名中醫(yī)王瑞平“期證相合”理論在肺癌術(shù)后研究腫瘤微環(huán)境經(jīng)驗(yàn)

寧永波,王雅興,陳香穎,陳嘉齊,吳存恩,王瑞平

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,江蘇 南京 210004)

據(jù)統(tǒng)計(jì),2020年全球185個(gè)國(guó)家因癌癥死亡的患者中,肺癌仍然是癌癥死亡的主要原因[1]。肺癌的治愈率較低,目前,手術(shù)是臨床治愈肺癌的重要方法[2]。術(shù)后化療、放療、靶向治療等抗腫瘤手段受限于其高昂的價(jià)格和較低的臨床獲益率,而中醫(yī)藥的協(xié)同治療成為近年研究的熱點(diǎn)[3-4]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,中藥具有促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)、穩(wěn)定瘤灶、減輕化療不良反應(yīng)、增強(qiáng)機(jī)體免疫等作用[5-6]。通過(guò)運(yùn)用中藥重構(gòu)腫瘤微環(huán)境,抑制腫瘤血管微循環(huán)生成和炎癥反應(yīng),激活相關(guān)免疫靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)對(duì)抗腫瘤從而改善患者長(zhǎng)期預(yù)后是當(dāng)下腫瘤治療新方向。

江蘇省名中醫(yī)王瑞平教授師從國(guó)醫(yī)大師徐景藩,從醫(yī)三十余載,在中醫(yī)藥改善肺癌術(shù)后病理狀態(tài)的方向具有獨(dú)到的臨床治療理念。筆者有幸侍診,現(xiàn)介紹如下。

1 肺癌術(shù)后病理狀態(tài)

《難經(jīng)·五十六難》曰:“肺之積,名曰息賁,在右脅下,覆大如杯。”古代醫(yī)籍雖沒(méi)有“肺癌”的記載,但根據(jù)其咳嗽氣喘,咳痰咳血,胸痛乏力等癥狀,可歸為五積之“肺積”,而中醫(yī)致病因素則歸于癌毒。周仲英首先對(duì)“癌毒”理念進(jìn)行系統(tǒng)的闡釋,認(rèn)為“癌毒”是異于中醫(yī)基礎(chǔ)理論所述外感、內(nèi)傷、勞損等病因病機(jī)的復(fù)合病理因素,推動(dòng)了惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[7-8]。王瑞平教授認(rèn)為肺癌術(shù)后病理狀態(tài)為正虛與邪實(shí)相爭(zhēng),而腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化與腫瘤的邪正相爭(zhēng)都?xì)w屬于人體陰陽(yáng)失衡。術(shù)后殘留之癌毒與放化療稽留之藥毒作為最根本的病理因素常與血瘀、痰熱、水濕相混,正邪不斷相爭(zhēng),虛實(shí)相互轉(zhuǎn)化,互為因果,成瘀阻毒熾、痰熱毒聚、正虛毒結(jié)之證,根據(jù)中醫(yī)取象比類(lèi)思維將上述術(shù)后病理變化同腫瘤微環(huán)境中的“血液高凝”“炎-癌轉(zhuǎn)化”“免疫抑制”相關(guān)聯(lián),通過(guò)運(yùn)用中藥活血化瘀、清熱解毒、固本培元等功效改善肺癌術(shù)后腫瘤微環(huán)境。

王教授強(qiáng)調(diào)癌病不同于其他疾病,因其局部屬實(shí),全身屬虛的特殊性,治療時(shí)需密切觀察腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡與動(dòng)態(tài)變化,明辨術(shù)后病期與病機(jī)。毒留期癌毒肅清不凈,氣滯血瘀,證屬瘀阻毒熾,此期重在化瘀抑癌以防特魯索綜合征發(fā)生;毒郁期殘留之癌毒、放化療稽留之藥毒日久化熱,釀液為痰,證屬痰熱毒聚,此期重在清熱抗癌防止細(xì)胞焦亡而產(chǎn)生炎癥因子形成炎性環(huán)境;毒戀期久病不愈,病程遷延,癌毒纏綿,元?dú)獠蛔?證屬正虛毒結(jié),此期應(yīng)培元肅癌積極調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),解除免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)”效應(yīng),重啟并維持正常免疫反應(yīng)。

