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    雷公藤的藥理作用、毒性及減毒策略研究進(jìn)展

    2023-12-28 04:36:28宋曉笛
    贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報 2023年10期
    關(guān)鍵詞:甲素藥理作用雷公藤

    宋曉笛,高 暢,2

    (1. 贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院;2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,江西 贛州 341000)

    雷公藤是傳統(tǒng)的中藥材,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[1],別名水莽、莽草等。《植物名實圖考》毒草卷二十四莽草條記:“莽草,《本經(jīng)》下品,江西、湖南極多,通呼水莽子,根尤毒,長至尺余。其葉亦毒,南贛呼為大茶葉,與斷腸草無異”?!吨袊参镏尽分杏涊d衛(wèi)矛科雷公藤屬植物在我國共有3 種,分別為雷公藤(Tripterygium wilfordiiHook. f.)、東北雷公藤(T.regelliiSprague et Takeda)和昆明山海棠(T.hypoglaucumHutch)[2]。雷公藤味苦性涼,有清熱解毒、祛風(fēng)活血、消腫止痛的作用,在中醫(yī)方面,雷公藤主要用于治療風(fēng)濕免疫病,多用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、末梢神經(jīng)炎、麻風(fēng)、骨髓炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療[3],而對于其他系統(tǒng)疾病則少有報道。近年來對其藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行了廣泛深入研究,取得了較大進(jìn)展。臨床上常規(guī)用藥劑型主要包括片劑、丸劑和注射劑,隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,人們發(fā)現(xiàn)雷公藤具有抗腫瘤的功效,所以為了更好地滿足臨床研究和降低毒副作用的需要,人們把雷公藤活性成分制備成脂質(zhì)體、納米粒、微球和膠囊等新的載藥體[4-5]。

    雷公藤常以根入藥,因此對雷公藤化學(xué)成分的研究多集中在根部。近年來,隨著研究深入,國內(nèi)外許多學(xué)者也開始提取并分離出雷公藤莖和葉中所含的多種化學(xué)成分,現(xiàn)共已發(fā)現(xiàn)450 多種化學(xué)成分,主要為倍半萜類(含倍半萜生物堿)、二萜類、三萜類以及生物堿類等[6],同時也是雷公藤中具有毒性作用的物質(zhì),對消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨髓和血液系統(tǒng)等有明顯危害。

    本文通過對雷公藤主要藥理作用、毒性及減毒方法進(jìn)行了梳理與歸納總結(jié),為雷公藤及其制劑的深入研究提供理論參考,也為臨床的安全合理應(yīng)用提供借鑒。

    1 雷公藤的藥理作用

    雷公藤化學(xué)成分繁多,已發(fā)現(xiàn)450 余種化學(xué)成分,這些化學(xué)成分通過調(diào)節(jié)炎癥因子、信號通路等發(fā)揮藥理作用。現(xiàn)將雷公藤活性較強(qiáng)的化學(xué)成分與其常見的藥理作用匯總,見表1。

    表1 雷公藤的藥理作用及其相關(guān)活性成分

    1.1 抗炎作用雷公藤多苷作為國內(nèi)最早被研究和使用的抗炎免疫調(diào)節(jié)劑,包含的許多化合物都具有抗炎作用,這些化合物在抑制炎癥反應(yīng)時,可通過抑制炎癥遞質(zhì)和抑制炎癥因子表達(dá)來減少環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase-2, COX-2)表達(dá)并增加體內(nèi)血清超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)含量及總抗氧化能力,從而抑制炎癥反應(yīng)[16],這些化合物可在炎癥反應(yīng)各階段發(fā)揮作用。ZHAO J X等[17]發(fā)現(xiàn),咪喹莫特誘導(dǎo)的皮膚損傷可通過注射雷公藤多苷改善,通過影響皮膚損傷后的信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的磷酸化,進(jìn)而影響Th17 細(xì)胞增殖。因此雷公藤既能通過抑制炎癥細(xì)胞因子和炎癥趨化因子生成,又能抑制Th17細(xì)胞增殖而發(fā)揮抗炎作用。

