戊型肝炎病毒感染重癥化和慢性化的機制

陳俞心， 王藝瑾

廣東省深圳市南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 廣東 深圳 518055

戊型肝炎病毒（HEV）感染是世界范圍內(nèi)急性病毒性肝炎最常見的發(fā)病原因，全球每年約有2 000萬人感染HEV。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，在2015 年，戊型肝炎導(dǎo)致約4.4 萬人死亡，占病毒性肝炎死亡人數(shù)的3.3%。我國是HEV流行地區(qū)，戊型肝炎發(fā)病人數(shù)已超過甲型肝炎［1］。2011—2021年我國戊型肝炎報告發(fā)病數(shù)約30 萬，年均報告發(fā)病率為1.95/10 萬，年均報告發(fā)病率從0～4 歲的0.08/10 萬上升至60～64 歲的4.59/10 萬，其中45～64 歲病例占總報告病例的48.71%。男性發(fā)病率高于女性，分別占總報告病例的67.68%和32.32%［2］。0～60 歲人群中我國戊型肝炎以散發(fā)病例為主，地域上存在聚集性，江蘇、上海、浙江和安徽均為戊型肝炎高發(fā)地區(qū)。2011—2021年我國共報告HEV 感染公共衛(wèi)生事件8 起，其中戊型肝炎530 例，死亡4 例。目前，戊型肝炎仍然是危害我國人民健康的重要公共問題之一。

HEV 共有8 個基因型，其中HEV-1/2/3/4/7 可感染人類，HEV-3/4/7 可感染動物。我國目前主要流行基因型為HEV-4，偶有HEV-1 流行［3］。HEV-1/2 主要通過糞口途徑傳播，而HEV-3/4 主要通過接觸或食用被HEV 污染的食物，包括未加工的貝類以及未熟肉類散發(fā)傳播。HEV 有3～4 個開放閱讀框（open reading frames，ORF），ORF1編碼非結(jié)構(gòu)蛋白；ORF2是病毒基因組中最保守的區(qū)域，所編碼的病毒衣殼蛋白是中和抗體和細胞受體的結(jié)合位點；ORF3負(fù)責(zé)編碼功能性離子通道，該離子通道是病毒粒子形成和從感染細胞中排出所必需的；ORF4 是HEV-1 所特有的，在確保RNA依賴性RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）正常行駛功能中起著關(guān)鍵作用［4］。

大多數(shù)急性HEV 感染的患者表現(xiàn)出無癥狀或癥狀較輕，不需要治療。HEV 感染在一般人群中的病死率為0.2%～1%［5］。5%～30%的HEV 感染者會出現(xiàn)急性黃疸型肝炎［6］。有研究［7］表明，HEV 在體外、小鼠、猴子和人類中都具有嗜神經(jīng)性。HEV 感染免疫功能正常人群后，病毒通常可自發(fā)清除。偶有報道［8-9］免疫功能正常個體感染HEV 后發(fā)生重癥或慢性肝炎。老年人感染HEV 風(fēng)險相對較高［10］，其特點為發(fā)熱少見，起病緩慢，ALT 升高不明顯，但血清膽紅素顯著升高，黃疸發(fā)生率高，持續(xù)時間長，病情較重，易發(fā)生瘀膽及多種并發(fā)癥［11］。一方面，老年人對HEV感染缺乏特異性免疫力，易感性高。老年人急性病毒性肝炎中戊型肝炎所占比例明顯高于非老年人。另一方面由于老年人通常合并較多的基礎(chǔ)疾?。ㄈ缫倚透窝住⒅靖魏途凭愿尾〉龋?，心、肺、腎、腦功能普遍減退，同時，隨著年齡的增大，肝體積縮小、肝血流量減少，肝組織結(jié)構(gòu)老化、生理功能下降，導(dǎo)致感染后病情重。因此，老年人群感染HEV 危害較大，需要引起臨床上的高度重視。

