累及口腔的IgG4相關疾病研究進展

張?zhí)煊?江 潞

IgG4相關疾病(immunoglobulin G4-related disease,IgG4-RD)是一種以器官炎癥、血清IgG4濃度升高、病損組織漿細胞浸潤(主要為IgG4陽性細胞)、不同程度纖維化為特征的全身性多器官纖維炎癥性疾病,可能會導致永久性器官損傷甚至患者死亡[1]。IgG4-RD可累及全身40余個組織器官,主要包括胰腺、肝臟、膽管、腹膜后、腎和肺等[2]。頜面部是IgG4-RD的好發(fā)部位,受累的器官主要包括唾液腺、眼等,其中唾液腺受累概率僅次于肝膽胰系統(tǒng)。除唾液腺外,口腔其他組織也可被IgG4-RD累及,且臨床表現(xiàn)異質,臨床診斷具有挑戰(zhàn)性。為此,本文檢索近年來IgG4-RD累及口腔組織的文獻報道,結合最新診斷標準,從流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷與治療出發(fā)就累及口腔的IgG4-RD作一綜述。

1 流行病學

IgG4-RD發(fā)病率為 0.28/10萬～1.08/10萬[3],主要影響中老年人,男女比例為4∶1,頜面部受累男女比例為1.6∶1[4]。唾液腺是IgG4-RD最常見的受累器官之一,回顧研究顯示799例系統(tǒng)性IgG4-RD中321例(40%)累及唾液腺,頜下腺受累最常見[2],此外,近年來屢見IgG4-RD累及口腔除唾液腺外其他組織的報道。

2 病因與發(fā)病機制

IgG4-RD的病因不明,研究認為一些易感基因和自身抗原與該病的發(fā)生相關。例如研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*0405、HLA-DRB1*0401單倍型與最早發(fā)現(xiàn)的IgG4-RD自身免疫性胰腺炎(AIP)相關[5];自身抗原,如半乳糖凝集素3(Galectin-3)、層黏連蛋白511(Laminin 511)和膜聯(lián)蛋白A11(Annexin A11)等可能通過介導免疫反應與IgG4-RD的發(fā)生相關[6-8]。

2.1 IgG4的作用

血清IgG4濃度升高和IgG4陽性漿細胞組織浸潤是該病的標志。雖然IgG4抗體在該疾病發(fā)生中的確切免疫作用尚待研究,但研究顯示IgG4濃度升高的程度與器官受累程度和復發(fā)風險相關[9];也有學者認為由于其他自身免疫性疾病也可能導致IgG4升高,該指標的特異性不高[10]。

2.2 B細胞

IgG4-RD特征性的IgG4陽性漿細胞浸潤、外周血漿母細胞增殖及IgG4滴度增高均提示該疾病發(fā)展過程中存在大量B細胞活化現(xiàn)象?；罨腂細胞與疾病發(fā)生密切相關,研究表明,漿細胞產生的抗體可結合自身抗原引發(fā)組織損傷、炎癥反應和纖維化[11]。同時,B細胞向細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的抗原遞呈可促進T細胞的活化、誘發(fā)炎癥并加速纖維化;B細胞和CD4+T淋巴細胞的相互作用驅動B細胞的Ig類別轉換,在IgG4-RD中發(fā)揮重要作用[12]。

2.3 T細胞

在IgG4-RD患者中觀察到組織和血液中調節(jié)性T細胞(Tregs)浸潤增加,IL-10和腫瘤生長因子-β(TGF-β)水平上調,誘導漿細胞分泌IgG4的同時促進局部纖維化[13-14]。CD3+T細胞的組織浸潤定量顯示,CD4+T細胞和CD8+T細胞大量浸潤,其增殖趨勢與IgG4-RD疾病嚴重程度一致[15]。

