非酒精性脂肪性肝病肝纖維化無創(chuàng)診斷方法的研究進(jìn)展

劉志斌，吳雄健

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化科，江西 贛州 341000）

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）全球患病率為25%[1］。亞洲NAFLD患病率顯著增加（1999—2005 年患病率為25.28%，2006—2011 年患病率為28.46%，2012—2017 年患病率為33.90%）[2］。有研究[3］發(fā)現(xiàn)，成人NAFLD 全因死亡率隨著纖維化分期的增加而增加。肝臟相關(guān)死亡率隨著纖維化分期的增加呈指數(shù)級(jí)增加，當(dāng)肝纖維化進(jìn)展至2 期及以上，肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[4］。由于NAFLD 和代謝綜合征之間聯(lián)系密切，生活方式的改變可改善肝纖維化[5］。RINELLA M E等[6］使用非侵入性檢查（Non-invasive tests，NITs）評(píng)估非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患者使用奧貝膽酸改善肝組織學(xué)的效果，發(fā)現(xiàn)NITs 可能代替肝活檢評(píng)估NASH 患者治療后組織學(xué)改善情況。早期準(zhǔn)確識(shí)別NAFLD 患者的肝纖維化程度，尤其是區(qū)分出顯著肝纖維化患者（F≥2）以確定需要干預(yù)人群，以及評(píng)估新藥改善肝組織學(xué)的效果對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要意義。本文對(duì)NAFLD 患者肝纖維化無創(chuàng)診斷方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肝纖維化的彈性成像技術(shù)

診斷NAFLD 最常見的影像學(xué)方法是超聲，但常規(guī)超聲無法對(duì)肝脂肪變及纖維化的程度進(jìn)行定量分析。常規(guī)影像學(xué)如B超、CT、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）主要通過觀察肝臟形態(tài)，有無門脈高壓等并發(fā)癥診斷肝硬化，對(duì)早期肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性較低，對(duì)于晚期肝硬化診斷準(zhǔn)確性較高?；诟螐椥猿上窦夹g(shù)測(cè)量肝臟硬度值定量評(píng)估肝纖維及肝硬化嚴(yán)重程度是臨床研究的熱點(diǎn)之一，以下對(duì)超聲彈性成像及磁共振彈性成像（Magnetic resonance elastogaphy，MRE）進(jìn)行綜述。

