從“虛、毒、瘀”淺談原發(fā)性肝癌病機和治療

徐巧笑,胡振斌,莫莎莎,張 臻

(1.廣西中醫(yī)藥大學研究生院,廣西 南寧 530004;2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530022)

原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer,PLC)為我國高發(fā)的惡性腫瘤,據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1],我國約占全球總發(fā)病率的50%以上,成為肝癌負擔最重的國家之一[2]。肝癌早期可無癥狀,晚期多伴有腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血等多種嚴重并發(fā)癥出現(xiàn),該病惡性程度高,發(fā)病隱匿,生存率極低,是目前臨床治療極為棘手的疾病之一。中醫(yī)藥在控制肝癌進展,提高機體免疫力,提高患者生存質(zhì)量及遠期生存率方面發(fā)揮著積極作用。中醫(yī)學中未見肝癌病名的相關(guān)記載,但根據(jù)其相關(guān)癥狀及表現(xiàn),將其歸屬“積聚”“痞滿”“脅痛”等范疇,古醫(yī)籍中所描述的癥狀與現(xiàn)代PLC表現(xiàn)相似,如《靈樞·脹論》記載:“鼓脹何如?腹脹身皆大,大與腹脹等也”,“色蒼黃、腹筋起……,脅下滿而痛引下腹”,《醫(yī)學原理》闡述:“積聚者乃癥瘕、腸蕈、伏梁、肥氣、痞氣、息賁、奔豚等癥之總名也”。肝癌患者體內(nèi)癌毒旺盛,正氣受損,由虛而致積,因積而益虛,病機總結(jié)為“虛、毒、瘀”,以虛為本,實為標,二者互為因果,相互影響?，F(xiàn)筆者立足于虛、毒、瘀,探討本病的病理機制及治法治則。

1 虛證與PLC關(guān)系

《內(nèi)經(jīng)》曰:“正氣存內(nèi),邪不可干;邪之所湊,其氣必虛”。正氣在肝癌的發(fā)生發(fā)展中尤為重要。先天稟賦不足、飲食失調(diào)損傷脾胃、七情內(nèi)傷情志不遂、久病虧耗、年老體弱等因素均可導致正氣虧虛,無力抵抗邪氣,邪氣侵入人體使氣血津液功能失常,臟腑組織功能失衡,病理產(chǎn)物壅塞于內(nèi)而成肝內(nèi)結(jié)塊。

1.1 脾虛是PLC形成之本 《活法機要》曰“壯人無積,虛人則有之。脾胃怯弱,氣血兩衰,四時有感,皆能成積”,《景岳全書》云:“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病”。由此可見,脾胃虧虛是積聚形成的關(guān)鍵。脾為后天之本,氣血化生之源,“灌四傍”以滋養(yǎng)臟腑,與正氣的盛衰密切相關(guān),在脾胃功能正常的情況下,足以運化蘊結(jié)在體內(nèi)的邪氣而不至于成“癌”,因此,無脾虛,不成積。張仲景在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡先后病脈證并治》提出“四季脾旺不受邪”,強調(diào)脾土在維系身體健運起至關(guān)重要的作用。李東垣在《脾胃論》曰:“內(nèi)傷脾胃,百病由生”,指出脾胃虛弱、無以運化是各種疾病發(fā)生的重要因素?，F(xiàn)代學者認為脾虛是腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境相互作用的本質(zhì),同時也可為免疫細胞的生長發(fā)育及生命活動提供能量[3]。也有學者研究發(fā)現(xiàn)脾虛患者體內(nèi)炎癥因子水平如TNF-α及IL-6明顯升高,其免疫功能的減退與脾虛密不可分[4-5]。

1.2 免疫微環(huán)境與PLC關(guān)系 肝臟存在的Kupffer細胞、NK細胞等多種免疫細胞,是免疫系統(tǒng)重要的一員,也是肝臟免疫微環(huán)境的組成部分[6]?，F(xiàn)代學者常將正虛與肝癌免疫微環(huán)境相對應,結(jié)合《醫(yī)宗必讀·積聚》云:“積之成也,正氣不足,后邪氣踞之”,認為機體正氣虧虛,免疫功能下降而不足以抵抗內(nèi)外邪氣,這一過程與通過對機體免疫應答進行抑制導致細胞的免疫功能下降,機體發(fā)生免疫逃逸從而誘使腫瘤發(fā)生極其相似,且微環(huán)境中免疫細胞及其產(chǎn)物如趨化因子等物質(zhì)的存在等同于中醫(yī)學中的“痰濁”,而腫瘤微血管的形成則與中醫(yī)學中的“血瘀”相關(guān)[7]。從宏觀角度看,由于“陽化氣,陰成形”,癌病本身屬“陰實”,但腫瘤細胞的增殖分化、侵襲、轉(zhuǎn)移等過程具有“陽”的特性,因此眾多學者表明肝癌符合其“體陰用陽”的生理特點[8]。在腫瘤免疫微環(huán)境中,屬“陽”的肝癌細胞增殖分化,細胞因子、趨化因子等物質(zhì)釋放增多,免疫細胞功能出現(xiàn)障礙,免疫抑制因子及其相關(guān)受體表達上調(diào),抑制原有的陰性狀態(tài),陰陽失衡進而抑制了機體進行抗腫瘤免疫反應,促使肝癌細胞的發(fā)展、分裂、侵襲甚至轉(zhuǎn)移[9-10]。因此,免疫微環(huán)境是正氣不足概念的延伸和現(xiàn)代醫(yī)學的具體闡釋。

