復方血栓通膠囊輔助治療糖尿病腎病療效的系統(tǒng)評價與meta 分析

邵淑玲 張 婷

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病導致的慢性腎臟病變，現(xiàn)代醫(yī)學尚無特效治療手段，主要為在控制血糖的基礎上控制血壓、減少蛋白尿，延緩腎臟損傷，無法在DN 管理中取得令人滿意的結果。中醫(yī)藥可以通過多靶點多通路多途徑發(fā)揮對腎臟的保護作用，可以作為治療DN 的替代或輔助療法，具有良好的臨床療效[1]。復方血栓通膠囊具有舒張血管，促進血液循環(huán)，降低血液黏度，提高抗缺氧耐受力，改善微循環(huán)等作用。該藥在臨床用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變已有較為豐富資料，但復方血栓通膠囊治療DN 的臨床資料較少見。DN 典型改變包括微血管網(wǎng)減少、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚，和視網(wǎng)膜病變同屬于糖尿病的微血管病。故復方血栓通膠囊也應在DN 治療中取得療效[2]。目前已經(jīng)有學者對復方血栓通膠囊聯(lián)合西藥治療DN 的安全性和臨床療效進行深入研究，但是均為單中心且樣本量小。因此，本研究旨在通過meta 分析和系統(tǒng)評價擴大樣本量論證復方血栓通聯(lián)合西藥治療DN的療效和安全性，旨在以充分的循證醫(yī)學證據(jù)為臨床應用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：（1）研究對象：符合DN 診斷的患者，年齡、性別、種族等不限；（2）研究類型：隨機對照研究，分為實驗組和對照組；（3）干預措施：對照組采用目前DN 的治療方法包括常規(guī)西藥治療、血液透析、常規(guī)護理等。實驗組在對照組基礎上加用復方血栓通膠囊治療；（4）結局指標：包含以下至少1 項：不良反應、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-6（IL-6）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、24 h 尿蛋白定量、血肌酐（SCr）。排除標準：（1）綜述類文章；（2）相同數(shù)據(jù)庫來源等重復發(fā)表的文章；（3）會議摘要、實驗方案，對編輯的回信；（4）無法獲取全文，試驗設計或統(tǒng)計方法不當；（5）動物實驗研究等。

1.2 文獻檢索 全面檢索英文數(shù)據(jù)庫Web of Science、PubMed、Embase、the Cochrane Library，以及中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫共8 大數(shù)據(jù)庫，檢索自建庫至2023 年3 月18 日。檢索詞包括“糖尿病腎病”“糖尿病性腎小球硬化癥”“糖尿病性腎病”“復方血栓通膠囊”；以結合自由詞與主題詞的方式在英文數(shù)據(jù)庫進行檢索，主題詞包括“diabetic nephropathy”“Xueshuantong Capsule”“fufangXueshuantong Capsule”“FXC”。

1.3 文獻篩選與資料提取 兩位研究員根據(jù)上述納入和排除標準進行數(shù)據(jù)提取和文獻選擇，如遇分歧則與第三位評價人員商定。首先利用Endnote 自動查找重復文獻后再人工復查并剔除，然后初篩標題及摘要后將無關文獻排除。最后進行全文閱讀復篩來確定需要納入的文獻。重要數(shù)據(jù)提取包括：第一作者、性別、年齡、文獻發(fā)表時間、樣本量、實驗干預情況（兩組藥物、劑量、療程）以及結果和不良反應情況。