1.1 超聲彈性成像包括實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（Shear wave elastography，SWE）、聲輻射力脈沖技術(shù)（Acousticradiation force impulse，ARFI）及目前臨床應(yīng)用最廣泛的瞬時(shí)彈性成像（Transient elastography，TE）。TE 的原理是通過低頻（50 mHz）的切變速度傳送對(duì)肝臟截面進(jìn)行測(cè)量，再將其轉(zhuǎn)化為肝臟硬度指標(biāo)（Liver stiffness measurement，LSM）。儀器有國外的Fibro Scan（FS）及國產(chǎn)的Fibro Touch（FT）。當(dāng)患者皮膚到肝臟被膜的距離（SCD）＜25 mm 時(shí)使用M 探頭，當(dāng)SCD≥25 mm 時(shí)使用XL 探頭。使用XL 探頭可測(cè)量更深處的波傳播，克服NAFLD 患者因肥胖而導(dǎo)致更大胸壁深度的影響。XL 探頭的使用提高了NAFLD 超重患者纖維掃描成功率[7-8］。LEE D H等[9］的一項(xiàng)前瞻性單中心研究發(fā)現(xiàn)，基于振動(dòng)控制瞬態(tài)彈性成像-肝臟硬度測(cè)量（Vibration-controlled transient elastography-liver stiffness measurements,VCTE-LSM）診斷NAFLD 患者顯著肝纖維化（≥F2）、進(jìn)展期肝纖維化（≥F3）和肝硬化（F4）時(shí)的ROC曲線下 面 積（Area under curve，AUC）分 別 為0.82（95%CI：0.78～0.85）、0.92（95%CI：0.89～0.94）和0.95（95%CI：0.93～0.97），最佳臨界值為6.7 kPa（≥F2）、8.3 kPa（≥F3）和9.8 kPa（F4）。另一研究[10］發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，VCTE-LSM 診斷F2、F3 和F4 的AUC 分別為0.85、0.94 和0.96。CASSINOTTO C 等[11］研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化-4 指數(shù)（Fibrosis-4,FIB-4）、振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像（Vibration-controlled transient elastography，VCTE）和二維超聲剪切波彈性成像（Two-dimensional shear-wave elastography with SuperSonic Imagine，2D-SWE-SSI）診斷NAFLD 患者進(jìn)展期肝纖維化的AUC 分別為0.74、0.82 和0.88，使用相同的臨界值，F(xiàn)IB-4聯(lián)合2D-SWE-SSI與FIB-4聯(lián)合VCTE的診斷性能可比，F(xiàn)IB-4聯(lián)合2D-SWE-SSI聯(lián)合VCTE 的三步策略顯著減少了肝活檢的需求。BOURSIER J 等[12］研究發(fā)現(xiàn)，與肝活檢相比，瞬時(shí)彈性成像提供了相似的預(yù)后準(zhǔn)確性，F(xiàn)IB-4 和瞬時(shí)彈性成像可對(duì)NAFLD患者發(fā)生肝臟相關(guān)并發(fā)癥（包括肝癌）風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。同時(shí)有研究[9］發(fā)現(xiàn)，在各種無創(chuàng)診斷組合中，順序使用年齡調(diào)整的FIB-4 和LSM組合在診斷肝纖維化程度方面的不確定性最?。?.3%），準(zhǔn)確度最高（81%），進(jìn)一步表明年齡調(diào)整的FIB-4 聯(lián)合VCTE 可能代替肝活檢診斷NAFLD 中的進(jìn)展期肝纖維化及評(píng)估肝纖維化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SIDDIQUI M S 等[13］一項(xiàng)多中心、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，VCTE-LSM 診斷NAFLD 進(jìn)展期肝纖維化患者AUC 為0.83（95%CI：0.79～0.87）、肝硬化患者AUC 為0.93（95%CI：0.90～0.97），固定靈敏度為90%，排除進(jìn)展期纖維化時(shí)，LSM 6.5 kPa 陰性預(yù)測(cè)值為0.91，排除肝硬化時(shí)，LSM 12.1 kPa 陰性預(yù)測(cè)值為0.99；固定特異度為90%，診斷進(jìn)展期肝纖維化陽性預(yù)測(cè)值為0.71，肝硬化陽性預(yù)測(cè)值為0.41，表明VCTE 可區(qū)分早期和進(jìn)展期肝纖維化，VCTE 對(duì)于NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化的診斷效能良好，善于排除進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化，可很好預(yù)測(cè)包括肝癌在內(nèi)的肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，對(duì)比肝活檢具有簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。VCTE的局限性：⑴LSM的混雜因素包括肥胖、腰圍、肋間隙大小、肝臟炎癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素水平、腹水、酗酒、心力衰竭、門靜脈血栓以及操作者熟練度等。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）會(huì)影響慢性乙肝患者LSM 值，而在WONG V W 等[14］研究中，ALT 升高不會(huì)影響NAFLD 患者的LSM。有研究[15］發(fā)現(xiàn)，炎癥活動(dòng)顯著影響NAFLD 中TE 的LSM，但不影響2D-SWE 的LSM，表明使用2D-SWE 評(píng)估轉(zhuǎn)氨酶升高的NAFLD 患者肝纖維化程度可能有一定的優(yōu)勢(shì)。⑵運(yùn)用TE 排除進(jìn)展期肝纖維化及診斷肝硬化的診斷效能高，可減少肝穿刺活檢需要，能幫助臨床醫(yī)師確定需長期隨訪肝硬化的患者，但目前尚無診斷NAFLAD 肝纖維化各個(gè)分期一致的最佳臨界值，需更多以肝活檢為對(duì)照的大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定。