2 癌毒與PLC關(guān)系

《素問·五常政大論篇》曰:“夫毒者,皆五行標盛暴烈之氣所為也”。周仲瑛教授首次提出癌毒學說,認為癌毒與痰、熱、瘀等多種毒邪夾雜為患,相互結(jié)聚,釀生而成,必可使機體正氣虧虛,具有隱匿性、兇頑性、多變性、損正性、難消性等致病特性。癌毒是導致肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病機,現(xiàn)代研究顯示腫瘤炎癥微環(huán)境、腫瘤外泌體、腸道菌群紊亂均是癌毒的重要來源。

2.1 炎癥促進PLC形成 腫瘤炎性微環(huán)境由腫瘤免疫細胞及分泌的細胞因子、趨化因子和生長因子組成[11],在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要促進作用。肝癌細胞分泌的IL-6、TGF-β、TNF-α等炎癥因子可通過誘導腫瘤細胞產(chǎn)生血管生成因子與內(nèi)皮細胞表面受體相結(jié)合,激活VEGF/VEGFR2通路促進內(nèi)皮細胞增殖、轉(zhuǎn)移及血管形成[12]。中醫(yī)常將腫瘤炎癥歸屬于癌毒,如腫瘤微環(huán)境中存在的白細胞介素、腫瘤壞死因子等多種炎癥因子與癌毒存在形式相類似,多為陽熱性質(zhì)的病理癥狀,以熱邪為主導,其性炎熱、活躍,與腫瘤細胞快速生長的特性相符,且火熱邪氣傷津耗氣,促使痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物的出現(xiàn),而炎癥微環(huán)境的持續(xù)存在打破了內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),增加了腫瘤細胞的突變效率與數(shù)量,加速其侵襲與轉(zhuǎn)移,符合癌毒多變性、難消性的特點,體現(xiàn)了毒邪的流竄性[13-14]。同時也有學者認為微環(huán)境中相關(guān)免疫細胞及其分泌物、釋放物如細胞因子、趨化因子等所處狀態(tài)與痰濁相類似,可促進腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[7]。

2.2 腫瘤外泌體促進PLC形成 “肝主疏泄”,經(jīng)過肝臟分泌的外泌體能夠反映全身氣機的通暢程度,是腫瘤微環(huán)境中重要組成部分。中醫(yī)學認為,腫瘤外泌體與癌毒在概念、特性等方面具有相似之處,均可影響腫瘤發(fā)展進程。首先,外泌體通過抑制細胞免疫降低機體免疫力,提高肝癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和浸潤能力,產(chǎn)生多種促炎性細胞因子促進炎癥形成及發(fā)生免疫逃逸,最終調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的病理過程與癌毒耗傷正氣、走注流竄、遷延難愈的致病特點相似[15]。同時酸性環(huán)境及腫瘤細胞代謝如能量代謝、糖代謝、蛋白質(zhì)代謝等異常導致組織局部缺氧引起體循環(huán)或微循環(huán)障礙,誘使腫瘤細胞釋放大量外泌體,增強其轉(zhuǎn)運能力,促使腫瘤血管的大量生成,為腫瘤進一步侵襲與轉(zhuǎn)移構(gòu)建環(huán)境基礎。再者,外泌體抑制細胞免疫應答,與癌毒所致機體氣血陰陽的失衡,人體免疫力的降低而誘導腫瘤發(fā)生的過程相似。癌毒結(jié)聚,臟腑氣血陰陽失衡,與痰、濕等病理產(chǎn)物相互結(jié)聚形成腫塊,進一步阻滯臟腑經(jīng)絡,影響氣機升降、水液輸布,致臟腑失養(yǎng),且痰濕之邪黏滯纏綿,病位多變,難以攻除。兩者所致病理狀態(tài)具有一致性[16]。