    1.2 鎮(zhèn)痛作用王健等[18]研究雷公藤內(nèi)酯對大鼠脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)p38絲裂原激活的蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化水平的影響,實驗組分別用L5脊神經(jīng)結(jié)扎和坐骨神經(jīng)分支選擇性結(jié)扎的方法制作慢性神經(jīng)病理性痛模型,在大鼠鞘內(nèi)給予雷公藤內(nèi)酯,結(jié)果顯示實驗組p38 MAPK 磷酸化水平顯著降低,表明雷公藤內(nèi)酯對大鼠起到一定的鎮(zhèn)痛作用。

    1.3 免疫抑制作用雷公藤可調(diào)節(jié)體液免疫與細(xì)胞免疫,抑制B 細(xì)胞增殖;雷公藤甲素(Triptolide,TPL)對具有自身反應(yīng)性T 細(xì)胞的激活、增殖有抑制作用,并能保持機(jī)體免疫耐受能力,達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫的作用。因雷公藤的二萜類化合物選擇性作用于T細(xì)胞,可提高已活化T細(xì)胞的免疫抑制作用。雷公藤通過降低免疫球蛋白的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)體液免疫進(jìn)而治療自身免疫性疾病,在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、自身免疫疾病等方面療效顯著[19]。近年有研究[20]證實,雷公藤制劑對臟器移植排斥反應(yīng)具有顯著抑制作用,臨床應(yīng)用前景廣闊并受到國際醫(yī)學(xué)界關(guān)注。

    1.4 抗腫瘤作用近年來惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率整體上呈現(xiàn)不斷增長態(tài)勢,現(xiàn)已僅次于心血管疾病。有研究[21]探討了雷公藤的抗腫瘤作用,發(fā)現(xiàn)雷公藤的許多單體化合物都有抗腫瘤作用,尤其是雷公藤甲素能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及自噬,阻斷腫瘤細(xì)胞周期,抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移,逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥,抑制腫瘤血管生成,從而達(dá)到抗腫瘤的目的。楊銳等[22]通過雷公藤甲素對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)進(jìn)行體內(nèi)和體外處理后發(fā)現(xiàn),雷公藤甲素可抑制內(nèi)皮細(xì)胞小管生成,并下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞生長因子及皮細(xì)胞黏附分子(Platelet endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1/CD31)表達(dá),從而抑制腫瘤新生血管生成。雷公藤中多種活性成分可以通過調(diào)節(jié)血管促進(jìn)因子和抑制因子阻斷腫瘤發(fā)展。此外,雷公藤的提取物對肝癌的治療作用顯著,可通過促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡和誘導(dǎo)分化從而發(fā)揮抗肝癌療效[23]。

    在眾多中草藥中,雷公藤的抗癌作用效果顯著,深入開展其藥理作用及其毒性的研究,在最大限度保證其療效的同時,能夠找到將毒副作用降到最小的方法,相信在不久的將來,雷公藤會成為毒性低、療效高的抗癌藥物。

    1.5 腎臟保護(hù)作用雷公藤在治療某些常見腎小球疾病療效較好,雷公藤中含有二萜類化合物,經(jīng)證實為新型免疫制劑,其作用類似腎上腺皮質(zhì)激素,但其作用機(jī)理各異且無激素不良反應(yīng)。雷公藤可通過保護(hù)腎小球基底膜電荷屏障的完整性、改善腎小球機(jī)械屏障損害,對腎小球基底膜屏障起保護(hù)與修復(fù)作用[24]。雷公藤能延緩腎小球硬化及間質(zhì)纖維化的進(jìn)程,能抑制T 細(xì)胞生成、誘導(dǎo)其凋亡、抑制各種細(xì)胞因子生成,進(jìn)而延緩腎間質(zhì)纖維化及腎小球硬化。

    1.6 減輕皮膚黏膜損害張明昊等[14]將大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組及雷公藤多苷低、中、高劑量組以探討雷公藤多苷在濕疹大鼠皮損中的作用,其中低、中、高劑量組分別將4.5、9、18 mg·kg-1的雷公藤多苷對大鼠進(jìn)行灌胃,模型組較正常組可明顯觀察到背部皮膚出現(xiàn)濕疹,雷公藤多苷中、高劑量組皮損組織中p38 MAPK、p-p38 MAPK 蛋白水平降低(P均<0.05),明顯減輕背部皮膚發(fā)生濕疹的病變范圍,認(rèn)為雷公藤多苷能較好地防治濕疹大鼠皮損且機(jī)制可 能 與 抑 制H1R/TRPV1、PAR-2/TRPV1 和p38 MAPK通路有關(guān)。雷公藤可應(yīng)用于皮膚疾病治療,如銀屑病、結(jié)締組織病、紅斑性皮膚病、皮膚血管炎等。