1.2 MRE近年來肝臟MRE 越來越多地用于評(píng)估肝纖維化，MRE 可將肝臟形態(tài)、肝纖維化的程度與門靜脈高壓的間接體征相結(jié)合評(píng)估肝纖維化及肝硬化。MRE 在評(píng)估肝纖維化方面比TE 具有更高的診斷準(zhǔn)確性[16］。PARKC C 等[17］進(jìn)行了一項(xiàng)以肝活檢為對(duì)照比較104 例NAFLAD 患 者TE 和MRE 診斷效能的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)MRE診斷肝纖維化AUC為0.82（95%CI：0.74～0.91），顯著高于TE[0.67（95%CI：0.56～0.78）］。MRE 診斷2 期、3 期、4 期纖維化AUC 值分別為0.89（95%CI：0.83～0.96）、0.87（95%CI：0.78～0.96）和0.87（95%CI：0.71～1.00），TE 分別為0.86（95%CI：0.77～0.95）、0.80（95%CI：0.67～0.93）和0.69（95%CI：0.45～0.94）。TANG A等[18］研究發(fā)現(xiàn)，中心1 分析師、中心2 分析師和自動(dòng)分析區(qū)分纖維化0 與≥1 時(shí)AUC 分別為0.834、0.833和0.847，區(qū)分纖維化≤2與≥3時(shí)AUC 分別為0.939、0.947和0.940，表明不同中心手動(dòng)測(cè)量及自動(dòng)分析得到的MRE-LSM 可重復(fù)性高，且區(qū)分成人NAFLD肝纖維化分期的診斷準(zhǔn)確性高，但該研究缺乏肝纖維化2 期及4 期樣本。有研究[19］表明，MRE 是預(yù)測(cè)肝硬化未來發(fā)展的重要指標(biāo)，可以指導(dǎo)無創(chuàng)監(jiān)測(cè)的時(shí)間，預(yù)測(cè)失代償或死亡。一項(xiàng)薈萃分析[20］顯示，MRE 診斷進(jìn)展期肝纖維化AUC 值為0.96，與上述研究結(jié)果一致，表明MRE 對(duì)NAFLD 患者肝纖維化分期的診斷尤其是進(jìn)展期纖維化診斷效能高。MRE 優(yōu)點(diǎn)是與血清學(xué)及TE 相比不受年齡、腹水、肥胖、抽樣誤差、肝炎炎癥活動(dòng)程度和操作者的影響。局限性：⑴門靜脈壓力、膽道梗阻和肝內(nèi)鐵沉積對(duì)肝硬度值影響；⑵費(fèi)用高昂，技術(shù)要求高，檢查耗時(shí)長，尚未明確診斷各肝纖維化分期彈性值的最佳臨界值，在臨床實(shí)踐中開展困難。

2 肝纖維化的血清學(xué)診斷

2.1 直接血清標(biāo)志物直接血清標(biāo)志物是反映細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）沉積與降解的血清學(xué)指標(biāo)，包括透明質(zhì)酸（Hyaluronan，HA）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（Procollagen Ⅲ amino terminal propetide，PⅢNP）、血清層粘連蛋白（Laminin）、基質(zhì)金屬蛋白酶類（Prognostic significance of matrix metalloproteinases， MMPs）及其組織抑制物（Tissue inhibitors of matrix metalloprotemases，TIMP） 。SUZUKI A 等[21］發(fā)現(xiàn)，血清透明質(zhì)酸診斷NAFLD 患者肝纖維化（各階段）、≥中度纖維化、≥重度纖維化、肝硬化AUC 分別為0.67、0.87、0.89、0.92，血清透明質(zhì)酸以臨界值46.1 μg·L-1診斷嚴(yán)重纖維化，敏感度為85%，特異度為80%，表明肝纖維化越嚴(yán)重其診斷效能越高。但單用一個(gè)血清標(biāo)志物其敏感度及特異度較低[22］。PⅢNP 水平與NAFLD 患者纖維化程度相關(guān)性尚不明確，可聯(lián)合其他標(biāo)志物使用[23］。有研究[24］發(fā)現(xiàn)，層粘連蛋白值＞282 ng·mL-1對(duì)肝纖維化具有最好的診斷性能，準(zhǔn)確率為87%。也有研究[25-26］發(fā)現(xiàn)，TIMP1、TIMP2 的診斷準(zhǔn)確性較高。直接血清標(biāo)志物對(duì)于NAFLD 患者纖維化診斷準(zhǔn)確性較高，但其價(jià)格昂貴，在臨床中應(yīng)用受限。