2.3 腸道菌群紊亂促進PLC形成 最新研究表明,腸道微生物對肝癌進展有著重要的作用,腸道微環(huán)境中存在大量微生物及代謝產(chǎn)物如炎性細胞、炎性因子、趨化因子、內(nèi)毒素等,通過腸-肝循環(huán),誘發(fā)肝臟炎癥,促使肝臟纖維化、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。且肝病患者通常存在嚴重的腸道菌群紊亂,因而調(diào)節(jié)腸道菌群對于肝癌及其并發(fā)癥的防治有著積極意義。中醫(yī)學認為,腸道微生物與癌毒中的痰、濕、熱、瘀具有相關(guān)性,各種因素相互交結(jié)影響機體正常的生理功能而發(fā)展成為肝癌,肝癌的形成又反向促進上述產(chǎn)物的生成,形成惡性循環(huán),導致腸道菌群紊亂。故腸道微生物及代謝產(chǎn)物可能是肝癌病機的現(xiàn)代科學內(nèi)涵之一,腸道菌群紊亂與肝癌的存在密切相關(guān)[17]。

3 血瘀與PLC關(guān)系

《難經(jīng)本義》:“積,蓄也,言血脈不行,蓄積而成病也”?？梢娧鲋饕獮檠耗郎?是積聚形成之病機,是肝癌的發(fā)病因素。肝癌細胞通過激活凝血系統(tǒng),抑制纖溶系統(tǒng),導致血液高凝狀態(tài),血液高凝狀態(tài)有利于癌性細胞的黏附及新生血管的生成,進而保護癌性細胞免受損傷從而促進肝癌發(fā)生發(fā)展,與中醫(yī)學中的“瘀”相似,瘀即各種因素導致機體功能失常,氣機升降不利,血脈凝滯,氣血相互搏結(jié)成有形腫塊,表現(xiàn)為瘀滯證候,瘀毒破血妄行致癌毒經(jīng)血脈流至他臟而形成新病灶,使病位變廣。再者,血瘀是肝臟腫瘤微環(huán)境的顯著標志[18],腫瘤微環(huán)境中代謝產(chǎn)物如乳酸、糖等物質(zhì)的堆積均與“瘀”有著密切聯(lián)系,也可促進腫瘤的發(fā)生[19]。

4 基于“虛、毒、瘀”治療PLC

4.1 從虛論治,扶正固本 《張氏醫(yī)通·積聚》謂:“善治者,當先補虛,使氣血壯,積自消也”。針對以虛為本的肝癌患者,當以扶正培本為大綱,在達到“養(yǎng)正積自消,邪去正方安”目的,遏制腫瘤發(fā)展的同時,達到“謹察陰陽所在而調(diào)之,以平為期”內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),重塑肝癌微環(huán)境[20]。張介賓于《景岳全書》言:“中虛則煩雜不饑,脾弱則食不運化,此宜專養(yǎng)脾胃”?！夺t(yī)學心悟·積聚》:“虛人患積者,必先補其虛,理其脾,增其飲食,然后用藥攻其積,斯為善治,此先補后攻之法也”。脾胃乃后天之本、氣血化生之源,脾胃運化得當,則氣血流通,經(jīng)脈順暢,機體得以溫養(yǎng);脾胃虛弱則氣血無以化生,百病始生,故脾虛乃肝癌病機之根本,治療時應以益氣健脾、扶正固本為主,以解毒消腫、軟堅散結(jié)祛邪抗癌為輔,使正盛邪去,有形之邪無所依附,切忌一味“扶正”或“祛邪”。徐經(jīng)世認為正氣不足是肝癌病機的關(guān)鍵,病位在肝,常累及中焦脾胃,提出扶正祛邪、分期論治原則[21],病初期當調(diào)和脾土,培脾土以達肝木,并創(chuàng)制了扶正安中湯(組成:生黃芪、酸棗仁各30 g,仙鶴草、懷山藥、橘絡各20 g,石斛15 g,靈芝、綠梅花、無花果、姜竹茹各10 g,炒谷芽25 g);病久則當滋水涵木、養(yǎng)肝體和肝用,多選用一貫煎合二至丸加減。朱良春認為治療肝癌在扶正化瘀的基礎上加扶正補虛之藥,在注重陰陽氣血調(diào)和的同時側(cè)重不宜脾胃,因此創(chuàng)立了扶正消癥湯[22]。有學者[23]在治療肝癌術(shù)后或放化療患者時常施以扶正配合祛邪之法,用六君子湯扶正固本,配以祛邪促進腫瘤的消退。因此,治療肝癌當以扶正祛邪為原則,提高機體抵抗力,改善臨床癥狀,使正復而不留邪,邪去而不傷正,提高肝癌患者的生活質(zhì)量和有效生存期。