2 分期辨治

2.1 毒留期:瘀阻毒熾,當(dāng)活血以抑制血凝 王瑞平教授認(rèn)為毒留期瘤灶殘存,癌毒肅清不凈隱匿于人體,臨床常表現(xiàn)為胸悶、胸痛、咳痰、咯血等癥狀,或肝氣郁結(jié)、或煙草毒物、或勞逸不適致氣機(jī)不調(diào),血絡(luò)瘀滯從而加速癌毒復(fù)蘇。研究表明,中醫(yī)“瘀血證”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“血液高凝”有一定的關(guān)聯(lián),可影響腫瘤微環(huán)境,有利于癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與播散[9]。血液高凝狀態(tài)極易形成血栓,栓內(nèi)纖維蛋白作為支架可助腫瘤血管生成,肺朝百脈,全身血脈皆歸于肺,這使肺癌更容易完成養(yǎng)供和轉(zhuǎn)移[10],血栓又可保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃逸,促使癌毒在肺部隨血脈流竄于人體。王教授認(rèn)為肺癌術(shù)后患者情志不暢,郁郁寡歡,致使氣機(jī)停滯,如《風(fēng)勞臌膈四大證治》所言“血隨氣行,周流不?！?故氣滯則血停,血停而生瘀;宗氣生于肺,中貫心脈,助心行血,研究發(fā)現(xiàn)吸煙是肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因[11],煙毒入肺,阻滯清氣流通,宗氣產(chǎn)生不足,致血行不利而生瘀;加之病者久臥床榻,過(guò)逸而耗損精氣,精不化血,血虛而致瘀,正虛邪實(shí)而助癌毒復(fù)蘇。

王瑞平教授認(rèn)為癌毒不清,臟腑不寧,瘀血不行,癌毒易盛,終成惡性循環(huán)。對(duì)于術(shù)后毒留期瘀阻毒熾者,當(dāng)以抑癌復(fù)盛為首要,化瘀行血為根本,以改善肺癌術(shù)后血液高凝環(huán)境。臨證時(shí),王教授擅用白花蛇舌草、仙鶴草、貓爪草、地錦草、半枝蓮、龍葵、白英、生薏苡仁等解毒抗癌藥,裁擇其中2～3味相須而用,增強(qiáng)抗癌之效,隨診時(shí)須進(jìn)行更替用藥,防止腫瘤產(chǎn)生多重耐藥性。常用莪術(shù)、延胡索、川芎、丹參等藥活血止痛以速行瘀血,兼以緩解術(shù)后癌痛;再酌情加入雞血藤、當(dāng)歸活血補(bǔ)血,改善局部瘀而全身虛的狀態(tài);遣郁金、梅花、月季花、佛手等藥入方中行氣活血、疏肝解郁,意在調(diào)暢患者情志,使氣機(jī)調(diào)和,達(dá)到氣行而推動(dòng)血行的目的;最后再配以太子參、淮山藥、酒黃精等藥益氣養(yǎng)陰,健脾益肺,一者可防活血藥之溫燥傷肺氣陰,二者達(dá)到扶正而鼓邪外出的效果。

2.2 毒郁期:痰熱毒聚,當(dāng)清熱以消除炎癥 王瑞平教授認(rèn)為毒郁期放化療稽留之藥毒與漸盛之癌毒易化熱灼肺,熱盛而肉腐,臨床可見(jiàn)發(fā)熱、胸痛、咳痰、痰腥臭或伴膿血等現(xiàn)代炎性癥狀,不利于肺癌手術(shù)的預(yù)后。學(xué)者認(rèn)為“熱極成毒”是肺“炎-癌轉(zhuǎn)化”過(guò)程的關(guān)鍵[12]。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床資料與中醫(yī)古籍中對(duì)“熱、火、毒”的描述,可知“熱證”會(huì)導(dǎo)致現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所述之“炎癥”[13],有利于癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,這與細(xì)胞焦亡釋放白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)等大量促炎癥因子形成炎性腫瘤微環(huán)境有關(guān)[14]。微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞又可通過(guò)分泌白介素-10(IL-10)抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng),使腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[15]。王老師認(rèn)為放化療用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)究其根本是藥毒所為,“毒”乃藥物之偏性也,以偏糾偏可以祛邪扶正,恢復(fù)氣血陰陽(yáng)之偏頗,但久留會(huì)毒傷肺臟。加之術(shù)后人體本虛,無(wú)力肅清癌毒與藥毒,使排泄無(wú)門(mén),久而稽留化熱。火為熱之極,熱為火之漸,其性似火而炎上,灼肺臟之血絡(luò)而生瘀,蒸肺之津液而生痰,痰瘀毒結(jié)超出人體承受最大負(fù)荷為肺炎性病變演化為肺癌的主要因素[16]。