1.4 質量評價 依據(jù)現(xiàn)有的評估偏倚工具Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0，由研究員2 名獨立對納入質量進行研究評估，分歧則與第3 位評價人員共同商定。內容包括以下7個方面：以選擇性偏倚為主的隨機序列產生以及分配隱瞞、以實施偏倚為主的對參與與實施者的實施盲法、以觀察偏倚為主的結果測評者實施盲法、以報告偏倚為主的選擇性報告研究結果、以隨訪偏倚為主的數(shù)據(jù)結果的完整性以及另外一些偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計方法 采用軟件StataSE-64 對結局進行meta 數(shù)據(jù)分析。對相同測量工具得到的連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）來統(tǒng)計分析；針對相同變量則采用標準化均數(shù)差（SMD）為效應分析統(tǒng)計工具計算結果；所有效應量以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。二分類數(shù)據(jù)采用優(yōu)勢比（odds ration，OR）及95%CI 為統(tǒng)計效應量。異質性存在與否需要卡方檢驗來確定，采用固定效應模式的Meta 分析的同質性需滿足P＞0.1，I2＜50%；選擇隨機效應模型的臨床同質性則P≤0.1，I2≥50%，還需進一步分析尋找異質性來源。P＜0.05 時認為差異有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏移采用倒漏斗圖進行評估，倒漏斗圖兩側完全對稱，則說明存在發(fā)表偏移的可能性較小，反之，則存在發(fā)表偏移的可能性大。進一步進行敏感性分析檢驗對研究結果的穩(wěn)定性進行考察。使用Review Manager 5.4 進行質量評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 采用計算機檢索上述數(shù)據(jù)庫共檢索出172 篇文獻，經(jīng)Endnote 軟件和手動去重后得到文獻60 篇。依據(jù)上述納入和排除標準篩選后，最終納入25 篇文獻[3-27]。納入的總樣本量為2494 例的中文文獻，篩選文獻的流程圖見圖1。

圖1 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病療效與安全性文獻篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征 復方血栓通膠囊治療DN 安全性與臨床療效納入研究的基本特征及質量評價共納入文獻25 篇，樣本量2494 例，其中治療組1247 例，對照組1247 例，納入研究的基線具有可比性，納入研究的基本特征見表1。

表1 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病療效與安全性納入研究的基本特征（續(xù)）

表1 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病療效與安全性納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 依據(jù)Review Manager 5.4 對納入的25 篇研究進行評價，符合偏倚風險的研究評價具體信息見圖2-3。

圖2 文獻方法學質量評估各項占比

圖3 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病安全性與療效文獻質量評估

2.4 meta 分析結果

2.4.1 不良反應 報道不良反應的文獻共7 篇，總的meta 數(shù)據(jù)結果表明，各研究間異質性不存在（I2=0%，P=0.478）。采用固定效應模型合并效應值，結果見圖4。相較于常規(guī)用藥組，復方血栓通膠囊聯(lián)合西藥不會增加不良反應（RR=0.99，95%CI[0.60，1.55]，P=0.872）。

圖4 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病不良反應的meta 分析結果

2.4.2 TNF 8 篇文獻報道TNF，meta 分析結果顯示，各研究間異質性較大（I2=98.3%，P＜0.001)。meta分析（隨機效應模型）結果（見圖5）顯示，與對照組相比，復方血栓通膠囊聯(lián)合西藥能降低DN 患者的TNF（SMD=-2.57，95%CI[-4.08，-1.05]，P=0.001）。

圖5 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病腫瘤壞死因子的meta 分析結果

2.4.3 IL-6 5 篇文獻報道血清IL-6，meta 分析結果顯示，各研究間異質性較大（I2=82%，P<0.001），meta 分析（隨機效應模型）結果顯示，復方血栓通膠囊聯(lián)合西藥能夠降低DN 患者的血清IL-6（SMD=-1.50，95%CI[-2.03，-0.97]，P<0.001）。見圖6。

圖6 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病白細胞介素-6 的meta分析結果

2.4.4 FBG 14 篇文獻報道FBG，meta 分析結果顯示，各研究間異質性較大（I2=89.4%，P<0.001），meta分析（隨機效應模型）結果顯示，（WMD=-0.39，95%CI[-0.68，-0.10]，P<0.001），表明復方血栓通膠囊輔助治療（主要為常規(guī)西藥治療）與對照組比較能夠降低DN 患者的FBG，見圖7。