孕婦感染HEV 易造成重癥肝炎，可出現(xiàn)妊娠期高脂血癥或早產(chǎn)、新生兒黃疸等癥狀，表明HEV 感染與孕婦及新生兒不良結(jié)局有關(guān)［12］。妊娠晚期感染HEV-1 后，孕婦病死率高達30%［5］，主要死亡原因為子癇、出血并發(fā)癥、肝性腦病和急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）［13］。除對孕婦造成嚴(yán)重?fù)p傷，還會造成胎兒早產(chǎn)、死產(chǎn)、低體質(zhì)量出生兒和新生兒死亡。隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在HEV 感染孕婦的胎盤、臍帶和羊水中可檢測到HEV RNA 和抗原，證實了HEV的垂直傳播［14］。

HEV 感 染患有慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）人群可引起急性肝臟失代償，稱為慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF），主要臨床表現(xiàn)為高膽紅素血癥并伴有臨床黃疸、肝性腦病和肝功能下降、低蛋白血癥、凝血酶原時間縮短。肝硬化CLD患者感染HEV 比健康人群或非肝硬化CLD 患者的預(yù)后更差［15-16］。在亞洲地區(qū)，HEV 感染是ACLF 發(fā)生的重要因素之一［17］，尤其在印度，總體發(fā)生率為27.3%［18］。Kumar Acharya 等［19］發(fā) 現(xiàn)HEV-ACLF 4 周 病 死率為43%，1 年病死率為70%?；加谢A(chǔ)肝病的個體感染HEV后發(fā)病和死亡風(fēng)險增加，其中老年患者風(fēng)險進一步增加［20］。

HEV 也可導(dǎo)致慢性感染，其定義為HEV RNA 在血液或糞便中持續(xù)存在至少3 個月［21］。HEV 的慢性化主要發(fā)生在感染HEV-3/4 的免疫抑制患者中，例如，接受化療和/或免疫治療的癌癥患者［22］及接受免疫抑制治療的器官移植患者［23］。在歐洲國家，感染HEV的實體器官移植受者中有約2/3會發(fā)展為慢性戊型肝炎（chronic hepatitis E，CHE）［24］，進而導(dǎo)致肝硬化甚至需要肝移植［25］。

由于HEV 感染易被誤診或漏診，由HEV 導(dǎo)致的重癥及慢性肝炎被嚴(yán)重低估。同時，由于缺乏廣泛適用和高效的HEV 體外培養(yǎng)系統(tǒng)，HEV 復(fù)制的生命周期和宿主對HEV 感染的免疫反應(yīng)尚不清楚；與HEV結(jié)合的特異性肝細胞受體尚不明確；HEV 感染滴度、宿主易感性、毒株毒力等與HEV 感染重癥化或慢性化的相關(guān)性缺乏認(rèn)識。本綜述基于以往的研究報道，對HEV 感染的重癥化和慢性化機制進行討論，為往后更深入的研究提供思路。

1 HEV感染重癥化機制

HEV 感染是引起ALF 和ACLF 的常見原因之一。感染HEV 后發(fā)生肝衰竭（HEV-liver failure，HEV-LF）的28 天和90 天病死率分別為12.86%和30.36%［16］。宿主的免疫反應(yīng)、激素變化以及病毒毒力等是HEV感染導(dǎo)致不良預(yù)后的因素。

1.1 重癥戊型肝炎的免疫特征 HEV-LF 患者肝組織中免疫細胞類型和分布發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為巨噬細胞和淋巴細胞增多。此外，HEV-LF 患者血液中促炎癥細胞因子和趨化因子增加［26］，表明HEV-LF 可能與免疫失衡相關(guān)。HEV-LF 死亡患者肝組織轉(zhuǎn)錄組GO 富集分析發(fā)現(xiàn)，其免疫應(yīng)答、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和防御應(yīng)答等多條與免疫反應(yīng)相關(guān)的途徑被激活［27］，提示宿主免疫反應(yīng)是HEV-LF 發(fā)生的主要原因，而非病毒本身［28］。