2.2 間接血清標(biāo)志物臨床上常用血生化指標(biāo)組合而成的模型。如谷丙轉(zhuǎn)氨酶/血小板比率指數(shù)（Aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI）和FIB-4，分別是針對(duì)丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）、丙型肝炎病毒/人類免疫缺陷病毒（Hepatitis C virus/Human immunodeficiency virus,HCV/HIV）合并感染患者開發(fā)的。價(jià)格便宜，操作簡單，可中等準(zhǔn)確度識(shí)別丙型肝炎相關(guān)纖維化，尤其是進(jìn)展期肝纖維化，但其診斷NAFLD 患者纖維化的 準(zhǔn) 確 性 較 差[27］。FIB-4 和NAFLD 纖 維 化 評(píng) 分（NAFLD fibrosis score，NFS）被建議作為簡單、低成本的一線篩查方法[28］，但使用FIB-4 和NFS 作為一線篩查工具需注意其假陰性和假陽性。XIAO G Q等[20］的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4 和NAFLD 評(píng)分診斷NAFLD 患者進(jìn)展期肝纖維化AUC 值均為0.84。這與開發(fā)這個(gè)標(biāo)志物的研究[29］結(jié)果相似。FIB-4 閾值為2.67 和3.25 時(shí)，診斷進(jìn)展期肝纖維化合并的敏感度為26.6% 和31.8%、特異度為96.5% 和96.0%，F(xiàn)IB-4 敏感度低。當(dāng)NFS 臨界值為-1.455時(shí)，合并的敏感度和特異度為0.72 和0.70。SIDDIQUI M S 等[30］對(duì)兩項(xiàng)大型研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4 和NFS在診斷進(jìn)展期肝纖維化方面優(yōu)于APRI，F(xiàn)IB-4 的C 統(tǒng)計(jì)量為0.80，NFS 的C 統(tǒng)計(jì)量為0.78；在縱向研究中，對(duì)216 例非進(jìn)展期肝纖維化患者中位隨訪2.6 年后有35 例發(fā)展為進(jìn)展期纖維化，提示APRI、FIB-4和NFS的變化與纖維化的變化顯著相關(guān)，表明FIB-4、APRI 和NFS可以診斷NAFLD 患者進(jìn)展期肝纖維化以及評(píng)估纖維化進(jìn)展。但BALKHED W 等[31］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4、NFS、APRI 的變化與NAFLD的疾病進(jìn)展僅有微弱的相關(guān)性，不支持重復(fù)測(cè)量這些NITs監(jiān)測(cè)NAFLD的發(fā)展進(jìn)程。在EASL 臨床實(shí)踐指南[32］中建議對(duì)早期NAFLD 患 者 每3 年 重 復(fù) 測(cè) 量1 次NITs，對(duì) 晚 期NAFLD患者每年重復(fù)測(cè)量1次NITs。間接標(biāo)志物同樣具有局限性：⑴準(zhǔn)確性較其他無創(chuàng)診斷方法差。⑵易受多種因素影響，比如炎癥、膽汁淤積、年齡等。MCPHERSON S 等[33］研究發(fā)現(xiàn)，使用AST/ALT、NFS及FIB-4 評(píng)分診斷年齡≤35 歲NAFLD 患者是否為進(jìn)展期纖維化的診斷效能低（AUC 分別為0.52、0.52和0.60），年齡＞35 歲時(shí)，NFS 和FIB-4 評(píng)分準(zhǔn)確度相似，當(dāng)患者年齡≥65 歲時(shí)，NFS 和FIB-4 評(píng)分診斷的特異性差，假陽性高，需根據(jù)年齡確定新的截?cái)嘀怠?/p>

