憂郁型與非憂郁型抑郁癥患者事件相關(guān)電位對比研究

儲召松,王欣,和夢鑫,金夢云,許秀峰,劉磊,王娜,沈宗霖

憂郁型抑郁癥(MEL)是以快感缺失為核心特征的抑郁癥亞型[1],國內(nèi)研究顯示MEL患者在臨床中占所有抑郁癥患者一半以上[2]。既往關(guān)于MEL認知功能的研究發(fā)現(xiàn),MEL注意力、工作記憶、視覺學(xué)習(xí)、執(zhí)行功能等認知表現(xiàn)較非憂郁型抑郁癥(NMEL)更差[3-4],但這些研究主要利用相對主觀的神經(jīng)心理測試方法進行認知評估,缺乏客觀指標(biāo)對其高級神經(jīng)認知活動進行深入研究。事件相關(guān)電位(ERPs)是客觀評價個體高級認知功能的神經(jīng)電生理檢測方法,在神經(jīng)精神疾病的認知功能檢測、臨床分型以及療效評估等方面應(yīng)用廣泛[5-7]。既往多數(shù)研究結(jié)果顯示抑郁癥患者較健康對照存在P3波幅降低、潛伏期延長[8],但目前對于抑郁癥亞型MEL和NMEL的ERPs差異國內(nèi)研究較少,并且尚不清楚MEL患者ERPs與其臨床特征有何關(guān)系。因此,本研究將對MEL與NMEL患者ERPs指標(biāo)進行對比研究,并探究MEL和NMEL患者ERPs指標(biāo)與臨床特征的關(guān)系,本次基于客觀ERPs的認知功能研究將為揭示二者不同的生物學(xué)機制提供一定線索或科學(xué)依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 2011年12月至2014年10月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科門診招募的抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第Ⅳ版(DSM-Ⅳ)重性抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn),由2名主治以上級別醫(yī)師使用DSM-IV軸I診斷用定式臨床檢查手冊(病人版)(SCID-I/P)進行診斷;②17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)總分≥18分;③年齡18～60歲;④首次抑郁發(fā)作,未接受任何抗抑郁治療(包括藥物、物理和心理治療)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有嚴重軀體疾病者(心血管疾病、風(fēng)濕免疫疾病等);②當(dāng)前或者既往患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或有腦外傷者;③合并其他精神疾病或目前存在精神病性癥狀者;④有物質(zhì)濫用史;⑤因為其他因素不能配合完成ERPs檢測。

共有118例抑郁癥患者納入研究。參照Peters等[9]研究方法,MEL診斷標(biāo)準(zhǔn)參考HAMD-17和蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)兩種量表部分條目,具體包括:快感缺失(MARDS條目8評分≥4分)或心境無反應(yīng)性(MARDS條目1或2評分≥5分),且至少有以下3條癥狀,精神運動性紊亂(HAMD條目8或9評分≥1分)、有罪感(HAMD條目2評分≥1分)、早醒(HAMD條目6評分≥1分)、食欲或體質(zhì)量下降(HAMD條目12或16評分=2分)。若滿足上述評分標(biāo)準(zhǔn),即MEL組,否則為NMEL組。最終MEL組60例,NMEL組58例。本研究通過昆明醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有受試者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 采用自編病例報告表收集患者一般人口學(xué)和臨床資料,包括性別、年齡、受教育年限、病程等。使用HAMD-17及MADRS量表評估患者的抑郁癥狀。

1.2.2 ERPs檢測工具 使用美國Nicolet Viking Quest肌電/誘發(fā)電位儀進行ERPs檢測。參照國際10-20系統(tǒng)法,將參考電極置于雙側(cè)耳垂,地線置于FPz點,電極及皮膚阻抗<5 kΩ,將記錄電極分別置于患者頭部Fz、Cz、Pz位點,3組電極同時記錄,分析時間1 s。應(yīng)用經(jīng)典“Oddball”范式誘發(fā)ERPs,參數(shù)如下:靶刺激頻率2 kHz,強度75 dB,隨機出現(xiàn)概率20%;非靶刺激頻率1 kHz,強度75 dB,隨機出現(xiàn)概率80%;聲音刺激頻率每秒1次,持續(xù)時間10 ms,靈敏度5 μV,帶通低頻濾波750 Hz,高頻濾波2 kHz,疊加100～150次。

1.2.3 研究流程 ERPs檢測在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)電生理室進行,檢查室安靜舒適。ERPs檢測由1名中級職稱技師負責(zé)完成,檢測時間為每天上午8:00～11:00之間。實驗要求受試者取坐位、全身肌肉放松、閉目、始終保持頭腦清醒。正式檢測前技師指導(dǎo)受試者掌握檢測程序和要求。正式測試時受試者對靶刺激做出按鍵反應(yīng)。主要觀測指標(biāo)為Fz、Cz、Pz位點N1、N2、P2、P3潛伏期和P3波幅。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般人口學(xué)和臨床資料比較 兩組受試者性別、年齡、受教育年限和病程的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MEL組MADRS總分、HAMD-17總分、焦慮/軀體化因子分、體質(zhì)量因子分、認知障礙因子分、阻滯因子分及睡眠障礙因子分均高于NMEL組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組一般人口學(xué)和臨床資料比較

2.2 兩組患者ERPs指標(biāo)比較

MEL組Fz點P3波幅明顯低于NMEL組(t=-2.582,P=0.011)。其他ERPs指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組抑郁癥患者ERPs指標(biāo)比較

2.3 MEL組和NMEL組Fz點P3波幅與臨床特征的相關(guān)性分析

MEL組Fz點P3波幅與患者病程、MADRS總分、HAMD-17總分及各因子分的相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 MEL組和NMEL組Fz點P3波幅與臨床特征的相關(guān)性