王瑞平老師認(rèn)為熱邪是肺癌術(shù)后毒郁期主要病理因素,故應(yīng)以解熱為重,防止細(xì)胞焦亡釋放炎性細(xì)胞及炎性因子過(guò)載從而形成炎性環(huán)境。大寒傷陽(yáng),須謹(jǐn)慎應(yīng)用過(guò)寒之品,王教授臨證擅用魚(yú)腥草、金蕎麥、生薏苡仁等藥清熱排膿解毒,取微寒涼降之性,淡滲下行之長(zhǎng),入肺經(jīng),清肺熱,消癰膿,為熱邪開(kāi)出路,為陰津?qū)?使熱毒從小便排出,臨床研究表明,薏苡仁具有很好的抗炎效果[17];臣以川貝、前胡等藥清熱化痰,潤(rùn)肺止咳。熱擾心神,煩躁不寐者,加用茯神、遠(yuǎn)志、酸棗仁、百合養(yǎng)心安神;口渴者加天花粉生津止咳,并增加排膿解毒之效;熱邪傷陰者加入南沙參、北沙參、石斛、麥冬等大隊(duì)養(yǎng)陰潤(rùn)肺之品,以復(fù)肺胃之陰。全方重在益氣滋陰而不斂邪,化痰排膿而不傷正,達(dá)到熱去陰亦存的效果。

2.3 毒戀期:正虛毒結(jié),當(dāng)扶正以調(diào)節(jié)免疫 王教授認(rèn)為毒戀期病程遷延,正邪相爭(zhēng)已久,正氣大量耗損,脾肺之氣匱乏至極,臨床常表現(xiàn)為乏力、氣喘、多汗、納差、便溏等一派脾肺不足的癥狀,如不積極補(bǔ)足身體之虧,則會(huì)給癌毒喘息之機(jī)使其逃脫免疫監(jiān)視,增大復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。腫瘤微環(huán)境內(nèi)相關(guān)M2型巨噬細(xì)胞等免疫因子可表達(dá)免疫抑制分子以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[18],而細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解會(huì)形成局部溶解區(qū),構(gòu)成了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移運(yùn)行通道,也是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[19]。中醫(yī)藥干預(yù)肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制、免疫功能的改善是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[20],運(yùn)用中醫(yī)扶正治則可以調(diào)控肺癌患者細(xì)胞(如M1型巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞等)免疫起到抗腫瘤、延長(zhǎng)生存期、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的作用,這為扶正調(diào)控免疫治療腫瘤提供了臨床依據(jù)[21]。王老師認(rèn)為手術(shù)器具皆屬金刃,雖然可以切除癌腫,但肺臟完整性被破壞使肺氣受損,正如《醫(yī)學(xué)入門(mén)》所言:“或墜跌打撲……或金刃傷皮出血,外損筋骨者可治,內(nèi)損臟腑里膜者不治?！卑俨≈T疾,皆損脾氣,《黃帝內(nèi)經(jīng)》述:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾。脾氣散精……水精四布,五經(jīng)并行?！惫势⑽覆蛔?水谷難以腐熟,氣血生化乏源,精氣布散失常,肺臟不得精微充養(yǎng),導(dǎo)致肺虛加重,正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所述:“谷氣通于脾,六經(jīng)為川,腸胃為?！迮K皆得胃氣,乃能通利?！庇制⒅鬟\(yùn)化,脾虛而不能運(yùn)化水液,水濕內(nèi)停,濕為陰邪,其性重濁黏膩,易蒙清竅,使人困乏,加重人體之虛。