4.2 從毒論治,解毒抗癌 《仁齋直指附遺方論》言:“癌者上高下深……毒根深藏,穿孔透里”。癌毒具有隱匿發(fā)病、耗傷正氣、迅猛不定等特點?，F(xiàn)代藥理研究證實,丹參、半枝蓮、仙鶴草、山慈菇、斑蝥等中藥及其有效成分主要通過抑制癌細胞增殖浸潤、誘導癌細胞自噬凋亡、提高機體免疫力等方面發(fā)揮抗癌作用,并被廣泛運用于臨床[24],如斑蝥素主要通過上調(diào)靶點表達,抑制PI3K/Akt信號通路及HepG2細胞的增殖實現(xiàn)抗癌作用[25];山慈菇多糖可通過上調(diào)p53、IL-2的表達,可對肝癌H22細胞產(chǎn)生抑制作用[26]。有研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草-半枝蓮藥對在抑制腫瘤血管的生成,抑制其繁殖速度等方面有明顯效用[27];學者[28]通過研究證實以白花蛇舌草、半枝蓮為主要成分的消癌解毒方可明顯抑制肝癌H22細胞毒產(chǎn)生。另外,中藥如黃連等能調(diào)節(jié)癌癥患者腸道菌群,減少內(nèi)毒素及炎性分子分泌,改善腸道微環(huán)境,進而抑制癌毒的發(fā)生。因此,臨證治療時應在整體辨證論治的基礎上,根據(jù)癌毒性質(zhì),積極采用清消癌毒之法,選用半枝蓮、仙鶴草、白花蛇舌草、貓爪草、斑蝥、全蝎等解毒攻毒藥物。

4.3 從瘀論治,化瘀防變 《血證論·瘀血》亦云:“瘀血在經(jīng)絡臟腑之間,則結(jié)為癥瘕”。《素問·至真要大論篇》云:“結(jié)者散之,留者攻之”。原發(fā)性肝癌患者正氣本虛,氣血運行不暢,內(nèi)阻于肝,形成瘀血影響全身血液運行,血液運行受阻聚結(jié)肝內(nèi)而成癥積,且瘀血與痰、濕互結(jié)致氣機不暢,可加重病情。由于“瘀血不去,新血不生”,故化瘀消癥是治療肝癌的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)代藥理學研究顯示活血化瘀類藥物通過降低血小板黏附聚集及增加纖維蛋白溶解,增加癌性組織周圍血流量來改善腫瘤組織微循環(huán)缺血缺氧及血液高凝狀態(tài),抑制腫瘤新生血管的形成,控制腫瘤細胞的增殖與侵襲,這類藥物辛散能行,味苦通泄,有助于運行氣血、通利血脈,可使毒無所依,防止瘀血化毒促進癌癥進展[29-30]。早在《傷寒雜病論》中運用鱉甲煎丸、大黃蟲丸活血化瘀消癥;清代醫(yī)家更是主張從瘀論治,強調(diào)了瘀血與積聚的相關(guān)性?，F(xiàn)代醫(yī)家在研究活血化瘀類藥物治療原發(fā)性肝癌中得出莪術(shù)、三棱、桃仁、川芎及姜黃用藥頻次最高。然而在臨證中,常根據(jù)瘀血的不同時期而選用益氣活血、養(yǎng)血活血、破血消癥之品,常用紅花、赤芍、丹參、川芎等活血化瘀;桃仁、三棱、莪術(shù)等破血之品,臨證時多選用血府逐瘀湯、大黃蟲丸加減。在治療時切忌濫用活血化瘀治法,當觀其脈證,隨證治之,靈活配伍。

5 小 結(jié)

脾主運化,是人體水谷精微的主要輸布場所。脾統(tǒng)血、主升清、降濁,以化生氣血。脾氣虧虛,則可影響氣血生化之源,氣血虧虛,則臟腑功能活動的正常進行受到影響,進而導致臟腑功能失調(diào)。脾氣虧虛、運化無力還可導致內(nèi)環(huán)境失于穩(wěn)定,致使人體抗病能力下降,容易外邪入侵。腫瘤炎癥、外泌體、腸道微生物等因素均可導致痰、濕、瘀等病理變化,加之血液凝滯,致使機體氣血陰陽失衡,癌毒結(jié)聚而成本病,治療時當辨證施治,調(diào)和氣血陰陽。

肝癌患者經(jīng)保守治療或經(jīng)手術(shù)等放化療均具有局限性,在損害身體功能的同時容易復發(fā),導致病情纏綿,機體免疫力低下,嚴重影響患者的生活質(zhì)量及遠期生存率。隨著肝癌治療的發(fā)展及研究,多學科綜合治療模式被建立,與中醫(yī)從整體論治肝癌的理念不謀而合。中醫(yī)認為,肝癌病因病機離不開虛、毒、瘀相互作用,強調(diào)扶正祛邪、調(diào)和陰陽,扶正、活血、解毒法在臨床已廣泛應用,能更有效地緩解患者臨床癥狀,起到改善預后的目的,使機體達到陰平陽秘的狀態(tài)。