǎo)致內(nèi)固定松動，引發(fā)機(jī)械性不穩(wěn)［14］?？偠灾?，骨折不愈合的發(fā)展似乎是多因素的，患者骨折狀況、社會行為、并發(fā)癥、合并用藥和感染之間有著復(fù)雜的相互作用。

2 骨折不愈合的監(jiān)測和預(yù)測

骨折不愈合的監(jiān)測和預(yù)測通?；谂R床體征和放射學(xué)參數(shù)。疼痛、功能喪失和觸診壓痛（伴或不伴骨折部位活動度）等臨床體征可提示不愈合；但這些體征需要通過共存的病理來解釋，并不與其直接相關(guān)。因此，影像學(xué)檢查顯得十分必要。序貫X 線片檢查普遍用于骨折愈合的臨床評估，可監(jiān)測骨痂形成和骨折線的消失，是常規(guī)隨訪的首選方法。在延遲愈合或不愈合的情況下，評估者對X 線片的解釋容易出現(xiàn)不一致，這可能會影響治療決策的時機(jī)。這也促進(jìn)了用于評估骨折愈合的評分系統(tǒng)的發(fā)展。愈傷組織評分標(biāo)準(zhǔn)可以降低評估者的主觀性，提高觀察者之間的可重復(fù)性。其中最受歡迎的是脛骨放射線聯(lián)合量表（RUST）。最近，有學(xué)者［15］在肱骨骨干骨折非手術(shù)治療后6 周內(nèi)，使用基于改良RUST 評分系統(tǒng)，準(zhǔn)確預(yù)測了愈合，并識別出最有可能從早期手術(shù)干預(yù)中受益的患者。CT 可以提供高分辨率多平面成像來確定橋接愈傷組織的證據(jù)，在X 線檢查之前檢測愈傷組織，但可能“過度診斷”。而且，CT 掃描確定愈合的最佳時機(jī)尚未得到很好的評估。當(dāng)用于診斷鎖骨不愈合時，在損傷后3 個月進(jìn)行的CT 掃描顯示出與6 個月后延遲掃描相似的準(zhǔn)確性［16］。MRI不依賴于組織礦化，因此與傳統(tǒng)X 線檢查和CT 相比，MRI 能夠在更早的時間點(diǎn)評估骨折區(qū)域的變化，且MRI 能監(jiān)測隱匿性骨折［17］。但MRI 成本較高，鐵磁性植入物（如不銹鋼骨科植入物）和非骨科金屬植入物（如起搏器）在MRI 環(huán)境中可能會發(fā)生加熱和遷移效應(yīng)，這可能會妨礙MRI 的使用。雖然超聲波廣泛應(yīng)用于肌肉骨骼疾病的監(jiān)測，它尚未在骨折護(hù)理中廣泛采用。放射性核素骨掃描可以監(jiān)測骨折中的生物活性，其主要用途是診斷骨感染。FDG-PET 掃描在檢測感染方面具有出色的靈敏度。沒有證據(jù)表明核成像可用于輔助非愈合監(jiān)測或預(yù)測，但PET 的運(yùn)用有助于區(qū)分骨折固定后感染和非感染的不愈合［18］。

