針灸治療癌因性疲乏的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)＊

張全怡，田 昊，徐義鵬，何 易，蔡定均，趙征宇

（成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 610075）

癌因性疲乏（Cancer related fatigue，CRF）是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的，有關(guān)軀體、情感和（或）認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動(dòng)量不符，與癌癥或癌癥治療有關(guān)，并且妨礙日常生活[1]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國中重度CRF 發(fā)生率為52.07%[2]。CRF 作為癌癥最常見的伴隨癥狀，可出現(xiàn)在癌癥的整個(gè)患病周期，嚴(yán)重影響患者的身心健康，顯著降低患者的生活質(zhì)量、甚至生存時(shí)間[3]。

目前針對CRF 的干預(yù)措施有限，我國指南推薦以綜合治療為主，非藥物治療中的活動(dòng)鍛煉及社會(huì)心理學(xué)干預(yù)作為一級(jí)證據(jù)推薦[1]。而針灸療法在治療癌癥相關(guān)的疼痛、惡心嘔吐和疲勞癥狀方面有明顯優(yōu)勢[4]。隨著近年來對針灸治療CRF 關(guān)注度的增高，不少研究者已對臨床療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但評(píng)價(jià)質(zhì)量參差不齊，這可能成為限制針灸療法在指南中的推薦等級(jí)及醫(yī)生臨床應(yīng)用推廣的原因。故筆者期望從報(bào)告質(zhì)量、方法學(xué)及證據(jù)質(zhì)量方面全面總結(jié)目前針灸治療CRF的SRs/Mas的主要問題，并運(yùn)用雷達(dá)圖達(dá)到多元、可視化分析的目的。

1 資料與方法

1.1 資料納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的針灸治療CRF 的SRs/MAs。語種僅限中英文。

1.1.2 研究對象

符合癌因性疲乏診斷標(biāo)準(zhǔn)的惡性腫瘤患者（患者年齡、種族、性別、腫瘤類型、分期、病例來源不限）。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組：單純針刺、艾灸、針灸聯(lián)合治療、針灸聯(lián)合常規(guī)治療；對照組：常規(guī)護(hù)理、假針刺、健康教育、對癥支持治療等。

1.1.4 主要結(jié)局指標(biāo)

疲乏程度。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非MAs/SRs（如文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究、綜述類文章、系統(tǒng)評(píng)價(jià)計(jì)劃書等）；②已在其他期刊上重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無法獲取全文的文獻(xiàn)；④SRs/Mas 納入的研究中，試驗(yàn)組的干預(yù)措施全部為非針灸療法；⑤MAs/SRs內(nèi)納入非隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、維普、萬方、Sinomed 以及FEBM 臨床決策數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均從建庫至2022年2月22日。中英文檢索包括自由詞和主題詞檢索，檢索詞包括“針刺/手針（Acupuncture）、艾灸（Moxibustion）、癌癥相關(guān)性疲勞/癌因性疲乏（Cancer Related Fatigue）、疲乏/疲勞/乏力/無力（Fatigue/Asthenia/Lassitude）、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/薈萃分析/Meta 分析（Meta Analysis）、系統(tǒng)綜述（Systematic Review）”。以PubMed 及CNKI 數(shù)據(jù)庫為例，詳細(xì)檢索策略見附圖1。

圖1 針刺治療癌因性疲乏的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)篩選流程圖

1.4 納入文獻(xiàn)的篩選

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者（張全怡、徐義鵬）分別獨(dú)立檢索、篩選文獻(xiàn)，檢閱標(biāo)題、摘要去除不相關(guān)的文獻(xiàn)后，通讀全文，最終確定是否納入。交叉核對后使用文獻(xiàn)管理軟件去重。檢索及篩選過程中兩人意見有分歧時(shí)，通過協(xié)商解決或通過咨詢第三方（趙征宇）協(xié)助判斷。

1.5 資料提取與評(píng)價(jià)