2.4 炎癥及纖維化過程

IgG4-RD中的纖維化病變可能是活化B細胞、CD4+CTL、M2巨噬細胞等各種炎癥細胞和成纖維細胞相互作用的結果(圖1)[16]?；罨腂細胞遷移到炎癥組織,并向活化的CD4+T細胞呈遞抗原,促進T細胞的增殖并分化為CD4+CTL。病變炎癥環(huán)境中克隆擴增的CD4+CTL細胞上調了MHC Ⅱ類分子,并通過釋放穿孔素和顆粒酶誘導細胞凋亡,TGF-β激活M2巨噬細胞清除凋亡細胞?；罨拿庖呒毎奂诔衫w維細胞上,通過從B細胞、CD4+CTL、M2巨噬細胞釋放的IL-1β、IL-6、TGF-β和γ干擾素(IFN-γ)等促進成纖維細胞活化[17]。成纖維細胞分泌的細胞外基質蛋白導致組織重塑和纖維化。細胞增殖和纖維化臨床表現(xiàn)為腫塊和器官增大,組織病理學上表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤和纖維化。

圖1 累及口腔的IgG4相關發(fā)病機制示意圖Fig.1 Pathogenesis of IgG4-RD involving oral tissue

3 臨床表現(xiàn)

IgG4-RD無特異性臨床表現(xiàn),不同組織器官的表現(xiàn)有異質性,主要特點是單個或多個組織器官出現(xiàn)炎性瘤樣病變。該病通常進展緩慢,但有時會出現(xiàn)嚴重的臨床癥狀?；仡櫺匝芯匡@示,58%至88%的患者發(fā)生多器官受累,部分患者病變局限于孤立器官或區(qū)域,部分患者隨著病情進展逐漸累及其他組織器官[18-19]。

3.1 累及口腔外組織和器官的IgG4-RD

口腔外組織和器官受累的IgG4-RD通常表現(xiàn)為炎癥浸潤伴纖維化的瘤樣病變,最常見的受累器官主要包括胰腺、肝臟、膽管、腹膜后、腎、肺等。炎癥可直接引起器官功能障礙(例如AIP導致的胰腺功能不全、IgG4相關腎炎引起的腎功能不全)。疾病發(fā)展過程的纖維炎性浸潤常常導致受累器官腫大,某些器官腫大可導致特定的臨床表現(xiàn)(如里德爾甲狀腺炎導致的吞咽困難)。需要注意的是IgG4-RD導致器官內或周圍的軟組織增生形成的腫物常被誤診為惡性腫瘤。

3.2 累及口腔的IgG4-RD

唾液腺是累及口腔的IgG4-RD最常見的好發(fā)部位,通常表現(xiàn)為唾液腺的無痛、對稱性腫大,過去稱為Mikulicz病(MD);部分患者表現(xiàn)為單側或雙側頜下腺質硬瘤樣病損,稱為Küttner瘤或慢性硬化性唾液腺炎;現(xiàn)統(tǒng)稱為IgG4相關唾液腺炎。影像學表現(xiàn)為超聲波顯示結節(jié)狀低回聲波伴高血流信號和網狀結構,CT掃描和MRI顯示腺體彌漫性腫大,邊界清晰,密度均勻減低,缺乏特異性[20]。由于唾液腺的纖維化導致唾液腺功能下降,后期患者可能會出現(xiàn)口干癥狀。

口腔其他組織受累的IgG4-RD臨床癥狀和體征不一,多為缺乏瘤樣病變的非典型性表現(xiàn),需要與其他口腔病損進行鑒別診斷,臨床診斷具有挑戰(zhàn)性。文獻報道提示,除唾液腺外,累及口腔的IgG4-RD可發(fā)生于軟硬腭、舌部、口底、頰部和牙齦的口腔黏膜(表1)[21-29]。大多數(shù)病變表現(xiàn)為局部腫脹和炎癥,也可表現(xiàn)為紅斑、潰瘍性病變、結節(jié)或斑塊,病損多為孤立存在,也可涉及口內多個區(qū)域,偶爾伴有其他器官受累。此外,筆者在臨床工作中也觀察到有累及口腔黏膜診斷為IgG4-RD擬診的病例,其臨床表現(xiàn)類似于口腔扁平苔蘚或苔蘚樣病變。