T淋巴細胞在機體自發(fā)清除肝炎病毒的過程中發(fā)揮重要作用。T 淋巴細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）是一種雙肽鏈分子，按肽鏈編碼基因不同可分為兩類［29］：其中一類TCR 分子是由γ 鏈和δ 鏈組成的異二聚體分子，稱為TCR-1。TCR-1 存在于少數(shù)成熟T 淋巴細胞中，該類T 淋巴細胞約占成熟T 淋巴細胞的0.5%～10%。另一類TCR 是由α 鏈和β 鏈經(jīng)二硫鍵連接的異二聚體分子，稱為TCR-2。TCR-2 存在于大多數(shù)成熟T 淋巴細胞（95%）中，T 淋巴細胞特異性免疫應(yīng)答主要由這一類T 淋巴細胞完成。當(dāng)αβ T 淋巴細胞在胸腺中開始成熟時，細胞表面會同時表達CD4 和CD8 蛋白。但成熟后，T 淋巴細胞表面只會單一表達CD4 或CD8 蛋白，并分別分化為輔助性T 淋巴細胞（Th）或細胞毒性T淋巴細胞（CTL）［30］。

Th1細胞主要分泌IFN-γ和IL-2等細胞因子，在抗病毒和細菌免疫中發(fā)揮重要作用，而Th2 細胞主要分泌IL-4 和IL-10 等細胞因子。將HEV 感染者分為急性戊型肝炎輕癥患者（acute hepatitis E，AHE）組和HEV-LF患者組。AHE 患者外周血中的IFN-γ 和IL-10 較健康人增加［31］，提示Th1細胞參與了HEV的感染和清除的過程。然而，與AHE 組對比，HEV-LF 患者外周血中IFN-γ急劇下降，IL-4呈上升趨勢，提示HEV-LF患者機體內(nèi)免疫狀態(tài)失衡，出現(xiàn)向Th2 偏倚的現(xiàn)象［31］，這可能是導(dǎo)致肝細胞損傷加重的原因。

AHE 患者CD4+T 淋巴細胞數(shù)量較健康人群增加［32］，但活化的CD4+T 淋巴細胞在HEV ORF2 的刺激下產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α和IL-4的比例不變［32］。與非重癥HEV感染者和健康人群比，HEV-LF患者在體外多克隆刺激下能產(chǎn)生IFN-γ 和TNF-α 的CD4+T 淋巴細胞較少［33］。調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Tregs）是一類具有免疫抑制能力的CD4+T淋巴細胞亞群，其關(guān)鍵性表型特征在于Foxp3。與健康對照相比，AHE 患者CD4+Foxp3+T 淋巴細胞和IL-10水平升高，康復(fù)者恢復(fù)正常水平［33］，提示調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞通過分泌抗炎因子IL-10 發(fā)揮細胞免疫抑制作用。綜上所述，推測HEV感染可能抑制細胞免疫。HEV-LF 患者中可分泌HEV-IgG 的B 淋巴細胞擴增較非重癥HEV感染者和健康對照更顯著［33］。提示抗病毒體液免疫應(yīng)答增高與HEV 感染后病情的加重有關(guān)。

CTL 是由CD8+T 淋巴細胞在CD4+T 淋巴細胞的促進作用下分化而來的，可以通過釋放多種殺傷性蛋白，包括穿孔素、顆粒溶解素來對抗病毒感染并誘導(dǎo)目標(biāo)細胞死亡。HEV-LF 患者肝組織活檢顯示含有顆粒酶活化的CD8+T淋巴細胞浸潤，表明CTL可能參與了HEV 感染過程中重癥化進程［26］。對死于暴發(fā)型戊型肝炎（fulminant hepatitis E，F(xiàn)H-E）（n=5）和暴發(fā)型乙型肝炎（fulminant hepatitis B，F(xiàn)H-B）（n=6）的患者進行死后肝穿刺活檢和微陣列分析發(fā)現(xiàn)，與正常肝組織相比，F(xiàn)H-E 中差異表達而FH-B 無差異表達的基因在BioCarta 中主要富集于CTL 表面分子信號通路、CTL介導(dǎo)的針對靶細胞的免疫反應(yīng)信號通路等［27］，提示HEV感染導(dǎo)致的不良結(jié)局可能與CTL的激活有關(guān)。CTL雖然可以直接殺傷HEV 感染的細胞，但也會引起肝細胞損傷［34］。

