rTMS聯(lián)合丁苯酞對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者的臨床研究

譚龍君,何建華,楊振,沈志云,張?zhí)m,鄔劍慧

非癡呆型血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)作為血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)早期的階段,不完全滿足癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],是最容易被忽視的階段,繼而逐漸發(fā)展為不可逆的血管性癡呆(vascular dementia,VaD),因此對(duì)VCIND進(jìn)行早期有效診療可能是預(yù)防癡呆的最佳階段。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)在改善記憶、言語等認(rèn)知方面取得較好的臨床療效[2]。其中高頻rTMS通過作用大腦皮層,增加其皮質(zhì)興奮性,增強(qiáng)其突觸可塑性,有研究表明其對(duì)VCIND患者具有積極的療效[3-4]。丁苯酞可誘導(dǎo)海馬中的神經(jīng)元突起長度和神經(jīng)元活動(dòng),同時(shí)它促進(jìn)血管生成,改善側(cè)支循環(huán),對(duì)認(rèn)知障礙有一定療效[5-6]。本研究采取高頻rTMS聯(lián)合丁苯酞軟膠囊對(duì)VCIND患者進(jìn)行治療,3個(gè)月后取得較為顯著療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取兩所三級(jí)醫(yī)院(武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院、武漢科技大學(xué)附屬武昌醫(yī)院)的康復(fù)醫(yī)學(xué)科門診及住院部自 2021 年 8 月～ 2022 年12月就診和收入院的符合標(biāo)準(zhǔn)的VCIND患者86例,納入標(biāo)準(zhǔn):有涉及記憶和/或其他認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知障礙持續(xù)至少3個(gè)月的主訴,并根據(jù)WHO《國際疾病分類》第10版的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不能診斷為癡呆;發(fā)病前均無明顯認(rèn)知障礙,無嚴(yán)重失語;日常生活能力基本正?；蜉p度受損;年齡 40～80 歲;取得患者及家屬的同意并簽署知情同意書;所選患者均為右利手;可以獨(dú)立或者在協(xié)助下完成認(rèn)知量表的評(píng)估測(cè)試;所有患者均經(jīng)頭顱 CT 或MRI 掃描證實(shí)符合VCI的病因分類。排除標(biāo)準(zhǔn):有癲癇既往史者;嚴(yán)重的心肺腎等重要臟器功能衰竭者;排除非腦血管病因素造成的認(rèn)知障礙患者;體內(nèi)有金屬異物存在,如起搏器、人工耳蝸、彈簧圈、支架等 rTMS 治療禁忌證;有精神障礙或心理因素不能配合者;對(duì)芹菜過敏者;有嚴(yán)重出血傾向者;無意識(shí)障礙。本研究所有參與者提供書面知情同意書。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分成丁苯酞組和聯(lián)合組各 43例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組患者均給予常規(guī)康復(fù)治療及卒中預(yù)防治療,常規(guī)治療包括認(rèn)知功能訓(xùn)練、日常生活能力訓(xùn)練等訓(xùn)練方法以及抗血小板、調(diào)脂等二級(jí)預(yù)防治療和降壓、降糖等基礎(chǔ)疾病治療。丁苯酞組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,加用丁苯酞軟膠囊(0.1g/粒),0.2g/次,3次/d,連續(xù)口服3個(gè)月的治療。聯(lián)合組在丁苯酞組基礎(chǔ)上增加rTMS治療,患者取坐位或臥位,首次治療時(shí)需測(cè)定患者的皮質(zhì)靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold,RMT),刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(依據(jù)國際10～20腦電系統(tǒng)所示的F3電極位置),線圈中心點(diǎn)與患者頭皮表面成切線接觸,刺激頻率為 5Hz,刺激強(qiáng)度為 80% RMT,每次刺激持續(xù)時(shí)間5s,每間隔15s進(jìn)行一次刺激,每個(gè)序列30個(gè)脈沖,共60個(gè)序列,脈沖總數(shù)1800個(gè),每次治療20min左右,1次/d,每周治療5d,休息2d,一共治療8周。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 在治療前和治療3個(gè)月后對(duì)2組患者進(jìn)行認(rèn)知功能和日常生活能力評(píng)定。