    1.7 保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用雷公藤對關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用與抗炎免疫抑制作用密切相關(guān)。骨保護(hù)作用與抑制滑膜細(xì)胞增生有關(guān),陳曉昱[25]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能抑制大鼠膝骨關(guān)節(jié)炎滑膜c-Jun 和MMP-9的表達(dá),減少外周血前列腺素E2和IL-8的含量,抑制炎癥反應(yīng)并具有治療骨關(guān)節(jié)炎的功效。提示雷公藤多苷對膝骨關(guān)節(jié)炎作用機(jī)理為抑制炎癥因子生成,保護(hù)關(guān)節(jié)。

    1.8 抗病毒作用雷公藤提取分離所得的化合物中,部分三萜類、二萜類以及倍半萜生物堿類都具有抗病毒活性,其中雷公藤甲素、雷公藤紅素等具有抗HIV-1 病毒活性。在20 世紀(jì)90 年代就有關(guān)于雷公藤根抗病毒的報道,雷公藤多苷在抗艾滋病毒復(fù)制方面有某種活力,后又有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤對人類皰疹病毒4 型(EBV)、單純皰疹Ⅰ型、乙肝病毒、馬立克氏病毒、流感A型病毒等均有抑制作用,作用機(jī)制可能是抑制病毒蛋白合成、病毒基因轉(zhuǎn)錄和病毒核酸合成[26]。

    2 雷公藤的毒副作用

    2.1 消化系統(tǒng)損害雷公藤多苷在消化系統(tǒng)中最常見的不良反應(yīng)有:惡心、腹脹、腹痛乃至消化道出血等,但通常癥狀輕微可以忍受。丁虹等[27]給予實驗組小鼠雷公藤甲素,胃底部有顯著的充血和腸道內(nèi)無規(guī)則散在的潰瘍,認(rèn)為雷公藤甲素對胃腸道具有刺激性。

    2.2 肝損害雷公藤會對肝臟產(chǎn)生嚴(yán)重的損害,可造成肝細(xì)胞實質(zhì)性損傷與壞死,臨床多表現(xiàn)為惡心、無力、疲憊等。目前已有研究[28]提出,雷公藤制劑肝毒性發(fā)生機(jī)理可能與雷公藤引起肝臟代謝途徑基因異常表達(dá)進(jìn)而對脂質(zhì)代謝分子通路產(chǎn)生影響相關(guān)。YAO J 等[29]研究發(fā)現(xiàn),雷公藤甲素通過線粒體途徑介導(dǎo)人正常肝細(xì)胞(L-02 細(xì)胞)凋亡,產(chǎn)生肝毒性。

    2.3 免疫系統(tǒng)損害唐利宇等[30]通過雷公藤及其有關(guān)制劑對大鼠急性中毒研究發(fā)現(xiàn),雷公藤甲素對大鼠多種淋巴細(xì)胞都具有抑制作用,能引起淋巴器官萎縮、淋巴組織損傷和淋巴細(xì)胞壞死等,雷公藤制劑有明顯免疫抑制效果。

    2.4 血液系統(tǒng)損害血液系統(tǒng)受損以紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板下降為主,通常停藥后可恢復(fù)。胡仁智等[31]研究發(fā)現(xiàn),雷公藤甲素可促進(jìn)自噬體降解進(jìn)而激活凋亡信號通路,誘導(dǎo)急性髓性白血病細(xì)胞凋亡。雷公藤甲素對造血干細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用,能使更新較快的組織和細(xì)胞減少。