3 骨折不愈合的治療

3.1 手術(shù)治療 手術(shù)通常用于治療已確定的不愈合。在臨床實(shí)踐中，大多數(shù)不愈合是由于不穩(wěn)定和機(jī)械問題導(dǎo)致骨折部位的應(yīng)變過大引起的。當(dāng)懷疑不愈合是由機(jī)械故障引起的時候，需要修正、更換和/或增強(qiáng)初始結(jié)構(gòu)，優(yōu)化骨折部位環(huán)境中經(jīng)歷的應(yīng)變以誘導(dǎo)愈合。優(yōu)化機(jī)械環(huán)境還可以恢復(fù)肢體長度和軸上應(yīng)力，從而改善患者功能并保護(hù)植入物。在臨床實(shí)踐中，髓內(nèi)釘是不穩(wěn)定長骨干骨折最常用的初始治療。髓內(nèi)釘具有利于恢復(fù)長骨的生理應(yīng)力、有效維持骨折端的穩(wěn)定性、提供軸向應(yīng)力、彎曲應(yīng)力較小等優(yōu)勢，可刺激骨痂的生長，促進(jìn)骨折愈合［19］。髓內(nèi)釘固定失敗與骨折不愈合呈高度正相關(guān)［20］。固定失敗和骨折不愈合發(fā)生的原因可能取決于機(jī)械因素（如指甲尺寸小導(dǎo)致的穩(wěn)定性不足、旋轉(zhuǎn)不穩(wěn)定、缺乏鎖定等）和生物學(xué)因素（如骨損傷的嚴(yán)重程度和軟組織損傷、開放性骨折、粉碎性骨折、吸煙、糖尿病等）。針對這時的骨折不愈合，可采取更大尺寸的髓內(nèi)釘、髓內(nèi)釘動態(tài)化、強(qiáng)化鋼板和Ilizarov 外固定等多種措施。擴(kuò)髓以準(zhǔn)許插入更大直徑的髓內(nèi)釘（至少1 mm），可以起到內(nèi)植骨的作用，從而提高機(jī)械穩(wěn)定性。然而，由于缺乏特定的器械、骨內(nèi)螺釘斷裂、外展肌損傷等原因，更換髓內(nèi)釘通常比較困難。同時擴(kuò)髓可能會損害內(nèi)膜血管，進(jìn)一步影響生物愈合反應(yīng)。在最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評價［21］顯示，該技術(shù)的愈合率范圍很廣（28.6% ～ 100%）。髓內(nèi)釘?shù)膭恿赡苡兄谠黾虞S向壓縮和微運(yùn)動以刺激愈合。動力化的主要風(fēng)險是短縮畸形，對高度粉碎性骨折患者而言更甚［22］。除此之外，旋轉(zhuǎn)不穩(wěn)定型骨折在取出鎖定釘后有導(dǎo)致旋轉(zhuǎn)畸形愈合的風(fēng)險。鎖定釘可以維持長度和旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性，取出后會導(dǎo)致骨折斷端加壓從而獲得愈合，但同樣也會導(dǎo)致骨折斷端的旋轉(zhuǎn)［23］。研究表明［21］動力化后愈合率約為66.4%（24% ～ 99%）。目前理想的動力化時機(jī)并無定論，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，術(shù)后3 ～ 6 個月實(shí)施動力化效果比較好。對于應(yīng)用髓釘后骨折不愈合的患者，如果更換髓內(nèi)釘后仍不愈合，可以考慮應(yīng)用強(qiáng)化鋼板增加骨折端的穩(wěn)定性。盡管有研究［24］表明，與換釘相比，強(qiáng)化鋼板的效果更好，并發(fā)癥更少，但其兩個主要缺點(diǎn)：（1）手術(shù)具有侵入性，有明顯的軟組織和血管損害；（2）需要手術(shù)后承重能力有限的患者的依從性。研究［25］顯示。Ilizarov 外固定治療長骨不愈合的成功率為73.7%～ 100%。但I(xiàn)lizarov 外固定患者依從性差、治療和康復(fù)時間長，也存在一些已知并發(fā)癥（如針束感染和旋轉(zhuǎn)不良）。然而，手術(shù)治療只能克服影響不穩(wěn)定的因素，不足以治愈不愈合。不愈合的治療不僅涉及為不愈合提供穩(wěn)定的機(jī)械環(huán)境，還包括增加成骨活性以解決生物不愈合問題。