1.2 重癥戊型肝炎的炎癥特征 使用轉(zhuǎn)染HEV復(fù)制子熒光素酶的人肝細胞系Huh7作為報告細胞，100 ng/mL的TNF-α 處理細胞48 h 以上便能顯著抑制HEV 的復(fù)制［35］。當(dāng)HEV 入侵肝臟時，浸潤的巨噬細胞被激活并產(chǎn)生活性氧（ROS）和TNF-α，在對抗病毒的同時加劇肝臟局部炎癥［31］。HEV-3/4 感染兔的血清中IL-1β增加，在HEV 感染者中也可觀察到同樣現(xiàn)象，表明炎癥小體被激活［36］。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein，NLRP3）炎癥小體的激活會拮抗干擾素反應(yīng)，不利于病毒的清除［36］。中性粒細胞的水平能夠反映疾病進展過程中的炎癥狀態(tài)。外周血中性粒細胞在感染HEV 期間顯著升高［37］。通過對比健康人、HEV 輕癥患者和HEV-LF 患者，發(fā)現(xiàn)HEV-LF 患者的中性粒細胞與淋巴細胞比率顯著升高［37］。這提示HEV 感染引起的過度炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致肝衰竭的原因之一。

1.3 孕婦重癥戊型肝炎的免疫特征 妊娠期間，母體免疫系統(tǒng)既要保持強大免疫反應(yīng)性，以保護母體和胎兒免受病原體入侵；又要耐受來自嬰兒的父系同種異體抗原的高免疫原性，以維持胎兒完整性［38］。與產(chǎn)后相比，母體在妊娠期中免疫系統(tǒng)發(fā)生了變化，特征是先天免疫屏障的增強和妊娠后期適應(yīng)性免疫和炎癥反應(yīng)的降低。此外，妊娠期間的免疫反應(yīng)會發(fā)生由Th1 主導(dǎo)向Th2 主導(dǎo)的轉(zhuǎn)變［39］。Th2 細胞刺激B 淋巴細胞產(chǎn)生抗體，但抑制CTL 反應(yīng)，導(dǎo)致細胞免疫受損。綜上所述，妊娠期間的免疫變化可以降低母體和胎兒對病原體的易感性。然而，一旦發(fā)生感染，很難進行病原體的清除，導(dǎo)致疾病的嚴(yán)重程度增加，尤其對于一些病毒性感染，如流感、水痘-帶狀皰疹和單純皰疹病毒等。

動物實驗［40］表明，與未懷孕恒河猴感染HEV 相比，懷孕恒河猴的HEV 載量更高且感染持續(xù)時間更長，表明妊娠期感染HEV使得病毒更容易復(fù)制。視黃酸誘導(dǎo)基因1（retinoic acid-inducible gene Ⅰ，RIG-Ⅰ）是一種重要的胞內(nèi)識別病毒RNA 的受體，可以抑制HEV 復(fù)制［41-42］。研究［40］發(fā)現(xiàn)HEV 感染懷孕恒河猴，體內(nèi)RIG-Ⅰ表達受到抑制，尤其是急性感染期和分娩前的耐受期，提示HEV感染懷孕恒河猴先天免疫受到抑制。單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞是重要的天然免疫細胞。孕婦在急性HEV感染期間，外周血單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的數(shù)量較健康孕婦增加［43］。然而，與AHE 孕婦相比，HEV-LF 孕婦外周血中表達TLR3、TLR7 和TLR9 的單核-巨噬細胞和樹突狀細胞更少［43］。表明盡管HEV-LF孕婦中的單核細胞和巨噬細胞增加，但這些細胞中TLR 下游信號通路缺陷。此外，通過吞噬作用檢測試劑盒，發(fā)現(xiàn)HEV-LF孕婦的單核細胞吞噬活性較健康孕婦顯著降低，HEV-LF孕婦的巨噬細胞吞噬活性較AHE 孕婦降低［43］。該發(fā)現(xiàn)進一步證明先天免疫反應(yīng)的觸發(fā)因素不足可能導(dǎo)致病毒復(fù)制增強，進而加重妊娠期HEV 感染，導(dǎo)致肝損傷的嚴(yán)重程度提高。