    2.5 腎臟損害高劑量雷公藤多苷可引起腎衰竭,用藥后出現(xiàn)血尿、蛋白尿、少尿和浮腫,嚴(yán)重時可引起急性間質(zhì)性腎炎和急性腎功能不全,甚至衰竭。楊帆等[32]將大鼠分為對照組與雷公藤甲素低(1 mg·kg-1)、高(2 mg·kg-1)劑量組,研究雷公藤甲素對大鼠腎臟的影響,結(jié)果表明,隨著大鼠體內(nèi)注射的雷公藤甲素含量升高,SOD 的活性明顯降低,腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。表明雷公藤甲素可明顯抑制大鼠腎組織內(nèi)抗氧化酶SOD 活性,對腎功能造成損傷。

    2.6 神經(jīng)系統(tǒng)損害在使用雷公藤制劑中,雷公藤甲素不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少,口服雷公藤吸收后會觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞變性而損害中樞神經(jīng)系統(tǒng),具體表現(xiàn)為眩暈、困倦和感到疲憊[33]。

    2.7 心臟損害服用雷公藤制劑的臨床表現(xiàn)主要有胸悶、房室傳導(dǎo)阻滯和心動過緩,嚴(yán)重時可發(fā)生心源性休克甚至危及生命。李洪等[34]研究發(fā)現(xiàn),雷公藤多苷能引起心肌急性損傷,造成心肌傳導(dǎo)障礙而發(fā)生心動過緩。

    2.8 生殖系統(tǒng)損害女性服用雷公藤制劑的不良反應(yīng)為月經(jīng)減少、閉經(jīng),甚至出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征;對男性來說,雷公藤制劑的不良反應(yīng)主要是精子數(shù)量及質(zhì)量下降,引起不育癥[35],這種作用是可逆的,停藥后能恢復(fù)正常。JIE L 等[36]研究發(fā)現(xiàn),雷公藤多苷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可對小鼠的生育功能造成損傷,雷公藤甲素有減少雌、孕激素合成及生殖功能減退等作用。

    3 雷公藤的減毒策略

    3.1 中藥配伍減毒中藥配伍就是將2 種或2 種以上的藥物結(jié)合起來使用,以互相搭配的方式達(dá)到消除或緩解毒性的效果[37-38]。周聰?shù)萚39]觀察了雷公藤復(fù)方在緩解雷公藤肝臟毒性方面的差異,大鼠被隨機(jī)分成空白組、雷公藤組(9.0 g·kg-1)和復(fù)方全方組(13.3 g·kg-1),并進(jìn)行了不同配伍。其中復(fù)方全方組大鼠肝功能指標(biāo)趨于正常,其他不同配伍均能對雷公藤所致的肝損傷有不同程度的改善作用。提示雷公藤可通過配伍不同功效的藥物緩解其肝毒性,尤其是復(fù)方全方療效顯著。

    選用中藥配伍減毒方法時應(yīng)注意根據(jù)不同毒副作用選用適當(dāng)?shù)闹兴幣湮橐赃_(dá)到減毒效果最大化。如雷公藤肝損傷毒性,應(yīng)配伍保肝中藥減毒;消化道毒性,則應(yīng)配伍理氣和胃類中藥減毒;但生殖毒性,應(yīng)注意因性別而異,男子應(yīng)配伍提高精子能力和補(bǔ)腎壯陽類中藥減毒;女子則應(yīng)配伍調(diào)整月經(jīng)紊亂及保護(hù)卵巢功能類中藥減毒等[40]。

    3.2 與西藥聯(lián)合應(yīng)用減毒在雷公藤常見的藥理作用中,對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有良好療效,但會產(chǎn)生很多不良反應(yīng),一些學(xué)者[41]采用氨甲蝶呤和雷公藤多苷聯(lián)合用藥對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行治療,把類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者分成對照組和觀察組,結(jié)果表明,采用雷公藤多苷和氨甲蝶呤對患者進(jìn)行治療比對照組療效好,不良反應(yīng)出現(xiàn)率顯著低于對照組。為了降低某些中草藥的毒性,越來越多的研究人員利用中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢,采用中西藥配伍以發(fā)揮藥物的最佳療效。雷公藤常見的中藥配伍與聯(lián)合西藥用藥見表2。

