戊型肝炎病毒跨種間傳播研究進(jìn)展

李云龍， 黃 芬

昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 昆明 650500

1 前言

戊型肝炎病毒（HEV）是引發(fā)急性散發(fā)病毒性肝炎最主要的病原體［1］。據(jù)2022年發(fā)布的《戊型肝炎防治共識(shí)》顯示，全球每年新發(fā)HEV感染病例2 000萬(wàn)，全球有9.39億人既往感染HEV，正在感染者預(yù)計(jì)有0.15～1.1 億人［2-3］。普通人群感染HEV 一般表現(xiàn)為急性自限性，患者感染4～6 周可自行康復(fù)。然而孕婦感染可造成嚴(yán)重肝炎、急性肝衰竭，致死率高達(dá)20%～25%，此外免疫抑制人群感染HEV 可發(fā)展為慢性感染，極易造成肝硬化，甚至肝衰竭［4-5］。目前，HEV 尚無(wú)特異性藥物治療?！吨袊?guó)戊型病毒性肝炎院內(nèi)篩查管理流程專(zhuān)家共識(shí)》［6］顯示，雖然干擾素α（IFN-α）、利巴韋林（Ribavirin）常用于臨床戊型肝炎的輔助治療，但這些藥物造成的副作用和耐藥性影響了治療效果和使用范圍，尤其是在HEV 感染的孕婦人群。因此，對(duì)HEV 傳播的有效防控極為重要［2，6-7］。HEV 有一種血清型，8 種基因型，其中基因3、4、7 型既能感染人類(lèi)，也能感染動(dòng)物，屬于人獸共患病毒［8］。食用生的/未煮熟的動(dòng)物內(nèi)臟、肉制品、乳制品，或經(jīng)常接觸HEV易感動(dòng)物均會(huì)導(dǎo)致HEV 跨種間傳播而感染人類(lèi)。本文旨在探討引起HEV 跨物種間傳播的物種，為HEV的防控提供理論依據(jù)。

2 HEV跨物種傳播途徑

2.1 豬 早在1995年豬就被確認(rèn)為是HEV的天然宿主，現(xiàn)已成為HEV 主要的宿主和跨物種傳播的途徑，人通過(guò)食用生的或未熟的豬制品，如肉、肝臟等感染豬源HEV［9］。實(shí)際上，在世界范圍內(nèi)，豬制品的整個(gè)生產(chǎn)鏈（從屠宰場(chǎng)到商品化產(chǎn)品）均能檢測(cè)到具有感染性的HEV［10-11］。例如，在瑞典和法國(guó)的養(yǎng)豬場(chǎng)中HEV RNA檢出陽(yáng)性率分別高達(dá)73%和24%［12-13］；在法國(guó)銷(xiāo)售的豬肉豬肝臘腸HEV RNA 陽(yáng)性率為30%［14］；在荷蘭銷(xiāo)售的豬肝中HEV RNA 陽(yáng)性率為6.4%［15］。此外，在野豬中也檢測(cè)到3型和4型HEV的大流行［16］。更重要的是，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)人與HEV 感染動(dòng)物直接接觸也可導(dǎo)致HEV 跨種間傳播感染人類(lèi)，例如養(yǎng)豬場(chǎng)員工、獸醫(yī)具有更高的抗HEV IgG 陽(yáng)性率。因此，豬是HEV 的主要天然宿主，通過(guò)各類(lèi)豬肉制品、污染糞便或直接接觸而導(dǎo)致豬源HEV 跨種間傳播而感染人類(lèi)。