HEV-LF孕婦與HEV陰性LF孕婦相比，CD4+T淋巴細胞計數(shù)較低，CD8+T 淋巴細胞計數(shù)較高，CD4+/CD8+比率顯著降低［44］，提示HEV-LF 孕婦的免疫力和免疫耐受之間的平衡被破壞。

細胞因子大量釋放，包括TNF-α、IL-6、IFN-γ 和TGF-β1，也可能與不良妊娠結(jié)局有關(guān)［45］。HEV-LF 孕婦體內(nèi)的促炎細胞因子明顯高于HEV 感染輕癥或無癥狀孕婦，且與病毒載量、血清膽紅素和凝血酶原時間呈顯著正相關(guān)［45］。提示在HEV 感染的情況下，細胞因子的異常表達可能與孕婦免疫失調(diào)和重癥肝損傷有關(guān)。

1.4 孕婦重癥戊型肝炎的激素特征 妊娠期間，孕酮、雌激素和人絨毛膜促性腺激素等激素水平逐漸升高。HEV-LF 妊娠患者的上述三種激素水平均高于HEV 陰性LF 妊娠患者，表明激素的變化可能與不良預(yù)后有關(guān)［44］。

妊娠期間，孕婦血清中的雌激素水平升高。雌激素可導(dǎo)致小鼠胸腺萎縮，增加CD4+和CD8+T 淋巴細胞群耗竭，抑制細胞免疫反應(yīng)。通過對HEV 感染孕婦（n=142）進行線性回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)雌激素水平是早產(chǎn)和孕產(chǎn)婦死亡的顯著預(yù)測因子（R2=0.059，P＜0.05）［46］。高水平雌激素通過影響胎盤和滋養(yǎng)層細胞分泌細胞因子，如TGF-β、IL-4和IL-10，降低細胞免疫的同時促進病毒增殖，導(dǎo)致妊娠期間HEV 感染的重癥率和病死率升高［47］。與感染未處理細胞相比，HEV 感染雌二醇處理的細胞后，復(fù)制效率更高且呈劑量依賴［48］。雌激素可以抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）的活化和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化。已有研究［49］表明，PI3K-PKB/Akt 信號通路的抑制可促進HEV 的復(fù)制。雌激素通過與其特異性受體結(jié)合，在維持生命、性功能和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要的生理作用。HEV 感染細胞后顯著抑制雌激素受體的表達，減少炎癥介質(zhì)和細胞因子的產(chǎn)生，抑制宿主細胞的先天免疫從而促進HEV 的復(fù)制［50］。綜上所述，妊娠期中雌激素的上升和HEV 感染后雌激素受體的下降均可能導(dǎo)致孕婦感染HEV后重癥率和病死率的升高。

1.5 氧化應(yīng)激在重癥戊型肝炎中的作用 肝衰竭的特征是大量的肝細胞死亡和肝臟炎癥。受傷或死亡的肝細胞會產(chǎn)生大量的ROS，進一步導(dǎo)致肝細胞死亡數(shù)量增加并阻礙再生，形成惡性循環(huán)。在LF 晚期，ROS使全身氧化應(yīng)激增加。超氧化物歧化酶可以將有毒的超氧化物轉(zhuǎn)化為H2O2，從而限制ROS 的有害影響。HEV-LF患者血清中超氧化物歧化酶水平較HEV-AHE患者和健康對照組明顯升高并與肝衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)，這可能是對氧化應(yīng)激升高的適應(yīng)性反應(yīng)［51］。體外實驗表明，HEV 感染者的血清可誘導(dǎo)HL-7702 細胞中ROS 積累、血清高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）分泌和細胞凋亡。HMGB1 可誘導(dǎo)HL-7702細胞發(fā)生細胞凋亡，而使用抗氧化劑N-乙酰-L-半胱氨酸可以抑制HEV血清誘導(dǎo)的HMGB1分泌［51］。這說明氧化應(yīng)激在HEV-LF的發(fā)病機制中起重要作用。