2名研究員（張全怡、徐義鵬）用Excel 2016獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料整理。提取內(nèi)容包括：標(biāo)題、納入研究數(shù)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。資料提取結(jié)束后運(yùn)用PRISMA、AMSTAR 2、GRADE 工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用PRISMA 聲明[5-6]評(píng)價(jià)納入研究的報(bào)告質(zhì)量，根據(jù)條目報(bào)告的完整度進(jìn)行評(píng)分：完整報(bào)告為1分，部分報(bào)告為0.5分，未報(bào)告為0分。根據(jù)報(bào)告信息的完整度，≤15 分為存在相對嚴(yán)重缺陷，15-20.5 分為存在一定缺陷，21-27分為報(bào)告相對完全。

運(yùn)用AMSTAR 2 清單[7-8]的16 個(gè)條目對納入的針灸治療CRF 的MAs/SRs 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。每個(gè)條目復(fù)合“是”得1 分、“否”得0 分和“不清楚”/“部分是”/“不充分”得0.5分進(jìn)行描述。對AMSTAR 2總分評(píng)價(jià)進(jìn)行匯總分析，其中高分研究：11.0-16.0；中等研究：8.0-10.5分；低分研究0-7.5分。

應(yīng)用GRADE工具評(píng)價(jià)[9-14]對上述結(jié)局指標(biāo)從研究的局限性、不一致性、不直接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)方面進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)。不降級(jí)為高級(jí)，表明未來研究不太可能改變現(xiàn)有證據(jù)；降一級(jí)為中級(jí)，表明未來研究可能對現(xiàn)有證據(jù)產(chǎn)生重要影響，也許會(huì)改變評(píng)價(jià)結(jié)果；降兩級(jí)為低級(jí)，表明未來研究極有可能對現(xiàn)有證據(jù)產(chǎn)生重要影響，并可能改變評(píng)價(jià)結(jié)果；降三級(jí)則為極低級(jí)，表明所有現(xiàn)有證據(jù)都是非常不確定的。

1.7 雷達(dá)圖

根據(jù)雷達(dá)圖的6 個(gè)維度[15]，從發(fā)表年份、研究類型、AMSTAR 2評(píng)分、PRISMA評(píng)分、同質(zhì)性和發(fā)表偏倚方面對所納入的MAs/SRs 進(jìn)行多元評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：出版年份越近、設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)越高；I2≤50%的文獻(xiàn)定為高同質(zhì)性；對未使用漏斗圖或森林圖進(jìn)行文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)定為發(fā)表偏倚高。所有維度的評(píng)價(jià)結(jié)果根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)等級(jí)資料處理方法進(jìn)行秩數(shù)轉(zhuǎn)換，最高級(jí)別秩數(shù)是文獻(xiàn)總數(shù)，秩數(shù)平均分為6 個(gè)維度秩數(shù)的均值。最后采用Excel 2016繪制成雷達(dá)圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

初檢文獻(xiàn)447篇（知網(wǎng)50篇、萬方34篇、維普30篇、Sinomed16 篇、臨床決策循證數(shù)據(jù)庫60 篇、PubMed199篇、web of science35 篇、The Cochrane Library23 篇），根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩查后，最終納入16 篇MAs/SRs。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本情況見表1。共納入16 篇文獻(xiàn)[16-31]，其中4 篇中文和12 篇英文文獻(xiàn)。發(fā)表時(shí)間為2013-2021 年。納入的MAs/SRs 中包含的RCT 數(shù)目在4-55 篇，所涉及參與者數(shù)量在340-4975 人次?；颊咝畔⒎矫?，10 篇MAs/SRs 報(bào)告了患者平均年齡在30-71 歲；15 篇報(bào)道了患者的腫瘤類型，14 篇說明了接受實(shí)驗(yàn)治療時(shí)患者所處的臨床狀態(tài)，2 位研究者描述了患者所患癌癥的分期。治療干預(yù)方面，16篇報(bào)告了不良記錄，5 篇文獻(xiàn)報(bào)告了隨訪時(shí)間。實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施方面，6 篇文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)組為針刺治療、1 篇文獻(xiàn)納入了艾灸治療、10 篇文獻(xiàn)以針刺或艾灸聯(lián)合其他療法為實(shí)驗(yàn)組研究對象、2 篇文獻(xiàn)納入了其他療法。對照組干預(yù)措施包括常規(guī)護(hù)理、假針灸、等待治療、以及其他干預(yù)（如藥物、健康教育、放松）。結(jié)局指標(biāo)方面，2 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了不同類型的CRF 評(píng)估量表對結(jié)局評(píng)價(jià)的影響。據(jù)研究者們所得出的結(jié)論可知，16篇文獻(xiàn)中有4 篇文獻(xiàn)結(jié)論顯示針灸能緩解CRF 的證據(jù)不足，另有4篇研究者報(bào)告，針灸治療CRF有效，但與假針灸組對比，真針灸的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。方法學(xué)評(píng)價(jià)方面，所有納入文獻(xiàn)均使用了Cochrane評(píng)價(jià)方法。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