2.2 反芻動(dòng)物 HEV 能感染反芻動(dòng)物包括鹿、牛、山羊、綿羊、駱駝等，在感染的反芻動(dòng)物血液、糞便，甚至乳汁中均能檢測(cè)到HEV RNA。在鹿科動(dòng)物（獐鹿、馬鹿、梅花鹿等）的肉制品中也發(fā)現(xiàn)HEV RNA，并且已經(jīng)有食用HEV 陽(yáng)性的鹿科動(dòng)物肝臟和肉制品而造成人類(lèi)感染的報(bào)道［17-18］。食用牛、山羊、駱駝和綿羊的肝和乳汁也存在較大的HEV 跨種間傳播風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)反芻動(dòng)物肝臟中HEV RNA 陽(yáng)性率分別為1%（牛）［19］、4%（山羊）［20］、5.3%（綿羊）［21］。此外，飲用HEV 污染的奶制品也會(huì)造成人類(lèi)和非人靈長(zhǎng)類(lèi)的感染，導(dǎo)致肝損傷，甚至在免疫抑制患者中造成慢性化感染。世界范圍內(nèi)牛奶中HEV RNA檢出率不同（3%～37.1%），這可能與當(dāng)?shù)氐男l(wèi)生環(huán)境密切相關(guān)。研究［22］發(fā)現(xiàn)飲用HEV RNA 陽(yáng)性的牛奶會(huì)對(duì)恒河猴或BALB/c 小鼠造成急性感染。同樣，多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的山羊和綿羊的奶制品均檢測(cè)到HEV RNA 陽(yáng)性［23］。盡管目前反芻動(dòng)物中大量病例報(bào)道鹿是HEV 跨物種傳播人的途徑之一，但越來(lái)越多的證據(jù)顯示牛、山羊、駱駝和綿羊也是HEV 跨物種傳播感染人類(lèi)的重要危險(xiǎn)因素。例如，1 例器官移植者食用HEV 7 型感染的駱駝肉和奶后發(fā)展為慢性化感染［24］。此外，在我國(guó)多個(gè)地區(qū)分離鑒定的感染雙駝峰駱駝的基因型為HEV 8型，也能夠成功感染恒河猴，并導(dǎo)致慢性肝炎，預(yù)示著HEV 8型高風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)物源性跨物種傳播的可能［25］。在牛、山羊或綿羊分離鑒定的HEV 與該地區(qū)感染人的毒株高度同源［22，26］；相比于普通人群，密切接觸牛、山羊、駱駝和綿羊或相關(guān)制品的人群具有顯著更高的HEV 血清陽(yáng)性率［27-29］。

2.3 鼠 大鼠是HEV 的天然宿主，從大鼠中分離到的HEV歸屬于OrthohepevirusC（HEV-C），而感染人類(lèi)的HEV則分屬于OrthohepevirusA （HEV-A）。由于HEV-A和HEV-C的基因差異較大（同源性＜52%），因此HEV-C曾被認(rèn)為不能感染人類(lèi)［30-31］。但最近的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在挪威和越南地區(qū)患者的血清樣本中檢測(cè)到抗HEV-C 的抗體；在中國(guó)香港和西班牙地區(qū)也有HEV-C 跨物種感染導(dǎo)致急性感染的報(bào)道，并且HEV-C感染長(zhǎng)期服用免疫抑制劑的器官移植者造成慢性化感染的病例也有報(bào)道［32-33］，這些流行病學(xué)調(diào)查提示HEV-C可能已經(jīng)突破種間隔離從嚙齒類(lèi)感染人類(lèi)。由于鼠類(lèi)棲息地分布廣泛、數(shù)量豐富，并且與人、家畜或野生動(dòng)物接觸密切，成為多數(shù)人獸共患病毒的有效傳播媒介。因此，滅鼠也應(yīng)成為防控HEV 經(jīng)鼠類(lèi)傳播感染人類(lèi)的重要策略。

2.4 寵物 除上述動(dòng)物外，家養(yǎng)寵物如兔、貓、狗等也是HEV跨物種傳播感染的重要傳染源。調(diào)查發(fā)現(xiàn)兔天然攜帶3 型HEV 亞基ra（HEV-3ra）。法國(guó)在2015—2016 年進(jìn)行的HEV 流行病學(xué)調(diào)查［34］發(fā)現(xiàn)，在919 例HEV 感染者中有5 例為HEV-3ra 感染所致，提示兔源HEV-3ra 可跨種間傳播造成人類(lèi)感染。此外，豬源HEV 可感染兔，而兔源HEV-3ra 也能感染豬，這種兔-豬之間的傳播風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于兔-人。因此可能存在兔、豬、人之間的三重跨物種間傳播［23，35］，這將加劇HEV的傳播范圍。

盡管在貓和狗血清中檢測(cè)到HEV IgG 抗體，但均未檢測(cè)到HEV RNA［36-38］。即使用豬HEV 接種狗，雖然能夠?qū)е鹿芳毙愿腥荆瑱z測(cè)到明顯上升的抗體應(yīng)答，但仍不能檢測(cè)到HEV RNA［39］。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)［37］也表明狗肝細(xì)胞系可支持人3 型HEV 完成整個(gè)病毒生命周期，并產(chǎn)生具有感染性的病毒顆粒。雖然目前沒(méi)有直接的證據(jù)證明貓和狗HEV可以跨種間傳播，但越來(lái)越多的間接依據(jù)表明貓和狗可能是HEV 跨物種感染人的潛在途徑，例如獸醫(yī)或狗養(yǎng)殖場(chǎng)員工的HEV血清陽(yáng)性率顯著的高于正常人群［38］。因此，定期給寵物接種HEV疫苗將降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 其他潛在物種 隨著對(duì)HEV 研究的深入，越來(lái)越多的HEV 宿主被發(fā)現(xiàn)，例如雪貂、蝙蝠、雞、狐貍、貓鼬、黑熊、豹等，但感染這些動(dòng)物的HEV 毒株尚未在HEV 感染的患者中發(fā)現(xiàn)，因此，這些HEV 的天然宿主是否可以跨種間傳播感染人類(lèi)尚不清楚。