2.3 新型肝纖維化血清標(biāo)志物近年來凝血酶敏感蛋白2（Thrombospondin 2，TSP2）作為新型肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)之一，血清TSP2水平與進(jìn)展期纖維化（F≥3）的存在和發(fā)展相關(guān)，且可能是NAFLD 患者肝纖維化進(jìn)展?jié)撛谟杏玫念A(yù)后生物標(biāo)志物[34］。血清基質(zhì)金屬蛋白酶7（Serum matrix metalloproteinase 7，MMP7）由肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和庫普弗細(xì)胞表達(dá)，而MMP7 表達(dá)增加與肝硬化相關(guān)，但其特異性差，與肺纖維化也相關(guān)。研究表明，血清MMP7 水平與NAFLD 患者顯著纖維化獨(dú)立相關(guān)[35］，但該研究沒有以肝活檢結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，而是以彈性成像的硬度值作為參考標(biāo)準(zhǔn)。許多基因多態(tài)性與NAFLD 發(fā)生及其嚴(yán)重性相關(guān)，miR-122 診斷纖維化的AUC 為0.61，特別是甲基化DNA 可為發(fā)現(xiàn)肝纖維化的生物標(biāo)志物開辟新的途徑[5］。有研究[36］表明，脂質(zhì)組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和腸道微生物組譜以及microRNA 是未來評(píng)估纖維化的重要方法，有待進(jìn)一步研究。

3 無創(chuàng)診斷模型

單一血清學(xué)標(biāo)志物評(píng)估肝纖維化程度診斷效能較低，準(zhǔn)確度不高，單一影像學(xué)彈性成像技術(shù)易受混雜因素影響。因此有研究人員將多種指標(biāo)聯(lián)合起來形成診斷模型，對(duì)其診斷效能、靈敏度、特異度等進(jìn)行評(píng)價(jià)。最近研究的模型有增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分（Enhanced liver fibrosis，ELF）、磁共振彈性成像（MRE）和Fibrosis-4（FIB-4）的組合（Magnetic resonance elastography plus FIB-4，MEFIB）、振動(dòng)控制瞬態(tài)彈性成像-肝臟硬度測(cè)量及控制衰減參數(shù)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）組合（FibroScan-AST，F(xiàn)AST）。

3.1 ELFELF 由纖維形成與溶解相關(guān)的3 個(gè)直接標(biāo)志物（Ⅲ型前膠原氨基端肽、透明質(zhì)酸和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1）組成，纖維化分期與ELF評(píng)分顯著相關(guān)（r=0.483，P＜0.001）。一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)[37］發(fā)現(xiàn)，ELF≥9.8時(shí)診斷NAFLD 進(jìn)展期肝纖維化具有良好的敏感度（86.7%；95%CI：0.69～1.04）和高特異度（92.5%；95%CI：0.86～0.99），陽性預(yù)測(cè)值為72%，陰性預(yù)測(cè)值為97%。有研究[38］發(fā)現(xiàn)，以肝活檢為對(duì)照，ELF 診斷NAFLD 進(jìn)展期肝纖維化AUC為0.81（95%CI：0.77～0.85），ELF≥7.2 分且FIB-4≥0.74 時(shí)，排除進(jìn)展期肝纖維化陰性預(yù)測(cè)值為95.1%（95%CI：91.8%～98.4%），靈敏度為92.5%（95%CI：87.4%～97.5%），可排除NAFLD 進(jìn)展期纖維化。當(dāng)ELF≥9.8 分且FIB-4≥2.9 時(shí)診斷進(jìn)展期肝纖維化陽性預(yù)測(cè)值為95.0%（95%CI：85.5%～100%），特異度為99.7%（95%CI：99.1%～100%），可 用 于 診 斷NAFLD進(jìn)展期肝纖維化。

3.2 MEFIB、FASTINADA K 等[39］評(píng)估MEFIB（MRE≥3.3 kPa 且FIB-4≥2.1）診斷NAFLD 患者顯著肝纖維化（≥F2）的準(zhǔn)確性發(fā)現(xiàn)，MEFIB的AUC為0.84，高于各單項(xiàng)指標(biāo)（MRE≥3.3 kPa：0.76，F(xiàn)IB-4≥2.1：0.77）。TAMAKI N 等[40］在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中比較MEFIB 和FAST 診斷顯著纖維化的準(zhǔn)確度發(fā)現(xiàn)，在其中一隊(duì)列中，MEFIB 診斷顯著肝纖維化NAFLD 患者AUC 為0.860，顯著高于FAST（0.757）（P=0.005）；在另一個(gè)研究隊(duì)列發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果（MEFIB AUC：0.899 vs FAST AUC：0.724；P＜0.001）。診斷顯著纖維化時(shí)以MRE≥3.3 kPa 且FIB-4≥1.6 為臨界值，MEFIB 陽性預(yù)測(cè)值為91.2%～96.0%，當(dāng)FAST≥0.67 為臨界值時(shí)，F(xiàn)AST 陽性預(yù)測(cè)值為74.2%～89.2%。排除顯著纖維化時(shí)，以MRE＜3.3 kPa 且FIB-4＜1.6 為臨界值，MEFIB 陰性預(yù)測(cè)值為85.6%～92.8%，以FAST≤0.35 為臨界值時(shí)，F(xiàn)AST 陰性預(yù)測(cè)值為57.8%～88.3%。研究表明，MEFIB診斷或排除NAFLD顯著肝纖維化與FAST相比準(zhǔn)確度更高[40］。

