18F-FDG PET/CT聯(lián)合血清CA19-9、CEA、NSE鑒別胰腺導(dǎo)管腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

鄭立春 張歡 顧程 申新宇 張曉明 歐陽向柳

唐山市工人醫(yī)院 1核醫(yī)學(xué)科，3超聲醫(yī)學(xué)科 （河北唐山 063000）；2華北理工大學(xué)研究生學(xué)院 （河北唐山 063000）

胰腺導(dǎo)管腺癌（pDAC）惡性程度高，進(jìn)展快，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，病死率較高［1］，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNETs）發(fā)病率低，僅占胰腺腫瘤的1%～2%，分為功能性和無功能性，尤其是無功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因?yàn)槿狈μ禺愋缘呐R床表現(xiàn)，容易漏診和誤診［2］，pDAC 與pNETs 治療策略及預(yù)后均不同，早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確鑒別兩者對(duì)臨床具有重要意義。正電子發(fā)射型體層攝影/計(jì)算機(jī)體層攝影（PET/CT）在多種腫瘤的診治中有較高應(yīng)用價(jià)值，目前臨床中應(yīng)用最廣泛的是18 氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）顯像，但診斷指標(biāo)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）兩者存在較大交叉重疊，給兩者的鑒別診斷造成一定困難［3］，國內(nèi)外學(xué)者試圖研究新型PET 顯像劑，用于兩者的鑒別診斷［4-5］，但由于顯像劑的制備對(duì)儀器設(shè)備及人員要求較高，臨床推廣較難，目前臨床中仍未常規(guī)推廣應(yīng)用。而臨床中常規(guī)項(xiàng)目血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的檢測在診斷pDAC 和pNETs 具有一定臨床價(jià)值［6］，但既往少見18F-FDG PET/CT 顯像聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物用于鑒別診斷pDAC 與pNETs。為此，本研究探討18F-FDG PET/CT 顯像在鑒別pDAC 與pNETs 困難時(shí)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA 和NSE 檢測在兩者鑒別診斷中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015 年1 月至2021年12 月我院經(jīng)病理確診的pDAC 和pNETs 患者資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）未經(jīng)任何治療的胰腺疾病患者；（2）行18F-FDG PET/CT 顯像者；（3）同期行腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA、NSE 測定；（4）有明確病理者并臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)治療后進(jìn)行18F-FDG PET/CT 顯像者；（2）無明確病理結(jié)果；（3）臨床資料不全者。共入組病例74例，其中男42例，女32 例，年齡46 ～ 82 歲。本研究方案經(jīng)由醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：GRYY-LL-2019-39）。

1.2 PET/CT 顯像劑及顯像儀器 顯像劑18F-FDG由天津原子高科同位素有限公司提供，放化純度大于95%。PET/CT為PHILIPS GEMINI TF機(jī)型?；颊呖崭? h 以上，血糖水平在11 mmol/L 以下，按體質(zhì)量3.7 MBq/kg 靜脈注射18F-FDG，閉目安靜休息50 ～ 60 min 后進(jìn)行低劑量CT 成像及18F-FDG 代謝顯像，掃描范圍由顱底至股骨上段。圖像經(jīng)處理工作站EBW 進(jìn)行PET/CT 圖像融合，并勾畫病灶感興趣（ROI），自動(dòng)得出SUVmax，連續(xù)測量3 次，取其平均值。

1.318F-FDG PET/CT 顯像 由兩名有經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師以上職稱的PET/CT 診斷醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行綜合分析，觀察胰腺病灶的位置、胰管是否擴(kuò)張或截?cái)?、顯像劑18F-FDG 攝取形態(tài)及程度、周圍淋巴結(jié)及肝臟、肺等遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移情況，并測量病灶的最大徑及SUVmax 值。