圖7 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病空腹血糖的meta 分析結果

2.4.5 HbA1C 14 篇文獻報道HbA1C，meta 分析結果顯示，各研究間異質性較大（I2=89.2%，P<0.001），meta 分析（隨機效應模型） 結果顯示，（WMD=-0.39，95%CI[-0.69，-0.10]，P=0.001），表明復方血栓通膠囊輔助治療與對照組比較能夠降低DN 患者的糖化血紅蛋白，見圖8。

圖8 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病糖化血紅蛋白的meta分析結果

2.4.6 24 h 尿蛋白定量 12 篇文獻報道24 h 尿蛋白定量，meta 分析結果顯示，各研究間異質性較大（I2=97.1%，P<0.001)，meta 分析（隨機效應模型）結果顯示，（SMD=-2.79，95%CI[-3.66，-1.92]，P<0.001），表明復方血栓通膠囊輔助治療與對照組比較能夠降低DN 患者的24 h 尿蛋白定量，見圖9。

圖9 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎?。?4 小時）尿蛋白的meta 分析結果

2.4.7 Scr 13 篇文獻報道Scr，meta 分析結果顯示，各研究間異質性較大（SMD=-1.36，95%CI[-2.02，-0.69]，P<0.001），meta 分析（隨機效應模型）結果顯示，（SMD=-1.36，95%CI [-2.02，-0.69]，P<0.001），表明復方血栓通膠囊輔助治療與對照組比較能夠降DN 患者的Scr，見圖10。

圖10 復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病血肌酐的meta 分析結果

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 對TNF、IL-6、FBG、HbA1C、（24 h）尿蛋白定量、Scr 進行了逐一剔除文獻進行敏感性分析，分析結果提示以上指標敏感性較小，分析結果比較穩(wěn)定。采用egger 檢驗對FBG、HbA1C 進行發(fā)表偏移的評價，結果提示FBG、HbA1C 存在發(fā)表偏移的可能較小（P=0.77、0.34），見圖11。

圖11 發(fā)表偏移評價（A：糖化血紅蛋白，B：空腹血糖）

3 討 論

meta 分析顯示，復方血栓通膠囊聯(lián)合西藥治療DN，在降低TNF、IL-6、FBG、HbA1c、24 h 尿蛋白定量、SCr 上明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療。且安全性良好，和常規(guī)西藥治療相比復方血栓通膠囊聯(lián)合西藥治療并沒有增加不良反應事件發(fā)生。

臨床上對于DN 尚無特效藥物治療。DN 屬中醫(yī)學“消渴病”范疇，“消渴病”繼發(fā)“尿濁”“腎消”“腎衰病”等病證。氣陰兩虛、瘀阻血絡為基本病機。復方血栓通膠囊具有氣陰雙補、通絡活血之功，由三七、玄參、丹參和黃芪四味中藥配伍組成。現(xiàn)代藥理研究證實，復方血栓通膠囊能夠通過抗氧化、調脂、降低血液黏稠度、改善血液微循環(huán)等多種途徑對DN 發(fā)揮療效。其中各中藥成分分別能通過多靶點多途徑改善上述指標。

三七含有人參皂苷、七葉膽苷、三七皂苷、三七素、黃酮類等成分。三七總皂苷對糖尿病小鼠腎臟損害具有保護效應，作用機制與激活Nrf2/HO-1 信號通路可能相關。三七皂苷R1 可能通過抑制TGF-β1/Smad3 信號通路來調節(jié)DN 大鼠腎臟纖維化和炎癥細胞因子表達水平；三七葉苷通過趨化因子下調表達水平實現(xiàn)對DN 的改善作用。三七素是三七中主要治療Ⅱ型DN 的成分，能延緩Ⅱ型DN 引起的腎損傷進程。體內實驗和體外實驗均顯示三七能使高糖誘導的腎小球系膜細胞增殖受抑制,膠原分泌與細胞外基質（ECM）聚積，同時升高MMP-9/TIMP-1 的數(shù)值來促進降解ECM 而達到減少腎小球肥大[28]。