    3.3 結(jié)構(gòu)修飾減毒雷公藤甲素作為雷公藤發(fā)揮作用的主要化學(xué)成分,同時也是主要毒性成分[50],通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾可使雷公藤甲素毒性減弱,并增強(qiáng)其穩(wěn)定性和治療效果。FU J M 等[51]通過使用DSS誘導(dǎo)的急性或慢性結(jié)腸炎小鼠來評估ZT01 治療的療效,并培養(yǎng)T 細(xì)胞以通過流式細(xì)胞術(shù)分析Th1 和Th17 細(xì)胞的分化。此外,還測量了腸上皮屏障功能、巨噬細(xì)胞極化、JAK-STAT 信號通路的激活以及細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),發(fā)現(xiàn)ZT01可能通過調(diào)節(jié)JAK-STAT 信號通路,抑制T 細(xì)胞向炎癥表性分化,從而減輕黏膜損傷和炎癥細(xì)胞浸潤,有效減輕炎癥反應(yīng)。近年來更多國內(nèi)外學(xué)者對雷公藤甲素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以得到新的治療效果,更清晰地認(rèn)識了雷公藤甲素各官能團(tuán)對其生物活性及作用效果的影響。

    3.4 劑型及給藥方式改變減毒雷公藤作為傳統(tǒng)中藥材,起初最常使用的劑型為湯劑,但隨著技術(shù)的發(fā)展,納米技術(shù)的出現(xiàn)為提高雷公藤制劑的口服利用度、治療效果和組織靶向能力提供了解決方案,包括脂質(zhì)體、雷公藤內(nèi)酯醇-β-環(huán)糊精包合物、納米藥物載體、靶向制劑等[52]。

    3.5 生物發(fā)酵減毒在對雷公藤的減毒研究中,一些學(xué)者就雙向性固體發(fā)酵技術(shù)進(jìn)行了研究,并將其用于雷公藤減毒增效中,雷公藤藥材在真菌的發(fā)酵作用下,其化學(xué)成分的構(gòu)成發(fā)生改變、毒性亦減弱,而免疫抑制作用得以維持[53]。

    3.6 定期檢測與預(yù)防雷公藤毒性大且多,在臨床應(yīng)用中要根據(jù)不同患者的用藥依從性把握不同個體的臨床特點,定期對患者進(jìn)行用藥檢測,此方法可作為一種檢測手段預(yù)防毒副反應(yīng)的發(fā)生。如在服用雷公藤或聯(lián)合免疫抑制劑期間,為預(yù)防腎功能損害,首先要詢問患者是否服用過其他致腎毒性的藥物以及是否患有腎炎、腎功能不全等疾病,在給藥過程中注意患者的血肌酐、尿蛋白、炎癥因子水平及不良反應(yīng)等[54],并以此來指導(dǎo)臨床上是否給患者應(yīng)用雷公藤及適宜的給藥量。

    4 總結(jié)與展望

    雷公藤在治療類風(fēng)濕、免疫疾病、腎病、腫瘤等方面擁有很廣泛的藥理作用,具有非常高的開發(fā)價值,但在消化道、肝臟、腎臟、心臟、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)中都存在著不容忽視的毒副作用。合理的配伍減毒可以顯著提高雷公藤制劑在臨床應(yīng)用中的安全性,但并不能完全控制或消除雷公藤的毒性,在臨床用藥方面仍要注意進(jìn)行定期檢測與預(yù)防,必須從多個方面對患者病理狀態(tài)和雷公藤劑量進(jìn)行評估,以保證患者用藥安全。盡可能地完善減毒機(jī)制,如新型藥物制劑的研發(fā),利用現(xiàn)代生物制藥技術(shù),分離提純藥效強(qiáng)、毒副反應(yīng)小的化學(xué)組分等,促進(jìn)其合理開發(fā)和臨床應(yīng)用。

    盡管人們尋找了多種雷公藤減毒方法,并且取得了一定的進(jìn)展,但雷公藤作為一種毒性較強(qiáng)的中草藥仍然需加強(qiáng)對雷公藤制劑的減毒研究,同時也可以為其他中草藥的開發(fā)利用提供借鑒經(jīng)驗,未來將會有更多具有良好生物活性且毒副作用較小的藥物被研發(fā)出來,從而使我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥得到更好發(fā)展。

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