3 討論

ERPs是人腦對外界刺激信息進行認知加工時通過平均疊加技術(shù)在頭皮上記錄到的電位變化,能夠反映人腦的高級認知功能。其中,N1和P2波構(gòu)成ERPs的外源性成分,與聽覺感知相關(guān),反映人腦對外界刺激的被動感覺處理過程,易受刺激物理特性影響。N2和P3波構(gòu)成內(nèi)源性成分,與人的注意、記憶、智能等相關(guān),反映人腦的認知心理加工過程,不受刺激物理特性影響,是高級認知功能最具代表性的電位成分。不僅如此,研究還表明P3波幅和潛伏期分別反映認知功能的不同維度,波幅反映認知加工過程中認知資源的投入情況和大腦活躍性,潛伏期反映大腦加工的速度或效率[10-12]。P3波幅降低、潛伏期延長就表明相應(yīng)維度功能下降。

既往研究者針對抑郁癥進行ERPs研究時多采用ERPs-P300檢測方法,這些研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者較健康對照P3波幅降低、潛伏期延長[8],提示抑郁癥患者的高級認知功能損害明顯。然而目前對于MEL和NMEL患者的ERPs特征尚無一致結(jié)論,尤其國內(nèi)更缺乏相關(guān)研究[13]。本次研究結(jié)果顯示MEL患者Fz點P3波幅相對NMEL患者顯著降低,其他ERPs指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,表明MEL患者內(nèi)源性認知功能尤其是認知資源投入以及大腦活躍性較NMEL患者下降,這與本研究中MEL組具有更高認知障礙因子分相印證。然而國外一項針對MEL患者的ERPs研究(采用Go/No-Go任務(wù)范式)并未發(fā)現(xiàn)兩者P300指標(biāo)存在任何差異[14]。本研究結(jié)果與之并不一致,考慮與兩項研究實驗范式不同以及受試者納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。本研究進一步將MEL組Fz點P3波幅與認知障礙因子分進行相關(guān)性分析,并未發(fā)現(xiàn)兩者具有相關(guān)性,考慮可能是因為HAMD-17認知障礙因子分和P3波幅評估抑郁癥患者認知障礙的維度不同,前者反映患者整體認知功能損害情況,而后者主要反映認知資源投入情況和大腦活躍性。ERPs檢測具有較高的時間分辨率,但其空間分辨率較低,僅能憑借記錄電極位置粗略定位。本研究中Fz、Cz、Pz位點大致對應(yīng)大腦額葉、中央前回和頂葉。本研究結(jié)果顯示MEL組較NMEL組僅Fz點出現(xiàn)P3波幅下降,推測MEL患者相對NMEL患者可能存在額葉受損。有研究表明眶額葉皮層體檢減小與抑郁癥快感缺失有關(guān)[15],功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)MEL患者雙額上回內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性較NMEL患者以及健康對照增加[16],一項小樣本結(jié)構(gòu)磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)MEL患者右側(cè)前輔助運動區(qū)體積較NMEL減小[17],這些研究均表明MEL較NMEL存在額葉功能及結(jié)構(gòu)的改變,進一步驗證了前述推測。額葉與抑郁癥狀[15]及高級認知功能[18]關(guān)系密切,而該腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的異常改變可能同時參與MEL的發(fā)病機制及其認知功能損害的病理機制。

為探究MEL和NMEL患者ERPs指標(biāo)與臨床特征的關(guān)系,本研究進一步進行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示MEL組和NMEL組Fz點P3波幅與患者病程、MADRS總分、HAMD-17總分及各因子分的相關(guān)性均無統(tǒng)計學(xué)意義,提示MEL和NMEL患者Fz點P3波幅與患者的病程、抑郁癥狀嚴重程度、焦慮/軀體化特征、體質(zhì)量變化、阻滯等不同維度的臨床特征均無明顯線性相關(guān),表明Fz點P3波幅可能不受患者病程、疾病嚴重程度等臨床特征的影響,而僅與MEL和NMEL兩種不同抑郁癥亞型診斷有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)MEL患者Fz點P3波幅較NMEL患者降低,進一步證實MEL認知功能損害相對NMEL更加明顯;且MEL組和NMEL組Fz點P3波幅與患者病程、MADRS總分、HAMD-17總分及各因子分均無顯著相關(guān)性,提示Fz點P3波幅可能是MEL認知功能損害的特征性指標(biāo)之一。國外一項隊列研究顯示,MEL受試者相對NMEL受試者罹患癡呆風(fēng)險顯著增加[19]。本研究結(jié)果說明利用ERPs對首發(fā)未治療憂郁型抑郁癥患者進行認知評估具有可行性,對未來臨床中抑郁癥認知功能早期評估、干預(yù),從而降低癡呆風(fēng)險具有一定參考意義。然而,本研究具有一定局限性。首先本研究設(shè)計時未納入健康對照,未對抑郁癥與健康對照進行對比分析,但經(jīng)過單臂的對照研究表明了抑郁癥不同臨床亞型的認知功能變化有差異[20]。此外ERPs反映認知活動的部分維度,未來研究可以聯(lián)合多種方法對認知功能不同維度進行更全面測評。最后本研究樣本量相對較小,亞組分析是基于MADRS和HAMD-17量表進行的分組,因此該結(jié)果需要在更大的樣本中結(jié)合更精細的分組方式進行驗證。總之,本研究結(jié)果表明MEL患者和NMEL患者之間認知功能的差異維度主要在認知資源投入和大腦活躍性方面具有顯著差異。