王老師認(rèn)為“神”為人體之正氣,而正氣又以脾胃之氣為源?！毒霸廊珪?shū)》中說(shuō):“土氣(脾氣)為萬(wàn)物之源,胃氣為養(yǎng)生之王?！惫识緫倨谝匝a(bǔ)益脾胃、扶正養(yǎng)肺為中心法則,意在改善免疫微環(huán)境,激活相關(guān)免疫細(xì)胞靶點(diǎn),阻止免疫定向趨化過(guò)度而釋放抑制因子。《黃帝內(nèi)經(jīng)》所述:“有胃氣則生,無(wú)胃氣則死。”故臨證選用太子參、黨參、黃芪、炒扁豆等補(bǔ)肺益胃健脾之品,扶養(yǎng)正氣、補(bǔ)養(yǎng)胃氣;再配炒雞內(nèi)金、焦山楂、焦神曲等消導(dǎo)健脾之品,助長(zhǎng)脾胃生氣,加強(qiáng)胃之腐熟與脾之運(yùn)化,使胃強(qiáng)而能食;再合陳皮、木香等行氣健脾之品,補(bǔ)、運(yùn)、行兼?zhèn)涫寡a(bǔ)而不滯。肺癌術(shù)后脾肺不足常見(jiàn)咳嗽和水腫,此乃因虛致實(shí)之表現(xiàn),予利水止咳之法,緩解患者術(shù)后癥狀之急,體現(xiàn)“急則治其標(biāo)”的治療原則?？日呷〗酃?、前胡、紫蘇子、紫菀宣降肺氣,肺氣調(diào)暢,咳自消除;水腫者入豬苓、車(chē)前子、路路通利水消腫,再配茯苓、白術(shù)、黃芪健脾利水,標(biāo)本兼顧,緩急同籌,使脾健而濕運(yùn),利水而不傷正。

3 典型病例

王某,男,67歲。2022年6月24日初診。患者因“體檢發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)”于2022年5月10日就診于南京某醫(yī)院,查胸部CT平掃配合增強(qiáng)提示:右肺上葉舌段兼不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié),考慮為肺癌可能。2022年5月13日行肺部穿刺,病理示:中分化腺癌。后排除手術(shù)相關(guān)禁忌證,于5月20日行單孔胸腔鏡下“右上肺癌根治性切除術(shù)”,術(shù)后病理:(右上肺)浸潤(rùn)性腺癌,腫塊大小:2.3 cm×0.7 cm×0.5 cm,縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,神經(jīng)未見(jiàn)侵犯,脈管未見(jiàn)癌栓,切緣未見(jiàn)癌細(xì)胞浸潤(rùn)。術(shù)后患者行同步放化療20次(方案不詳)。末次治療時(shí)間2022年6月17日。后復(fù)查CT提示:肺癌術(shù)后改變,肺部炎性滲出,考慮放射性肺炎?？滔?周身乏力,咳嗽咳痰,痰黏色黃,味腥臭伴膿血,胸痛時(shí)作,形體消瘦,納寐差,小便色黃,大便較干,舌質(zhì)紅苔黃,脈數(shù)。西醫(yī)診斷:右肺腺癌;肺部炎癥伴感染。中醫(yī)診斷:肺積;證屬痰熱毒聚。治法:清熱化痰,解毒抗癌。處方:魚(yú)腥草、金蕎麥、瓜蔞根、太子參、淮山藥、干石斛、百合、仙鶴草、貓爪草、茯神各15 g,麩炒白術(shù)20 g,生薏苡仁30 g,酸棗仁25 g,蜜遠(yuǎn)志、陳皮各10 g,梅花6 g,炒雞內(nèi)金、焦山楂、焦六神曲各15 g。14劑,1劑/d,水煎服,早晚飯后分溫服。