3.2 植骨治療 植骨是治療骨折不愈合的重要方法。對于大多數(shù)骨折不愈合患者來說，自體髂骨（ICBG）采集的自體骨移植物仍然是黃金標(biāo)準(zhǔn)。其具有完全的組織相容性和強(qiáng)烈的骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)和成骨活性［26］。使用自體骨移植的缺點(diǎn)是其供應(yīng)有限，手術(shù)時間長，供體容易失血，存在感染風(fēng)險。為了減輕這些缺點(diǎn)，開發(fā)了鉸刀沖洗器抽吸器系統(tǒng)（RIA）。RIA 系統(tǒng)可以在擴(kuò)髓過程中收集大量自體骨移植物，移植物相對容易獲取，供體部位發(fā)病率低，是ICBG 的可行替代方案［27］。骨髓抽吸濃縮物（BMAC）是濃縮間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的可靠來源，這些MSCs 不僅具有成骨性，而且具有骨誘導(dǎo)性，能夠在生理水平上參與協(xié)調(diào)旁分泌信號傳導(dǎo)。離心至BMAC 的骨髓也取自髂嵴，與ICBG 嫁接相比，其供體部位發(fā)病率較低。因此，這引發(fā)了一個問題，即MSCs 和BMAC 作為骨愈合的促進(jìn)劑是否優(yōu)于其他基于干細(xì)胞的療法，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)科學(xué)研究來確認(rèn)。同種異體骨取自另一個人的骨骼，除了在數(shù)量和型號上可以隨時獲得，還具有無供者部位的并發(fā)癥的優(yōu)勢。其雖然具有骨傳導(dǎo)性，但不含活的成骨細(xì)胞，因此在促進(jìn)骨折愈合方面不如自體骨有效。異體骨一直還存在明顯的免疫排斥反應(yīng)，因其傳播疾病的風(fēng)險，新鮮異體骨的應(yīng)用十分局限。由磷酸三鈣和羥基磷灰石等生物有機(jī)高分子材料制成的人工骨，因其良好的生物相容性和較小的免疫排斥反應(yīng)，而被作為骨移植的替代物使用。和異體骨一樣，人工骨在骨愈合的過程中主要起骨傳導(dǎo)的作用，同時人工骨材料還會出現(xiàn)體內(nèi)降解困難或無法降解的問題。有研究［28］將磷酸三鈣和自體骨移植應(yīng)用于骨折不愈合的治療并取得較好療效。因此，人工骨在臨床上有一定的應(yīng)用空間。

3.3 生物療法 骨愈合過程中，能提供有利于骨折愈合的生物環(huán)境也很重要。研究人員在尋找有效的生物材料來增強(qiáng)愈合，避免并發(fā)癥。目前有脫礦質(zhì)骨基質(zhì)（DBM）、骨形成蛋白（BMP）、血小板來源的生長因子（PDGF）和全身性甲狀旁腺激素（PTH）治療幾種選擇。DBM 是這些療法中第一個被研究和引入的療法。然而，只有微弱的證據(jù)表明DBM 在促進(jìn)愈合方面有益［29］。產(chǎn)品之間和單個產(chǎn)品批次之間生長因子濃度的變異性，以及缺乏關(guān)于臨床療效的Ⅰ級證據(jù)，限制了其在骨折不愈合治療中的廣泛使用。同樣源于Urist 的實(shí)驗(yàn)，BMP 作為關(guān)鍵的骨誘導(dǎo)細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)，具有強(qiáng)效骨誘導(dǎo)作用。BMP-2 和BMP-7 被FDA 批準(zhǔn)用骨折不愈合的治療。最新的臨床試驗(yàn)表明BMP-2 在不愈合指征方面優(yōu)于BMP-7［30］。然而，與標(biāo)準(zhǔn)的自體骨移植相比，很少有試驗(yàn)支持BMP-2 和BMP-7的療效；而且，劑量、給藥方法、高成本和使用中潛在并發(fā)癥的問題也引起了對BMP 臨床使用可行性的擔(dān)憂［31］。PDGF 是成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和其他細(xì)胞的主要有絲分裂原。對成骨系細(xì)胞在內(nèi)的多種間充質(zhì)細(xì)胞有刺激作用。PDGF 是一種由兩條A 鏈（-AA）或兩條B 鏈（-BB）或AB 鏈組合（-AB）形成的二聚體糖蛋白。PDGF-BB 可以促進(jìn)BMSCs的成骨分化，已廣泛應(yīng)用于骨再生。PDGF-BB 是FDA 批準(zhǔn)的骨折不愈合的另一種療法。然而，與BMP-2 和BMP-7 相比，PDGF-BB 僅被批準(zhǔn)用于足踝關(guān)節(jié)固定術(shù)不愈合的情況，效果良好［32］。與自體移植和其他骨骼的非愈合模型相比，仍需僅一步驗(yàn)證其有效性和安全性，以便擴(kuò)大其使用范圍。PTH 注射液（特立帕肽）在骨質(zhì)疏松癥治療中效果顯著。動物研究表明其在骨折愈合和融合中刺激骨形成方面具有很強(qiáng)的功效，但尚缺少可靠證據(jù)用于人骨折不愈合的治療［33］。總之，這些生物療法對骨折不愈合的局部刺激具有巨大的潛在價值，但缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，需要大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其安全性和有效性。

