阿立哌唑治療抗抑郁藥所致高催乳素血癥的臨床研究

董玲玲,張莉,袁秀玉,褚慶文,朱宏偉

研究顯示抗抑郁藥可導(dǎo)致高催乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL),這些藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)和5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)[1-3]。HPRL可以導(dǎo)致女性閉經(jīng)、泌乳、不孕不育、骨質(zhì)疏松,男性乳腺發(fā)育、性功能減退[4]。HPRL還可以引起代謝異常,導(dǎo)致體質(zhì)量增加[5]和脂質(zhì)代謝紊亂[6]。然而,對(duì)于抗抑郁藥引起HPRL在臨床上重視不夠,缺乏有效的治療手段,目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究也較少。目前對(duì)于抗精神病藥引起HPRL的治療,研究熱點(diǎn)集中在阿立哌唑、二甲雙胍和一些中成藥上。其中阿立哌唑治療HPRL的循證證據(jù)最多,大部分研究顯示:小劑量 (5～10 mg/d)阿立哌唑治療抗精神病藥引起的HPRL療效確切,能有效降低血清催乳素(prolactin,PRL)水平[7-9]。阿立哌唑?qū)挂钟羲幰鸬腍PRL是否有效,目前僅有少量的研究報(bào)道。一篇案例報(bào)告顯示:一位18歲女性抑郁癥患者使用度洛西汀治療后出現(xiàn)HPRL,表現(xiàn)停經(jīng)和溢乳,用阿立哌唑5 mg/d治療8周后,患者PRL水平顯著下降,溢乳癥狀消失,月經(jīng)恢復(fù)正常[10]。顧春紅等[11]研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能夠降低SSRIs抗抑郁劑所致 HPRL患者的血清PRL水平,阿立哌唑5 mg/d及10 mg/d劑量在降低PRL作用中效果相似。而國(guó)外目前未見(jiàn)相關(guān)隊(duì)列研究?；谝陨犀F(xiàn)狀設(shè)計(jì)本課題,以評(píng)估阿立哌唑治療SSRIs或SNRIs抗抑郁藥引起的HPRL的療效及安全性。以期通過(guò)該研究可以為抗抑郁藥引起的HPRL治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

納入2020年1月至2021年12月在上海市寶山區(qū)精神衛(wèi)生中心門(mén)診就診或住院患者,對(duì)本次研究知情并同意。本研究方案獲得寶山區(qū)精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版(the tenth edition of international classification of diseases,ICD-10)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn);②為首診患者或既往治療過(guò)但目前已經(jīng)停藥超1個(gè)月;③17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(17-item Hamilton depression scale,HAMD-17)評(píng)分≥17分;④年齡18～65歲,性別不限;⑤入組時(shí)血清PRL水平在正常范圍(男性:42.5～414 μIU/mL 女性:51～580 μIU/mL),經(jīng)SSRIs(舍曲林、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀)或SNRIs(度洛西汀、文拉法辛)單藥治療12周后出現(xiàn)HPRL(男性PRL>414 μIU/mL,女性PRL>580 μIU/mL)的患者,抑郁癥狀明顯改善(HAMD-17減分率>50%)且繼續(xù)服用原有劑量抗抑郁藥治療。

排除標(biāo)準(zhǔn):①患有影響血清PRL水平的軀體疾病,如垂體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或全身疾病;②研究期間需要使用影響血清PRL水平藥物治療者;③有精神活性物質(zhì)濫用或依賴(lài)史者;④妊娠或哺乳期女性;⑤對(duì)舍曲林、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀、度洛西汀、文拉法辛及阿立哌唑任一藥物過(guò)敏者。

共納入360例抑郁癥患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為舍曲林組、艾司西酞普蘭組、帕羅西汀組、氟西汀組、度洛西汀組、文拉法辛組各60例?？挂钟羲幩幬飫┝坑膳R床醫(yī)師根據(jù)患者病情調(diào)整,各組藥物劑量分別為:舍曲林組(81.14±33.50)mg/d,艾司西酞普蘭組(12.97±4.46)mg/d,帕羅西汀組(25.35±9.22)mg/d,氟西汀組(29.39± 12.32)mg/d,度洛西汀組(49.63±16.13)mg/d,文拉法辛組(125.00±40.73)mg/d。治療12周末,有54例患者出現(xiàn)HPRL,符合條件入組進(jìn)行研究。