2022年7月8日二診:患者訴服藥后仍乏力,咳痰緩解,口渴咽干,納谷漸馨,寐尚可,二便調(diào),舌淡紅,苔少花剝,脈細(xì)數(shù)?？紤]熱傷肺陰。方中去仙鶴草、貓爪草,改為白花蛇舌草、半枝蓮各15 g。去安神助眠之酸棗仁、遠(yuǎn)志、茯神,加入南沙參、北沙參各15 g,天花粉10 g,并將生薏苡仁改為麩炒薏苡仁30 g。14劑,煎服法同前。

2022年7月22日三診:患者述乏力緩解,活動(dòng)后氣促,偶有咳痰,無(wú)口干口渴,納寐可,小便可,大便溏泄?？紤]為脾肺氣虛。二診方去白花蛇舌草、半枝蓮,改為仙鶴草、龍葵各15 g,去天花粉、魚(yú)腥草,加黨參、黃芪各15 g。14劑,煎服法同前。

后患者間斷復(fù)診,辨證后調(diào)藥服用至今,體重持續(xù)增加,定期復(fù)查血生化及胸腹部CT,病情穩(wěn)定。

按:本案患者為肺癌,術(shù)后行同步放化療后藥毒積聚,加之癌毒壅滯,久而生熱,初診為肺癌術(shù)后毒郁期痰熱毒聚,肺部存在炎性滲出。癥見(jiàn)咳黃痰,味腥臭伴膿血,小便黃,便秘為熱毒熾盛之象;形體消瘦,周身乏力,氣陰兩虛。故治療以清熱為主,改善腫瘤炎性微環(huán)境,佐以益氣養(yǎng)陰,糾正陰傷液損。方中生薏苡仁、魚(yú)腥草,清熱消癰,排膿解毒;金蕎麥清熱消腫,化痰止咳;瓜蔞根清熱化痰,潤(rùn)腸通便,以上諸藥以清熱為首要;再予石斛、百合滋陰清熱,扶正攻邪兼顧;太子參、淮山藥生津潤(rùn)肺,氣陰雙補(bǔ);麩炒白術(shù)益氣健脾,扶養(yǎng)中氣;加入梅花、陳皮行氣和胃,以防補(bǔ)藥滋膩;仙鶴草、貓爪草解毒抗癌;酸棗仁、茯神、遠(yuǎn)志安神寧心,炒雞內(nèi)金、焦山楂、焦六神曲消導(dǎo)健脾。二診咳痰緩解明顯,胸痛好轉(zhuǎn),熱毒已去,癰膿漸消,陰傷較重。加入南沙參、北沙參養(yǎng)陰潤(rùn)肺,增強(qiáng)養(yǎng)陰之效;天花粉緩解口干口渴;生薏苡仁改為麩炒薏苡仁取其和緩之性扶助中氣。三診患者病情逐漸好轉(zhuǎn),加強(qiáng)益氣健脾之效,以扶正抗癌。去天花粉、魚(yú)腥草攻伐之品,加入黃芪、黨參增強(qiáng)補(bǔ)肺健脾之效?？v觀診療過(guò)程,肺癌術(shù)后毒郁期重劑清熱,佐以養(yǎng)陰,攻補(bǔ)兼?zhèn)?主攻次守;將補(bǔ)益脾肺、解毒抗癌之法貫穿治療全程,使患者病情控制平穩(wěn)。

4 小 結(jié)

肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,受一些特定因素的影響腫瘤細(xì)胞極易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,如何實(shí)現(xiàn)“人瘤共存”“帶瘤生存”是臨床研討的熱點(diǎn)問(wèn)題。如同腸道菌群在正常情況下會(huì)產(chǎn)生促進(jìn)消化、吸收等積極作用,而一旦腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破,就會(huì)出現(xiàn)便秘、腹痛、腹瀉等一系列消化道癥狀。在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,將整體觀和辨證論治相結(jié)合,使癌腫或腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)良性生存,遣方用藥時(shí)遵循三因制宜的用藥思想,陰陽(yáng)共調(diào),攻補(bǔ)兼施,寒溫并用,不可純用大補(bǔ)之法,以防虛不受補(bǔ)而戀邪,切忌過(guò)度攻伐,以免損傷臟腑之氣而致人體更虛。應(yīng)用中藥復(fù)方相比中藥單體或單味中藥效果更優(yōu)、不良反應(yīng)更小,可為臨床治療提供更多研究方向和診療思路。