1.3.1 認(rèn)知功能評(píng)定 采用mini-cog 評(píng)估量表、簡明精神狀態(tài)檢查量表(mental state check table,MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 (Montreal cognitive assessment scale,MoCA) 評(píng)定患者認(rèn)知功能。①M(fèi)ini-Cog 量表測(cè)試方法:包括三步,第一步為確定患者已集中注意力的情況下,指導(dǎo)患者認(rèn)真聽并記住3個(gè)不相關(guān)的詞,并跟著重復(fù)一遍(確定患者已聽清楚)。第二步畫鐘試驗(yàn):指導(dǎo)患者在一張白紙上畫一個(gè)表盤, 讓他在表盤上畫出1～12的時(shí)針數(shù)值,并標(biāo)識(shí)一個(gè)給定的時(shí)間(11∶10或8∶20最常用,較其他更敏感)。第三步完成CDT檢測(cè)后,讓患者重復(fù)之前提到的3個(gè)詞,每回憶起一個(gè)詞得1分(0～3分),一共3分,表盤標(biāo)注正確得2分,有一處不正確得0分。將名詞回憶和CDT檢測(cè)的總分相加即為MINI-COG試驗(yàn)分?jǐn)?shù)。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):0～2分:癡呆篩查陽性,需進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估;3～5分:癡呆篩查陰性。②MMSE評(píng)分:包括記憶力、計(jì)算力、注意力、定向力、語言能力、視空間等6個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域,共計(jì)30分,分值越高認(rèn)知能力越好。③MoCA評(píng)分包括視空間/執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象、延遲記憶、定向等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)估,共計(jì)30分,受教育≤12 年時(shí)總分加1分,分值越高認(rèn)知能力越好。

1.3.2 日常生活能力 采用目前常用的改良Barthel指數(shù)(modified Barthel index,MBI)量表評(píng)定, 包括控制大小便、洗漱、如廁、進(jìn)食、穿衣、洗澡、床椅轉(zhuǎn)移、活動(dòng)、上下樓梯 10 項(xiàng)內(nèi)容?？偡?00分,分值越高,表示日常生活能力越強(qiáng)。

1.3.3 不良反應(yīng) 在治療過程中,對(duì)rTMS治療可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄,如癲癇、頭痛、頭暈、頭面部肌肉收縮感等以及丁苯酞可能導(dǎo)致的消化道不適、皮疹等。

2 結(jié)果

2組患者均配合完成治療,無脫落患者,其中聯(lián)合組僅3例患者在治療過程發(fā)生輕度頭痛、頭暈等癥狀,休息片刻后可獲得緩解,無其他不良反應(yīng),后續(xù)治療可順利進(jìn)行。

治療3個(gè)月后,2組患者的mini-cog、MMSE、MoCA 評(píng)分及Barthel指數(shù)較治療前均明顯提高(均P<0.05),且聯(lián)合組較丁苯酞組均明顯提高(均P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后mini-cog、MMSE、MoCA評(píng)分及Barthel指數(shù)比較 分,

3 討論

VCIND 為早期認(rèn)知功能損害,因缺乏較為特異性的生物學(xué)標(biāo)記,其診斷須充分利用臨床和神經(jīng)心理學(xué)以及神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估[7]。VCIND 同時(shí)也是高風(fēng)險(xiǎn)階段,病情較為隱匿,容易忽略,可進(jìn)一步惡化為癡呆,因此進(jìn)行早期診斷和治療是很有必要的。本研究,采取Mini-Cog、MMSE、 MoCA 三種評(píng)分量表從多維度、多層面篩查和評(píng)估VCIND患者,一方面由于目前針對(duì)認(rèn)知障礙評(píng)估的客觀指標(biāo)欠缺,另方面因?qū)CIND患者各評(píng)估表的靈敏性和特異性不一樣,為了減少偏倚,故采用三種表結(jié)合方法,且該三類表是目前臨床和科研上常用的方法[8-9]。從上述研究結(jié)果不難看出,治療后2組的mini-cog評(píng)分、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及Barthel 指數(shù)量表評(píng)分較治療前均有顯著提高,且聯(lián)合組明顯優(yōu)于丁苯酞組。

丁苯酞是一種治療缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)藥物,已被我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為缺血性卒中患者的臨床治療藥物[10]。其機(jī)制是因?yàn)榛罨腁kt/Nrf2激酶通路可以防止腦血管病后神經(jīng)細(xì)胞的死亡,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,這為VCIND的治療提供一個(gè)新思路[11]。從微觀上講,丁苯酞可以透過血腦屏障,激活A(yù)kt/Nrf2信號(hào)通路,有助于改善腦部微循環(huán)及能量代謝,從而達(dá)到對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)。從宏觀角度分析,丁苯酞具有脂溶性,伴隨著海馬血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子-1和血管生成素表達(dá)上調(diào),從而促進(jìn)血管生長,改善側(cè)支循環(huán),增加腦灌注,還可以逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)元形態(tài)的異常[12]。