1.2 方法

1.2.1 分組和藥物治療方法 運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將HPRL患者隨機(jī)分為阿立哌唑組和對(duì)照組。阿立哌唑組:在原有抗抑郁藥物基礎(chǔ)上服用阿立哌唑片(商品名:奧派,規(guī)格5 mg/片)5 mg,每日1次,口服。對(duì)照組只服用原藥物治療,無(wú)其他干預(yù)措施。雙盲治療期為12周。抗抑郁藥物保持原有的劑量不變。治療期間禁用其他抗抑郁藥、抗精神病藥或可能影響內(nèi)分泌功能的藥。

1.2.2 血清PRL檢測(cè) 阿立哌唑治療前和阿立哌唑治療后第4、8、12周末采血檢測(cè)PRL。清晨空腹7:00～10:00時(shí)采肘部靜脈血約10 mL,高速離心(3 000 r/min,10 min)后取上層血清,置-20℃低溫冰箱存放。于寶山區(qū)精神衛(wèi)生中心檢驗(yàn)科批量檢測(cè)PRL,采用化學(xué)發(fā)光法,檢測(cè)儀器AutoLumo A2000Plus全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀,試劑盒為該公司配套PRL檢測(cè)試劑盒。血清PRL正常值范圍為:男42.5～414 μIU/mL,女51～580 μIU/mL,高于上述正常值上限即為HPRL。

1.2.3 量表評(píng)定 阿立哌唑治療前及治療第4、8、12周末評(píng)估HAMD-17。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,如數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布,組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)PRL水平比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析,組間PRL水平比較采用雙樣本t檢驗(yàn);如數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及臨床資料比較

共入組54例HPRL患者,隨機(jī)分為阿立哌唑組27例,對(duì)照組27例。隨訪12周后,阿立哌唑組脫落2例,完成25例;對(duì)照組脫落3例,完成24例。治療前兩組患者性別、年齡、血清PRL、HAMD-17評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療前后血清PRL水平變化

血清PRL重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示,組別與時(shí)間交互有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=33.633,P<0.001);阿立哌唑組治療第4周、8周、12周末血清PRL持續(xù)下降,與基線相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=14.56、28.48、35.82,P均<0.001);對(duì)照組與基線相比,治療第4周、8周、12周末血清PRL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間比較,治療第4周、8周、12周末阿立哌唑組血清PRL水平均低于同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組血清PRL水平,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.457、-4.644、-5.908,P均<0.05)。見(jiàn)表1。時(shí)間、治療方式均對(duì)PRL 變化有顯著影響,對(duì)照組血清PRL從治療前到治療4周再到8周、12周均未出現(xiàn)顯著性變化,而阿立哌唑組血清PRL 則隨著時(shí)間的推進(jìn)逐漸降低,各時(shí)點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);阿立哌唑組與對(duì)照組在治療前PRL未有顯著性差異,但到治療4周時(shí),兩組間PRL出現(xiàn)顯著性差異,到12周時(shí)差異性進(jìn)一步擴(kuò)大。見(jiàn)圖1。

圖1 阿立哌唑組和對(duì)照組治療前后PRL變化

表1 阿立哌唑組和對(duì)照組患者治療前后血清催乳素水平變化

2.3 兩組患者治療前后HAMD-17評(píng)分比較

治療12周末,阿立哌唑組和對(duì)照組HAMD-17評(píng)分較治療前均下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);組間比較顯示,治療12周末阿立哌唑組HAMD-17評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.341,P=0.024)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后HAMD-17評(píng)分比較

2.4 兩組患者藥物不良反應(yīng)比較

阿立哌唑組的不良反應(yīng)主要包括頭暈、乏力、便秘、口干、錐體外系反應(yīng)等。對(duì)照組的不良反應(yīng)主要包括頭暈、惡心、便秘、口干、性功能異常和月經(jīng)紊亂、泌乳等。兩組患者不良反應(yīng)的臨床癥狀均較輕微,可以耐受,無(wú)患者因不良反應(yīng)退出的情況。兩組患者各項(xiàng)具體不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