玄參通過調控AMP 依賴的蛋白激酶-NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（AMPK-NLRP3）炎癥小體信號改善胰島素抵抗。玄參多糖通過肝胰島素信號通路調控2 型糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂。高劑量玄參多糖組升高大鼠三酰甘油、低密度脂蛋白、總膽固醇的水平顯著，同時提高和促進C-肽水平及胰島素分泌量，使高密度脂蛋白的水平下降，中、高劑量玄參多糖組改善模型大鼠丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）的含量顯著，證實玄參多糖通過提高機體的抗氧化能力來改善糖尿病的癥狀[29]。

丹參的現(xiàn)代藥理研究的重要成分可分為水溶性酚酸類化合物和脂溶性丹參酮類化合物，前者包括丹酚酸A、丹酚酸B、丹參素等，后者含有隱丹參酮、丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅱ，其它含有含氮類化合物、多糖、內酯類化合物等成分。丹參可能通過抑制炎癥介質，抗氧化應激，改善糖脂代謝、調控腎臟血流等方面發(fā)揮其保護作用機制，從而達到改善血脂血糖，降低尿蛋白，減輕小球硬化、腎纖維化和保護腎功能的目的。網(wǎng)絡藥理學研究丹參中含有的有效成分達65種，交集后丹參治療糖尿病腎病的作用靶點83 個。顯示PI3K-AKT 等信號通路可能是發(fā)揮作用的關鍵。網(wǎng)絡藥理學篩選出潛在調控DN 的靶點的96 個丹參酮ⅡA，其可能通過多通路、多途徑、多靶點調控DN。丹參素通過上調Nrf2 蛋白表達來抑制MEK、ERK 蛋白磷酸化，最終通過抑制MEK/ERK/Nrf2 通路改善DN 模型大鼠腎纖維化進程及腎損傷程度[30]。

黃芪中的多糖類成分具有調節(jié)血糖、抗炎、調節(jié)免疫、調節(jié)脂質代謝、抗腫瘤、抗應激、保肝等作用。黃芪多糖（APS）可減輕氧化應激反應，有效修復受損的胰島β 細胞；APS 可通過調節(jié)ER 信號通路蛋白的表達、上調或維持miR-203a-3p 表達水平、減少p-PERK 的表達，增加胰島素敏感性；APS 可通過抑制炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18，通過抗炎從而有效降低IR，保護胰腺及腎功能，表明APS 確有通過改善免疫狀態(tài)及減少炎癥反應從而具有改善腎功能的能力。黃芪中的主要成分APS、黃芪甲苷（AS-Ⅳ）等對高糖誘導的足細胞損傷可發(fā)揮多途徑的保護作用。黃芪皂苷黃芪中有多種皂苷成分，AS-Ⅳ在其中含量最高，為黃芪皂苷中的主要成分。AS-Ⅳ可通過調節(jié)氧化應激、抗炎癥反應、足細胞凋亡等途徑，改善和保護腎臟功能，這些表現(xiàn)體現(xiàn)在尿蛋白的下降、腎功能的好轉及腎小球纖維化程度減輕，作用機制與腎組織內質網(wǎng)應激減輕，進而下調腎組織凋亡有關。

本次研究仍然具有以下局限性：（1）證據(jù)級別較低，文獻質量普遍低；（2）納入研究樣本量不多，納入文獻均為中文文獻，且試驗地均在國內，某種程度影響結果的可靠性與外推性；（3）納入研究缺乏長病程的隨訪，藥物長期的安全性和療效無法評估，未來藥物隊列監(jiān)測研究數(shù)據(jù)需提供；缺乏遠期指標如對患者生存質量、病死率、疾病進展率等的報告，從而影響到遠期獲益和整體效能；（4）研究結果偏倚可能，尚缺乏正確的隨機分配研究、分配隱藏和盲法。

4 結 論

綜上所述，復方血栓通膠囊聯(lián)合西藥治療DN具有積極的治療意義，聯(lián)合西藥治療在降低TNF、IL-6、FBG、HbA1C、24 h 尿蛋白定量、降低Scr 上明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療，且安全性良好，值得臨床推薦使用。由于納入研究均非雙盲RCT 且研究質量普遍較低，期待多中心、高質量、大樣本的雙盲RCT 加以驗證。