認(rèn)知障礙的康復(fù)治療得益于神經(jīng)可塑性,其主要表現(xiàn)為突觸可塑性[13]。神經(jīng)可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)[14]。而rTMS 作為一種無創(chuàng)性電生理技術(shù),對(duì)神經(jīng)可塑性的調(diào)控發(fā)揮了重要作用,在促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)方面顯示出了令人鼓舞的治療價(jià)值。一項(xiàng)薈萃分析表明[15],rTMS對(duì)記憶力及言語學(xué)習(xí)能力有一定的促進(jìn)作用。大量的研究顯示,認(rèn)知功能障礙的有效刺激部位多在左側(cè)前額葉背外側(cè)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC),DLPFC是額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路的關(guān)鍵靶點(diǎn),是改善情緒、認(rèn)知功能的經(jīng)典刺激部位[16]。左側(cè)前額葉背外側(cè)的刺激頻率多為5、10、15、20Hz等高頻模式[17]。且高頻 rTMS 改善認(rèn)知的治療作用可能維持8周至3個(gè)月。其機(jī)制為高頻rTMS作用于左側(cè)DLPFC,促進(jìn)皮質(zhì)興奮性,皮質(zhì)興奮性的增加,有助于突觸可塑性的增強(qiáng),從而促進(jìn)局部血液微循環(huán)和腦細(xì)胞功能的修復(fù),達(dá)到治療認(rèn)知功能障礙的作用,尤其是對(duì)于非癡呆型認(rèn)知功能障礙,甚至有逆轉(zhuǎn)可能。

本研究的優(yōu)勢(shì)是,選擇了具有良好治療價(jià)值的VCIND患者。并采取丁苯酞聯(lián)合高頻rTMS的方法,兩者聯(lián)合治療可更好地改善VCIND患者認(rèn)知功能及日常生活能力。其可能機(jī)制為:丁苯酞從結(jié)構(gòu)上促進(jìn)側(cè)支血液循環(huán), rTMS從功能上增強(qiáng)突觸可塑性,改善皮質(zhì)功能,側(cè)支血液循環(huán)的建立有益于突觸可塑性的增強(qiáng),而突觸功能的恢復(fù)則可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的收縮,從而促進(jìn)血液循環(huán),兩者相輔相成、相互補(bǔ)充,共同作用、協(xié)同增效,從不同作用機(jī)制加快認(rèn)知功能改善,減輕認(rèn)知障礙對(duì)日常生活能力的影響,利于預(yù)后。此外,rTMS屬外用治療法,丁苯酞軟膠囊屬于內(nèi)服治療法,兩者內(nèi)外聯(lián)合,易于患者接受,從而提高其治療依從性。通過聯(lián)合組可得知,mini-cog評(píng)分、MMSE 評(píng)分、 MoCA 評(píng)分、MBI 評(píng)分均較單純丁苯酞有顯著提高,且可以維持較長時(shí)間,從而延緩甚至阻止癡呆的發(fā)生。當(dāng)然,在聯(lián)合組中有3例患者在治療過程發(fā)生輕度頭痛、頭暈等癥狀,考慮與高頻rTMS刺激有關(guān),但均可耐受,且在治療后休息片刻可獲得緩解,未影響后續(xù)的治療,因此安全性良好。因此次研究選取的對(duì)象均為VCIND患者,且患者及家屬治療意愿強(qiáng),依從性較好,尚無脫落患者。但本研究參與的病例數(shù)較少,后期仍需要高質(zhì)量、隨機(jī)對(duì)照、大樣本、多中心的研究。在將來的研究中,需要尋找疾病過程和進(jìn)展的新標(biāo)志,如血清學(xué)、腦脊液和儀器標(biāo)志物,以便對(duì)該類患者進(jìn)行早期、量身定制和準(zhǔn)確篩查[18]。這也將為創(chuàng)新治療策略和確定藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)因素鋪平道路。

綜上所述,rTMS 治療作用確切,治療參數(shù)在指南推薦的范圍內(nèi)選用,操作可以保障治療的安全性,不失為一種很有治療前景的方法。丁苯酞軟膠囊副作用少,改善認(rèn)知功能障礙有效,價(jià)格不貴,且屬于醫(yī)保范圍內(nèi)用藥,從治療效果和社會(huì)效益上講,患者容易接受。兩者聯(lián)合治療對(duì)VCIND患者療效更好,是該類患者的擇優(yōu)選擇。