3.4 物理療法 物理療法是指應(yīng)用自然界或人工的物理能量防治病殘的方法，包括脈沖電磁場刺激（PEMF）、低強(qiáng)度脈沖超聲（LIPUS）和體外沖擊波（ESWT）等。PEMF 是一種使用動態(tài)磁場產(chǎn)生感應(yīng)電場的電刺激。臨床前研究表明PEMF 刺激與生物反應(yīng)之間存在關(guān)系，包括生長因子的合成和釋放以及骨礦化速率增加。大量文獻(xiàn)也證明了PEMF 治療不愈合骨折的臨床效果［34］。1983 年Xavier 和Duarte 首次報道了使用LIPUS 加速人類骨折修復(fù)過程，2000 年在美國被批準(zhǔn)用于治療骨折不愈合。LIPUS 對骨折愈合的所有階段都有生物學(xué)影響。LIPUS 可以促進(jìn)炎癥和血管生成，激活愈傷組織，加速破骨細(xì)胞的形成并促進(jìn)吸收過程，從而加快骨折的愈合進(jìn)程。LIPUS 治療不愈合的成功率受骨折年齡、最大間隙的大小和骨折部位的穩(wěn)定性影響。LIPUS 可替代不骨折愈合的手術(shù)治療，因?yàn)槠涑杀靖?，并發(fā)癥更少。然而，LIPUS 在不愈合患者的負(fù)重能力、疼痛和放射影像愈合時間方面沒有改善，需行進(jìn)一步的研究。ESWT 是另外一種治療骨折不愈合的物理療法。研究［35］表明ESWT 與手術(shù)治療骨折不愈合患者一樣有效，6 個月后愈合率在71% ～ 74%。ESWT 對骨質(zhì)的影響主要通過增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的骨分化，生物力學(xué)性能和促進(jìn)血管生成等作用。盡管多項(xiàng)研究證實(shí)了ESWT 的有效性，但是證據(jù)水平仍然不足，缺少隨機(jī)、對照大樣本研究，且機(jī)制也有待進(jìn)一步的研究。綜上所述，物理療法是一種無創(chuàng)傷的治療方法，具有較好的療效，但仍需進(jìn)一步的探索。