1.6 病毒基因型或突變體引起HEV 感染重癥化HEV不同基因型的復(fù)制效率及引起的宿主反應(yīng)不同。非蛻膜化原代人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞（primary human endometrial stromal cells，PHESC）是蛻膜和胎盤的前體。分別使用HEV-1 和HEV-3 感染PHESC，發(fā)現(xiàn)HEV-1 復(fù)制效率高于HEV-3［52］。且HEV-1感染PHESC后誘導(dǎo)促炎因子的表達，如CXCL-9、CXCL-11和IL-6，而HEV-3感染僅誘導(dǎo)IL-6的表達，提示HEV-1感染誘導(dǎo)更多的炎癥反應(yīng)［52］。HEV-1可能通過線粒體損傷和Caspase 家族的激活引起母胎界面的細胞壞死和細胞凋亡，造成嚴(yán)重的組織病變［53］。細胞實驗發(fā)現(xiàn)，HEV-1特異性編碼的ORF4 蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的條件下，通過eEF1α1與HEV 的RdRp 相互作用并提高RdRp 的活性，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對HEV-1 復(fù)制有促進作用［4］。HEV-3 感染過表達ORF4 Huh7 S10-3 細胞/過表達空載Huh7 S10-3 細胞/普通Huh7 S10-3 細胞后，使用間接免疫熒光和流式細胞術(shù)檢測ORF2的表達作為病毒完全活躍復(fù)制的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)過表達ORF4 Huh7 S10-3 細胞中ORF2 表達量較其他兩組更高，表明ORF4 可以增強HEV-3的復(fù)制［54］。

HEV屬于RNA病毒，在復(fù)制過程中容易發(fā)生基因組突變，某些突變體對其毒力可能產(chǎn)生影響。在發(fā)生HEV-LF 的16 例患者中，均發(fā)現(xiàn)ORF1 中MetD29N 和MetV27A 發(fā)生突變，但在另外16 例AHE 的患者中，這種突變不存在［55］。在日本的嚴(yán)重戊型肝炎病例中發(fā)現(xiàn)ORF1 中HelV239A 發(fā)生突變，可能與HEV-3 的毒力增加有關(guān)［56］。

2 HEV慢性感染機制

2008年，HEV-3 感染可引起實體器官移植受者的慢性肝炎和肝硬化被首次報道［57］。2018年，我國首次報道了腎移植后感染HEV-4 致慢性肝炎的病例［58］。根據(jù)一項在歐洲和美國17 個中心進行的回顧性分析，65.9%（56/85）的HEV 感染實體器官移植受者發(fā)展為CHE［59］。與其他器官移植相比，肝移植患者感染HEV并轉(zhuǎn)變?yōu)镃HE的風(fēng)險更高［60］。

2.1 免疫因素 宿主先天免疫是抵御病毒感染的第一道防線。HEV 病毒RNA 入侵細胞后能夠觸發(fā)強烈的IFN 反應(yīng)并激活一系列抗病毒因子［41］。然而，大多數(shù)CHE病例是接受實體器官移植患者，主要與使用免疫抑制劑相關(guān)［60］，提示先天免疫并不足以幫助機體清除HEV。在恒河猴中，CD8+T淋巴細胞的耗竭會延遲HEV 的清除［61］。與感染HEV 但實現(xiàn)病毒清除的移植患者相比，CHE 患者總淋巴細胞計數(shù)以及CD2+、CD3+和CD4+淋巴細胞計數(shù)顯著降低［57］，HEV 特異性的CD4+和CD8+T 淋巴細胞的增殖反應(yīng)明顯減弱［62］，表明T 淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫在HEV 清除中起重要作用。通過阻斷程序性死亡受體1或細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4 可以恢復(fù)CHE 患者外周血細胞中HEV 特異性T 淋巴細胞的增殖［62］，提示HEV 的慢性化與HEV 特異性T 淋巴細胞反應(yīng)受損有關(guān)。在恒河猴中，HEV 的清除伴隨著中和抗體反應(yīng)以及功能性HEV 特異性CD4+和CD8+T 淋巴細胞在肝臟浸潤［61］。綜上所述，慢性HEV 感染與先天免疫、T 淋巴細胞和抗體產(chǎn)生的功能障礙有關(guān)。