1.4 血清CA19-9、CEA、NSE 檢測 采用化學(xué)發(fā)光法測定患者血清CA19-9、CEA、NSE，設(shè)備為Roche E170自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由羅氏公司生產(chǎn)。收集患者早上空腹靜脈血5 mL，離心速度為3 000 r/min 離心5 min，達(dá)到血清分離后進(jìn)行上機(jī)檢測。CA19-9正常參考值為0 ～ 34.0 U/mL，CEA正常參考值為0 ～ 4.7 ng/mL，NSE 正常參考值為0 ～29.13 ng/mL。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以±s或表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或F精確概率法檢驗(yàn)。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 74 例入組病例均為單發(fā)病灶，其中33 例通過手術(shù)切除獲得病理結(jié)果，41 例通過穿刺活檢取得病理結(jié)果。pDAC 組46 例，男28 例，女18 例，年齡46 ～ 82 歲，平均（66.48 ±8.84）歲；pNETs 組28 例，男14 例，女14 例，年齡47～ 73 歲，平均（58.64 ± 6.50）歲，其中G1 級(jí)11 例，G2 級(jí)13 例，G3 級(jí)4 例。兩組間的年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 4.063，P＜ 0.001），但在性別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.838，P= 0.360）。

2.218F-FDG PET/CT 圖像 46 例pDAC 患者SUVmax 5.55 ± 2.01，28 例pNETs 患者SUVmax 4.62 ±2.10，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 1.911，P=0.06），SUVmax 的ROC 曲線得出SUVmax 最佳診斷界值（cutoff 值）為3.65。兩組病灶最大徑資料均呈偏態(tài)分布，pDAC 組最大徑2.87（2.42，3.80）cm，而pNETs 組3.60（2.65，5.74）cm，pNETs 組病灶最大徑大于pDAC 組（Z= -2.466，P= 0.018）。兩組間18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)比較，在病灶位置、是否伴胰管擴(kuò)張或截?cái)?、肝臟轉(zhuǎn)移方面的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），而在病灶密度、病灶18F-FDG攝取形態(tài)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1 及圖1、2。

圖1 pDAC 18F-FDG PET/CT 顯像及病理圖像Fig.1 18F-FDG PET/CT images and pathological images of pDAC

圖2 pNETs 18F-FDG PET/CT 顯像及病理圖像Fig.2 18F-FDG PET/CT images and pathological images of pNETs

表1 pDAC 與pNETs 影像特征比較Tab.1 Comparision of imagefeatures between DAC and pNETs例（%）

2.3 血清CA19-9、CEA、NSE 結(jié)果 兩組間血清CA19-9、CEA、NSE 水平差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。通過ROC 曲線得出CA19-9 的cutoff 值為69.42 U/mL，CEA 的cutoff 值為1.835 ng/mL，NSE 的cutoff 值為17.165 ng/mL。

表2 pDAC 與pNETs 患者血清CA19-9、CEA、NSE 比較Tab.2 Comparision of serum CA19-9，CEA，NSE between pDAC and pNETsM（P25，P75）

2.4 SUVmax 聯(lián)合血清CA19-9、CEA、NSE 診斷效能 將SUVmax（以3.65 為界值）分別與SUVmax聯(lián)合CA19-9、CEA、NSE 方法進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示SUVmax 與SUVmax+CA19-9 在診斷特異度、準(zhǔn)確度及陽性預(yù)測值方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），靈敏度及陰性預(yù)測值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），SUVmax 與SUVmax+CEA、SUVmax+NSE 在各項(xiàng)診斷指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3-4。

表3 SUVmax 及聯(lián)合CA19-9、CEA、NSE 對(duì)pDAC 和pNETs 檢出的數(shù)目比較Tab.3 Comparison of the number of pDAC and pNETs detected by SUVmax and combined with CA19-9，CEA and NSE 例

表4 SUVmax 及聯(lián)合CA19-9、CEA、NSE 對(duì)pDAC 和pNETs 的診斷指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of diagnosticefficacy of pDAC and pNETs by SUVmax and combined with CA19-9，CEA and NSE