3.5 基因治療 近年來，多靶點(diǎn)精準(zhǔn)基因治療技術(shù)一直是研究熱點(diǎn)。在生物體內(nèi)存在可以從一個RNA 轉(zhuǎn)錄本中產(chǎn)生多個RNA 分子的機(jī)制，例如生物體內(nèi)的tRNA 剪切加工系統(tǒng)，常用tRNAGly 是一段77 nt 核苷酸形成的一個包含3 個莖環(huán)結(jié)構(gòu)的RNA 序列，其5'端含有一個RnaseP 識別切割位點(diǎn)，3'端含有一個RnazeZ 識別切割位點(diǎn)，在體內(nèi)通過內(nèi)源核酸酶將tRNA 序列的兩個位點(diǎn)切割從而釋放RNA［36-37］。當(dāng)多個RNA 通過在5'和3'端連接有77 nt 的tRNA 序列進(jìn)行串聯(lián)時，核酸酶加工切割過程可從一個RNA 分子上釋放多個RNA，產(chǎn)生的RNA3'端經(jīng)RNaseZ 切割后殘留6 個tRNA 序列的核苷酸，而5'不含額外的核苷酸［38］。因此，基于“tRNAGly”體系可針對骨折多個關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行協(xié)同治療，具有重要應(yīng)用價值。前期研究［39-41］證明骨硬化蛋白（SOST）和Dickkopf-1（DKK-1）過表達(dá)抑制Wnt/β-catenin 信號通路，致成骨細(xì)胞功能受損在骨折延遲愈合、不愈合發(fā)病過程中具有關(guān)鍵作用。SOST 和DKK1 作為Wnt 通路的負(fù)調(diào)控因子，使用RNAi 或CRISPR 等技術(shù)沉默SOST 和DKK1 表達(dá)能夠顯著逆轉(zhuǎn)成骨功能受限，抑制成骨功能不全。鑒于此，進(jìn)一步在體內(nèi)外不同水平研究成骨細(xì)胞特異性多重shRNA 表達(dá)系統(tǒng)，同時靶向SOST 和DKK1，發(fā)揮協(xié)同促進(jìn)成骨的治療作用，有望為骨折不愈合等骨科疾病的基因干預(yù)開辟新的可能性。

4 總結(jié)與展望

骨折不愈合是骨折最常見的并發(fā)癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加了醫(yī)療保健系統(tǒng)壓力。影響骨折不愈合的因素很多，患者骨折狀況、社會行為、并發(fā)癥、合并用藥和感染之間有著復(fù)雜的相互作用?；谶@些因素預(yù)測骨折不愈合的準(zhǔn)確性仍然很差，可能無法用于指導(dǎo)早期干預(yù)以防止不愈合。未來需要尋找有潛力的生物標(biāo)志物來單獨(dú)或組合地預(yù)測骨折愈合情況。影像學(xué)檢查不但在監(jiān)測不愈合方面起著關(guān)鍵作用，也能夠用于骨折不愈合的預(yù)測。人工智能技術(shù)正迅速成為一種革命性的方法，可以結(jié)合多種成像方式來增強(qiáng)肌肉骨骼成像價值鏈。在監(jiān)測和預(yù)測骨折愈合情況時，人工智能技術(shù)有望增強(qiáng)自動圖像分割和局部特征提取，這可以將射線聯(lián)合評分從觀察者的主觀判斷轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)化和便攜式算法驅(qū)動的評估。基因治療為骨折不愈合的治療提供了另一種治療思路。總之，骨折不愈合的治療方式多種多樣，包括手術(shù)療法、植骨治療、生物療法、物理療法和基因治療等。每種治療方式都有各自的優(yōu)勢和不足，臨床上需要根據(jù)骨折不愈合的分型及評分，結(jié)合患者的實(shí)際情況，制定個性化的治療方案，以使患者獲得最大收益。骨折不愈合在創(chuàng)傷外科和骨科中仍然是一項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，需要更多的基礎(chǔ)研究來揭示不愈合的潛在病理機(jī)制，以指導(dǎo)開發(fā)新的治療方案。

【Author contributions】BU Guoyun designed the study，summarized the literature，and wrote the article.LI Tongtong and WANG Zengliang collected literature and revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.