PRISMA 聲明評(píng)價(jià)結(jié)果見附表1。納入研究的PRISMA 得分為16.0-24.0分。得分21-27分的文獻(xiàn)有12 篇，報(bào)告相對完整。15.0-20.5 分有4 篇，多數(shù)研究在方案注冊、研究間偏倚以及資金支持方面存在缺陷。16篇文獻(xiàn)中有11篇研究在摘要中缺乏背景介紹。在方法部分，7 篇文獻(xiàn)未能提供數(shù)據(jù)庫完整的檢索式，6 篇文獻(xiàn)未能清楚列出資料提取條目，10 篇文獻(xiàn)未列出可能影響結(jié)果的亞組分析。討論部分的問題在于部分研究未能闡明研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度，缺乏對未來的研究的建議。

AMSTAR 2工具方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見附表2，包括高質(zhì)量研究4 篇、中等質(zhì)量研究10 篇、低質(zhì)量研究2 篇。高質(zhì)量研究中最高分?jǐn)?shù)為14.5 分，中等質(zhì)量研究8.0-10.5 分，低質(zhì)量研究最低分?jǐn)?shù)為4.5 分。其中，有8 篇提供了前期注冊方案，但未說明系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究中與計(jì)劃書是否有不一致的情況。在文獻(xiàn)檢索方面，絕大多數(shù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究者都能保證在完成系統(tǒng)評(píng)價(jià)的24 個(gè)月內(nèi)檢索2 個(gè)以上研究問題相關(guān)數(shù)據(jù)庫，并提供檢索策略及說明文獻(xiàn)發(fā)表的限制情況。絕大多數(shù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)者缺乏對納入研究進(jìn)行資助來源信息的描述，提示今后的系統(tǒng)評(píng)價(jià)者應(yīng)對該方面加以關(guān)注，以增加對系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果是否產(chǎn)生偏倚的評(píng)價(jià)。在詳細(xì)描述納入研究方面，缺乏對研究人群或研究場所、隨訪期限等的詳細(xì)描述。此外，在偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方面文獻(xiàn)得分普遍不高，3 篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者評(píng)估了每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對Meta 分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響，有9 篇的作者在討論部分總體解釋了納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，大多歸結(jié)于原始研究的質(zhì)量不高。在發(fā)表偏倚的調(diào)查和分析方面，有2 篇文章采用漏斗圖、有1篇文章采用統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估了發(fā)表偏倚，并討論了其對結(jié)果造成影響的嚴(yán)重程度。

表2 GRADE質(zhì)量分級(jí)比較

GRADE 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。對文獻(xiàn)的主要結(jié)局指標(biāo)——疲勞量表進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)分級(jí)后發(fā)現(xiàn)，14 篇文獻(xiàn)存在結(jié)果的不精確性，納入研究較少、總病例數(shù)未符合最優(yōu)信息樣本量標(biāo)準(zhǔn)是降級(jí)的主要原因。7 篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果存在局限性，大多數(shù)信息來自中等風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)，未合理進(jìn)行分配方案隱藏或盲法。5 篇文獻(xiàn)結(jié)果存在不一致性，可信區(qū)間重疊度差，對異質(zhì)性來源缺乏解釋分析。

雷達(dá)圖綜合評(píng)價(jià)結(jié)果見表3 和圖2。綜合分析各項(xiàng)研究的秩數(shù)平均分，并結(jié)合直觀的雷達(dá)圖，此次研究中Jing-Yu Tan 的文獻(xiàn)質(zhì)量最高，有5 篇文獻(xiàn)各維度得分較為均衡，且都超過各維度平均得分。有5 篇文獻(xiàn)PRISMA 得分相差較大，5篇文獻(xiàn)AMSTAR 2得分相差較大。