3.3 其他組合MóZES F E 等[41］評(píng)估無創(chuàng)性試驗(yàn)對(duì)NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性，納入37項(xiàng)原始研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，LSM-VCTE、FIB-4及NFS 診斷NAFLD 患者進(jìn)展期肝纖維化的AUC 分別為0.85、0.76 及0.73。按順序以FIB-4 臨界值（＜1.3；≥2.67）及以LSM-VCTE 臨界值（＜8.0 kPa；≥10.0 kPa）的組合診斷或排除進(jìn)展期肝纖維化（F3～4）的敏感度為66%（95%CI：63～68），特異度為86%（95%CI：84～87），其中33%需活檢。而按順序以FIB-4 臨界值（＜1.3；≥3.48）和LSM-VCTE 臨界值（＜8.0 kPa；≥20.0 kPa）排除進(jìn)展期肝纖維化或診斷肝硬化的敏感度為38%（95%CI：37～39），特異度為90%（95%CI：89～91），其中19%需活檢。說明順序使用FIB-4及VCTE-LSM 聯(lián)合診斷NAFLD 患者進(jìn)展期肝纖維化可減少肝臟活檢的需求，最佳臨界值尚需更多研究驗(yàn)證。也有研究[11］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4、VCTE 及2D-SWE 組合的診斷模型也顯著減少肝活檢的需求。

4 小結(jié)與展望

非酒精性脂肪性肝病在全球的患病率逐年升高，部分患者可進(jìn)展至終末期肝病。肝纖維化是NAFLD 患者肝臟相關(guān)不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。早期診斷或排除顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化，對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義。肝穿刺活檢仍是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，目前有經(jīng)皮肝穿刺及經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝穿刺，是有創(chuàng)性操作，患者接受度低，因此，尋找無創(chuàng)、簡單、可靠、重復(fù)性及準(zhǔn)確度高的方法評(píng)估NAFLD纖維化分期至關(guān)重要。目前，已研究開發(fā)出多種無創(chuàng)評(píng)估肝纖維化的方法，有的已在臨床上廣泛使用，包括常規(guī)生化指標(biāo)、血清標(biāo)志物、彈性成像技術(shù)以及幾種生化指標(biāo)聯(lián)合或血清標(biāo)志物聯(lián)合彈性硬度值形成診斷模型等。各種無創(chuàng)診斷方法有其優(yōu)勢(shì)及局限性，單一血清學(xué)指標(biāo)診斷肝纖維化的作用有限，特異度和敏感度低，但因簡單、可重復(fù)特點(diǎn)可作為肝纖維化的初篩。超聲彈性成像隨肝纖維程度越高診斷效能越高，尤其應(yīng)用于進(jìn)展期肝纖維化的篩查，但其混雜因素多，目前尚無診斷或排除各纖維化分期可靠的最佳臨界值。磁共振彈性成像診斷肝纖維化準(zhǔn)確度高，診斷性能好，被認(rèn)為是一種“影像觸診”，但費(fèi)用貴，檢查耗時(shí)，臨床普及困難。無創(chuàng)診斷模型建立及驗(yàn)證是近年來的熱點(diǎn)之一，研究開發(fā)了多種纖維化診斷評(píng)分，減少肝活檢需求，目前尚處于研究階段，應(yīng)用不廣泛。目前任何一個(gè)無創(chuàng)診斷肝纖維化的方法都存在局限性，如何通過無創(chuàng)診斷篩選出需要肝活檢的患者仍需進(jìn)一步研究。通過無創(chuàng)診斷方法預(yù)測(cè)肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估肝纖維化逆轉(zhuǎn)可能是未來研究的熱點(diǎn)。