對(duì)SUVmax 及SUVmax 聯(lián)合CA19-9、CEA、NSE進(jìn)行ROC 曲線分析顯示，SUVmaxROC 曲線的AUC為0.685（95%CI：0.553 ～ 0.816，P= 0.008），SUVmax+CA19-9的AUC最大。見圖3。

圖3 SUVmax 聯(lián)合CA19-9、CEA、NSE 對(duì)pDAC 和pNETs 診斷的ROC 曲線Fig.3 ROC curves of SUVmax and combined with CA19-9，CEA and NSE in diagnosisofpDAC and pNETs

3 討論

3.118F-FDGPET/CT 對(duì)pDAC 和pNETs 的診斷顯像原理 胰腺癌以pDAC 最多見，占85.78%，pNETs次之，占6.67%［7］，pDAC是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，病死率較高；而pNETs 是一種具有高度生物學(xué)異質(zhì)性的腫瘤。預(yù)后方面，pNETs 5 年生存率可達(dá)49.2%，而pDAC 5 年生存率僅為4.2%［8］。因此，早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確鑒別兩者對(duì)臨床具有重要意義。18F-FDG PET/CT 中顯像劑18F-FDG 攝取程度與病變的類型及腫瘤惡性程度相關(guān)，腫瘤惡性程度越高，18F-FDG 攝取越多，18F-FDG PET/CT 有助于診斷腫瘤的良惡性、腫瘤分期及評(píng)估治療療效等，也包括胰腺腫瘤［9-11］。本課題組前期研究顯示18F-FDG PET/CT 顯像對(duì)胰腺良惡性病變的診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為89.32%、77.27%、85.71%、90.20%及75.56%［12］。

3.2 pDAC和pNETs的18F-FDG PET/CT影像表現(xiàn)及診斷效能 pNETs病理上分為高分化的G1級(jí)、中分化的G2 級(jí)和低分化的G3 級(jí)三類［5］，各級(jí)的發(fā)生率分別約為49.2%、45.7%、5.1%［13］。本研究28 例pNETs 中G1、G2、G3 各占39.29%、46.43%、14.28%。以往研究表明，pDAC 惡性程度高，18F-FDG PET/CT顯像對(duì)pDAC 的診斷靈敏度及特異度分別為90%和85%［14］，具有較高的診斷效能。而pNETs 存在明顯的異質(zhì)性，G1 級(jí)腫瘤代謝低，導(dǎo)致18F-FDG 攝取低，G3 級(jí)腫瘤代謝高，攝取18F-FDG 明顯增多，在18F-FDG 的攝取上表現(xiàn)出較大的差異，與pDAC鑒別診斷也存在一定困難［8，15］。本研究結(jié)果顯示pNETs 的SUVmax 2.0 ～ 6.8，可能與pNETs 不同分級(jí)有關(guān)，pNETs 與pDAC 的SUVmax 存在較大的重疊和交叉部分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從18F-FDG 攝取灶的形態(tài)方面，兩組的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而導(dǎo)致兩者在18F-FDG PET/CT 顯像中依據(jù)18F-FDG攝取情況來進(jìn)行鑒別比較困難。

研究發(fā)現(xiàn)pNETs 常位于胰腺體尾部，較少發(fā)生主胰管擴(kuò)張，而pDAC 則多位于胰頭，并常常合并主胰管擴(kuò)張或截?cái)?，這與病理基礎(chǔ)有關(guān)，pNETs起源于胰島細(xì)胞，只有當(dāng)病灶較大發(fā)生壓迫時(shí)胰管才擴(kuò)張，而pDAC 起源于導(dǎo)管上皮，往往更早發(fā)生胰管擴(kuò)張甚至導(dǎo)致遠(yuǎn)端胰腺萎縮［16］。本研究得出類似結(jié)論，pDAC 組中27 例（58.70%）病灶位于胰頭，而pNETs 組中20 例（71.43%）病灶位于胰體尾，pDAC 組26 例（56.52%）伴胰管擴(kuò)張或截?cái)?，而pNETs 組只有6 例（21.43%）伴胰管擴(kuò)張或截?cái)?，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），這在兩者的鑒別中有一定意義。