抗抑郁藥主要通過(guò)對(duì)5-羥色胺(5-HT)受體的作用而引起HPRL。具體作用機(jī)制可能包括以下幾個(gè)部分:5-HT通過(guò)直接刺激下丘腦突觸后膜的 5-HT 受體引起PRL增高或通過(guò)間接途徑調(diào)節(jié)PRL釋放[12]。刺激5-HT相關(guān)受體會(huì)引起多巴胺(dopamine,DA)釋放減少,從而引起PRL分泌增加。另外,通過(guò)刺激結(jié)節(jié)漏斗部的γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元提高PRL[13]。阿立哌唑是DA和5-HT系統(tǒng)的平衡穩(wěn)定劑,可以維持機(jī)體PRL負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性。

本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)抗抑郁藥治療出現(xiàn)HPRL的患者予原藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用阿立哌唑5 mg/d治療后,治療第4周、8周、12周末的血清PRL較基線處均明顯下降,且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),血清PRL呈下降趨勢(shì),而對(duì)照組血清PRL水平在各時(shí)點(diǎn)無(wú)明顯變化。兩組間比較,阿立哌唑組治療后各時(shí)點(diǎn)PRL水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明阿立哌唑治療SSRIs或SNRIs類(lèi)抗抑郁藥導(dǎo)致的HPRL有效,與國(guó)內(nèi)顧春紅等[11]研究一致。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗抑郁藥導(dǎo)致HPRL治療的相關(guān)研究少,尚無(wú)其他研究可對(duì)比。阿立哌唑是多巴胺D2受體部分激動(dòng)劑,能增加中樞多巴胺(PRL分泌主要抑制劑)活性并降低血清PRL[14]。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,阿立哌唑也能夠原發(fā)性地抑制垂體前葉PRL分泌[15]。這能夠解釋為何阿立哌唑能有效治療本研究中抗抑郁藥導(dǎo)致的HPRL。

治療第12周末,阿立哌唑組及對(duì)照組HAMD-17評(píng)分較基線處均明顯下降,但阿立哌組HAMD-17評(píng)分低于對(duì)照組,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明阿立哌唑?qū)挂钟糁委熡幸欢ㄔ鲂ё饔?。既往有多?xiàng)研究顯示阿立哌唑?qū)﹄y治性抑郁癥有增效作用,抗抑郁藥合并阿立哌唑治療重性抑郁癥療效優(yōu)于單用SSRIs或SNRIs[16-18]。有研究認(rèn)為阿立哌唑?qū)挂钟糁委煹脑鲂ё饔门c其獨(dú)特的藥理機(jī)制有關(guān),阿立哌唑?qū)2受體及5-HT1A受體有部分激動(dòng)作用,對(duì)5-HT2A受體具有拮抗作用有關(guān),從而發(fā)揮抗抑郁作用[17]。

藥物不良反應(yīng)方面兩組無(wú)明顯差異,均為患者能夠耐受的常見(jiàn)藥物不良反應(yīng),無(wú)因藥物不良反應(yīng)退出研究現(xiàn)象。阿立哌唑組便秘、視物模糊、錐體外系反應(yīng)例數(shù)高于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;性功能異常、月經(jīng)紊亂及泌乳方面的不良反應(yīng)例數(shù)少于對(duì)照組,但差異亦不顯著。說(shuō)明抗抑郁藥聯(lián)合阿立哌唑治療在降低PRL同時(shí)并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述,小劑量阿立哌唑治療SSRIs或SNRIs類(lèi)抗抑郁藥導(dǎo)致的HPRL安全有效,能有效降低患者血清PRL水平,且對(duì)抗抑郁治療具有一定增效作用。本研究存在一些局限性,首先是樣本量較小,其次是隨訪時(shí)間較短,今后的研究中可以進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以獲得更加穩(wěn)定的結(jié)果。