表3 納入文獻(xiàn)的6個(gè)維度評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 納入文獻(xiàn)雷達(dá)圖

3 討論

近年來針灸干預(yù)CRF 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的發(fā)表數(shù)量逐年上升，根據(jù)本研究的分析結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段總體報(bào)告完整度較高，方法學(xué)及證據(jù)質(zhì)量中等，證明針灸療法可推薦用于治療CRF。但尚有以下不足：第一，可能由于疾病治療的復(fù)雜性，受癌癥治療方式、癌癥或其他相關(guān)合并癥、以及社會(huì)心理等多種因素影響[1]，加之針刺臨床研究中可能存在的心身療效、泛穴療效、自愈效果等多種因素影響[32]，大部分系統(tǒng)評(píng)價(jià)在統(tǒng)計(jì)、合并結(jié)果時(shí)異質(zhì)性較高。納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中有4 篇（25%）文獻(xiàn)通過不同干預(yù)對照的亞組分析解釋了異質(zhì)性來源。而患者基礎(chǔ)的癌癥分期、接受治療的時(shí)機(jī)、以及針灸干預(yù)療程等因素是否可能成為異質(zhì)性的原因，有待進(jìn)一步探究及討論。第二，缺少文獻(xiàn)間偏倚風(fēng)險(xiǎn)的解釋和報(bào)告[33]。由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量很大程度受初始文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，對于偏倚風(fēng)險(xiǎn)的解釋和討論是必要的，而在做系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)，很少有系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究者排除了偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大的文獻(xiàn)后再做評(píng)價(jià)。有9篇文獻(xiàn)的研究者在討論部分進(jìn)行了解釋，大多歸結(jié)于原始研究的質(zhì)量不高，在分配隱藏、盲法方面存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。而在發(fā)表偏倚的調(diào)查和分析方面，僅2 篇（13%）文章采用圖表檢驗(yàn)或統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估了發(fā)表偏倚，并討論其對結(jié)果造成影響的嚴(yán)重程度。并且研究文獻(xiàn)大多缺乏注冊方案及資金支持來源的報(bào)告及討論，這一現(xiàn)象也可能對系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論產(chǎn)生潛在影響[34]。最后，結(jié)局指標(biāo)對療效評(píng)判的影響。有研究者就結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了匯總評(píng)價(jià)，限于CRF 暫無統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，而不同的指標(biāo)是否均能歸于針灸干預(yù)的療效，可在亞組分析時(shí)加以考慮及解釋[35]。

對此，筆者給出以下建議：首先，就研究內(nèi)容設(shè)計(jì)方面，建議今后的研究可針對不同病程的人群、不同干預(yù)療程、干預(yù)頻次、周期以及遠(yuǎn)期療效等因素，更具體地研究問題進(jìn)行限定。可將不同患者病情程度及癌癥類型進(jìn)行分類，具體指出針灸對輔助哪一治療階段、哪一癌癥治療方案，或哪段治療時(shí)間的患者影響更好，以期規(guī)劃出更具體的針灸適用范圍。其次，在方法學(xué)及證據(jù)質(zhì)量方面，建議系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究者應(yīng)計(jì)算最優(yōu)信息樣本量，納入足夠數(shù)量的文獻(xiàn)；并充分考慮初始臨床研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對總效應(yīng)可能產(chǎn)生的影響，增加對發(fā)表偏倚的討論；針對同一干預(yù)措施進(jìn)行合并分析時(shí)，盡量避免證據(jù)的間接性。最后，在報(bào)告質(zhì)量方面，建議完整說明方案注冊及資金資助情況，避免利益沖突。

綜上，中醫(yī)針灸正逐步被國際認(rèn)可能有效改善CRF，未來仍需更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究方案，讓針灸作為適用范圍明確的、能治療癌癥相關(guān)伴發(fā)癥的重要治療手段，為改善更多癌癥患者的生存質(zhì)量提供幫助。