2.2 免疫抑制劑對病毒直接作用 免疫抑制劑除通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫促進病毒復(fù)制外，不同免疫抑制劑還會直接影響病毒復(fù)制。體外細胞實驗證明糖皮質(zhì)激素類的潑尼松龍和地塞米松均不直接影響HEV 復(fù)制。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A 通過結(jié)合并抑制親環(huán)素A/B 促進HEV 復(fù)制［63］。另一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司也促進HEV 復(fù)制。mTOR 抑制劑雷帕霉素和伊維洛莫司可直接促進HEV 復(fù)制［49］，而霉酚酸通過抑制嘌呤核苷酸合成對HEV 有直接抑制作用。臨床試驗［64］也證明，免疫抑制劑方案中包含霉酚酸酯的一組心臟移植患者清除HEV 的比例更高。目前臨床上CHE 患者使用不同免疫抑制劑的預(yù)后尚缺乏系統(tǒng)的分析。深入探究免疫抑制劑對病毒本身的影響有助于闡明HEV 慢性化的病理生理機制，并為CHE患者提供精準(zhǔn)的治療方案奠定基礎(chǔ)。

2.3 炎癥反應(yīng)因素 大多數(shù)CHE病例的病程發(fā)展快速，可在2 年內(nèi)發(fā)展為肝硬化［65］。然而對HEV 感染特異性纖維化機制的研究較少，但可以推測多種細胞類型參與了纖維化發(fā)生過程。巨噬細胞是感知病原體和組織損傷的一類關(guān)鍵細胞，發(fā)揮著強大的促炎和促纖維化功能，并在肝纖維化的發(fā)病機制中協(xié)調(diào)其他類型細胞發(fā)揮作用。最近的一項研究［36］表明，巨噬細胞在急性HEV 感染時啟動NLRP3 炎性體活化。在HEV 急性感染兔模型和急性HEV 感染者的體內(nèi)研究中均發(fā)現(xiàn)了炎性體活化的證據(jù)。未來應(yīng)進一步探究慢性HEV 感染動物和患者是否發(fā)生同樣炎癥反應(yīng)。以上研究還表明類固醇藥物靶向NLRP3 可以抑制HEV觸發(fā)的炎性體激活，因此抗炎治療是否可以減輕疾病嚴(yán)重程度和慢性戊型肝炎進展值得進一步研究。

2.4 病毒因素 病毒在復(fù)制過程中的突變可能使其發(fā)生免疫逃逸。對從HEV 慢性感染患者體內(nèi)分離得到的HEV 基因組RNA 進行分析后，發(fā)現(xiàn)該毒株獲得了哺乳動物S19核糖體編碼蛋白中的39個氨基酸，且該毒株在體外培養(yǎng)細胞的傳代過程中成為優(yōu)勢物種，表明插入的序列促進了病毒的生長［66］。由此可見，在長期感染期間，HEV 可能會發(fā)生變異。因此，亟需在出現(xiàn)具有不可預(yù)測特性的新變種之前預(yù)防或治愈慢性感染。

3 小結(jié)

自2012 年以來，我國戊型肝炎報告病例已連續(xù)11年超過甲型肝炎，成為我國成年人急性病毒性肝炎最主要發(fā)病原因。迄今為止，學(xué)者們對HEV 的認(rèn)識仍不夠深入。目前尚缺乏針對戊型肝炎的藥物，同時現(xiàn)有研究與臨床應(yīng)用之間仍然存在鴻溝，因此，戊型肝炎的防治任重而道遠。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會專門制定了《戊型肝炎防治共識》；中國戊型肝炎研究協(xié)助組（CCSHE）、中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會和國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心共同制訂了《中國戊型病毒性肝炎院內(nèi)篩查管理流程專家共識（2023 年版）》，希望共同促進HEV 的篩查、診斷和管理，同時加強各方對該病的認(rèn)識。戊型肝炎的疾病負(fù)擔(dān)應(yīng)被加強重視，以實現(xiàn)WHO 發(fā)起的2030 年消除病毒性肝炎的倡議。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：陳俞心負(fù)責(zé)查閱文獻，起草文章；王藝瑾負(fù)責(zé)擬定課題，設(shè)計寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。