3.318F-FDG PET/CT 顯像聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對(duì)pDAC 和pNETs 的鑒別診斷 CA19-9 診斷胰腺導(dǎo)管腺癌的價(jià)值相對(duì)較高，有研究顯示其靈敏度可達(dá)80%以上［17］；CEA 可以在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，尤其是消化系統(tǒng)腫瘤，在胰腺腫瘤可表達(dá)［18］；NSE是糖酵解烯醇化酶同工酶的一種形式，在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，如胰腺、肺和腸道等，也可以作為一種血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，并在pNETs 的診斷、鑒別診斷及病情的發(fā)展中具有重要作用［19-20］。本研究結(jié)果顯示，pDAC 組CA19-9 明顯高于pNETs組，pDAC 組CEA 高于pNETs 組，pNETs 組中的血清NSE 高于pDAC 組，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明3 種腫瘤標(biāo)志物在鑒別pDAC 與pNETs 均有一定臨床價(jià)值。

本研究兩組病例18F-FDG PET/CT顯像中SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且SUVmax 的ROC 曲線的AUC 只有0.685（95%CI：0.553 ～ 0.816，P= 0.008），說明單純依靠SUVmax 鑒別pDAC 和pNETs 的臨床價(jià)值有限。當(dāng)SUVmax 分別與CA19-9、CEA、NSE進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)pDAC 和pNETs 進(jìn)行鑒別診斷，結(jié)果表明其總體診斷效能SUVmax+CA19-9 最高，ROC 曲線下面積為0.891（95%CI：0.816 ～ 0.967，P＜ 0.001），較單純依據(jù)SUVmax 進(jìn)行診斷明顯提高了診斷效能，兩者在診斷特異度、準(zhǔn)確度及陽性預(yù)測值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在靈敏度及陰性預(yù)測值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUVmax+CEA、SUVmax+NSE 的各項(xiàng)診斷指標(biāo)與SUVmax 比較差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但較單純SUVmax 均有所提高，ROC曲線下AUC 較SUVmax 也有提高，分別為0.782（95%CI：0.661 ～ 0.902，P＜ 0.001）、0.735（95%CI：

0.608 ～ 0.863，P= 0.001）。結(jié)果表明，SUVmax 聯(lián)合血清CA19-9、CEA、NSE 進(jìn)行鑒別診斷效能較單純依據(jù)SUVmax 診斷價(jià)值均有所提高，以SUVmax+CA19-9 診斷效能最高。

由于顯像劑18F-FDG 的特性，在臨床工作中不能僅依據(jù)18F-FDG 攝取灶的形態(tài)及SUVmax 高低鑒別pDAC 和pNETs，研究者們?cè)噲D研發(fā)其他分子探針進(jìn)行PET/CT 或PET/MR 顯像，以期更準(zhǔn)確地診斷胰腺病變［21-23］，取得了較好診斷效能，但目前還沒有臨床廣泛普及，所以在日常臨床工作中常常會(huì)遇到需要鑒別兩者的情況，這時(shí)要充分結(jié)合臨床資料，如病灶位置、大小、是否伴有胰管擴(kuò)張或截?cái)?、是否伴有肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行綜合鑒別診斷，并要結(jié)合腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA、NSE 結(jié)果，尤其是CA19-9。

綜上所述，18F-FDG PET/CT 顯像聯(lián)合CA19-9、CEA、NSE 檢測均可較好地鑒別胰腺導(dǎo)管腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床工作中應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用以彌補(bǔ)兩者在18F-FDG PET/CT 顯像鑒別診斷中的不足，其中以SUVmax 聯(lián)合CA19-9 診斷效能最高。

【Author contributions】ZHENG Lichun and ZHANG Huan performed the experiments and wrote the article.GU Cheng and SHEN Xinyu performed the experiments.ZHANG Xiaoming revised the article.OUYANG Xiangliu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.