糞-口途徑是導(dǎo)致HEV 傳播的主要途徑。隨著我國(guó)衛(wèi)生條件的不斷提高，經(jīng)飲用水導(dǎo)致戊型肝炎大暴發(fā)已經(jīng)被杜絕，但經(jīng)食物源性污染仍是散發(fā)病例的主要傳播途徑。在多種魚(yú)類(lèi)和貝類(lèi)（如鱒魚(yú)、雙殼貝類(lèi)、牡蠣等）中檢測(cè)到HEV RNA，并且具有可感染豬的病毒滴度?？赡苁且螋~(yú)類(lèi)或貝類(lèi)需要過(guò)濾大量的水維持生存所需氧氣和營(yíng)養(yǎng)，而變相富集了污染水源中的HEV，但魚(yú)類(lèi)和貝類(lèi)是否是HEV 傳播的潛在途徑仍需進(jìn)一步驗(yàn)證［23，40］。

3 HEV跨物種傳播的機(jī)制分析

人畜共患病的動(dòng)物源性病毒在人體內(nèi)感染復(fù)制的關(guān)鍵在于病毒經(jīng)歷人體內(nèi)環(huán)境的選擇后，動(dòng)物病毒可適應(yīng)性感染人［41］。在自然系統(tǒng)中，引發(fā)病毒適應(yīng)性的因素是多重的，包括生態(tài)、進(jìn)化以及遺傳因素等。其中，導(dǎo)致HEV感染多種宿主的關(guān)鍵因素是分子適應(yīng)性進(jìn)化，表現(xiàn)為HEV 感染過(guò)程中發(fā)生了病毒-宿主間的基因重組［42］。例如，在HEV 慢性化和HIV 感染的病人體內(nèi)分離的一株3 型HEV Kernow-C1，病毒基因組就整合了部分表達(dá)人S17 核糖體蛋白的基因序列，使其能夠感染人和多種非靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的細(xì)胞［43］。

目前，關(guān)于HEV 跨物種傳播的確切機(jī)制尚不清楚，但大致取決于病毒和宿主兩個(gè)方面。病毒方面，研究發(fā)現(xiàn)HEV 開(kāi)放閱讀框1（ORF1）在病毒跨物種感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如，人HEV 4 型毒株嵌合表達(dá)豬HEV 3 型ORF1 后能夠成功感染豬［44］。此外，人畜共患型HEV（HEV 3 型和HEV 4 型）的密碼子使用偏差較低，而HEV 1型的密碼子使用特異性較高。根據(jù)人類(lèi)和豬的通用密碼子使用表計(jì)算出的密碼子適應(yīng)指數(shù)表明，HEV 3 型和HEV 4 型對(duì)宿主具有良好的適應(yīng)性［45-46］，因此密碼子適應(yīng)性可能是決定病毒感染宿主范圍的決定性因素［47］。宿主方面，宿主細(xì)胞表達(dá)的某些因子/基因以及宿主的免疫狀態(tài)可能對(duì)HEV 的跨物種感染發(fā)揮關(guān)鍵作用［44，46］。然而，HEV 跨物種傳播的具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探究。

4 總結(jié)

目前已明確的HEV 跨物種感染人類(lèi)的物種有豬、野豬、鹿、駱駝（基因7 型）、兔和大鼠。尚未明確但有間接證據(jù)表明有潛在風(fēng)險(xiǎn)的有牛、山羊、綿羊、貓和狗。同時(shí)還有許多HEV 可能的傳播物種，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，例如魚(yú)類(lèi)、貝類(lèi)等。至今，HEV跨種間傳播的致病機(jī)制尚不明確，需要利用多物種的動(dòng)物模型進(jìn)行深入的探究。目前，HEV 尚無(wú)特異性藥物治療。因此，應(yīng)該加強(qiáng)動(dòng)物衛(wèi)生管理和防疫工作，不食用生食或未煮熟的動(dòng)物源性食品，從而切斷HEV 從動(dòng)物傳播感染人類(lèi)的傳播途徑，以期降低HEV 的感染風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李云龍負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；黃芬負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。