表1 累及口腔的IgG4-RD病例(IgG4相關唾液腺炎除外)Tab.1 Reported IgG4-RD cases in the oral cavity (except IgG4-related sialadenitis)

4 診 斷

IgG4-RD的診斷比較困難。病理改變是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)[30]。組織部位大量IgG4陽性漿細胞浸潤是最主要的疾病標志,但僅有IgG4陽性漿細胞數(shù)增加或IgG4陽性/IgG漿細胞比率增加不能診斷IgG4-RD,應與IgG4-RD其他的組織學特征、臨床表現(xiàn)及血清學指標相結合[1]。典型的病理表現(xiàn)是席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎,其中閉塞性靜脈炎是IgG4-RD最特異的組織學特征,但不常見,其特征是炎癥細胞和纖維化引起的管腔閉塞。每個高倍鏡(HPF)下具有超過30個IgG4陽性漿細胞浸潤以及高于50%的IgG4與IgG的比率是IgG4-RD強有力的證據(jù)[31]。

血清IgG4升高為診斷IgG4-RD重要指標,但由于其他自身免疫性疾病也可能導致IgG4的升高,其特異性不高[30,32]?；仡櫡治?46例患者血清IgG4及全身疾病情況,只有10%血清IgG4水平升高的患者被診斷為IgG4-RD[33]。大多數(shù)IgG4-RD患者血清IgG4濃度升高,但范圍差異很大,同時約30%的患者血清IgG4濃度正常[34]。

2012年,Umehara等提出IgG4-RD的綜合臨床診斷標準[35],并于2020年更新診斷標準[36]。內容包括臨床表現(xiàn)、血清學檢查和組織病理學特征:(1)單/多個器官彌漫性/局限性腫脹、腫塊或結節(jié);(2)血清IgG4濃度升高(≥135 mg/dL);(3)組織病理學特征符合以下3項中至少2項:①淋巴細胞和漿細胞浸潤伴纖維化;②IgG4陽性漿細胞比率增加:IgG4陽性/IgG細胞>40%或>10 IgG4陽性細胞漿細胞/HPF;③典型的組織纖維化,特別是席紋狀纖維化或閉塞性靜脈炎的病理特征。在此診斷標準下,在排除臟器腫瘤、感染或其他炎癥類似疾病(如干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、Castleman病等)后,符合(1)+(2)提示疑診,符合(1)+(3)提示擬診,同時符合上述3條標準可確診。同時,研究認為糖皮質激素治療的有效性可進一步證實IgG4-RD診斷[37]。

累及口腔IgG4-RD診斷具有挑戰(zhàn)性。這類病損臨床表現(xiàn)異質,常表現(xiàn)為局部腫脹和炎癥。組織病理學可見大量淋巴漿細胞浸潤,IgG4陽性漿細胞比率增加,典型的席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎少見,一般表現(xiàn)為大量淋巴漿細胞浸潤形成的淋巴濾泡[37]。因此筆者認為,涉及口腔的IgG4-RD的主要組織病理學特征,特別是IgG4陽性漿細胞大量浸潤,同時伴有血清IgG4升高具有很高的提示性和診斷價值。

5 治 療

2015年發(fā)表的關于治療IgG4-RD的共識聲明所有有臨床癥狀、活躍的IgG4-RD患者都需要治療[38]。針對 IgG4-RD患者的治療方案主要根據(jù)受累器官及疾病嚴重程度決定。

5.1 糖皮質激素

由于IgG4-RD可能導致不可逆纖維化和組織器官功能性和器質性改變,對于有癥狀且病情活動的患者,一線治療方式為全身應用糖皮質激素。應用糖皮質激素后通常在數(shù)周內觀察到癥狀改善,其起始劑量通常為30～40 mg/d(0.6～1.0 mg/kg)的強的松或類固醇等效藥物[39]。起始劑量維持2～4周,然后逐漸減量,建議低劑量維持治療[40]。研究顯示,高劑量(0.8～1.0 mg/kg)和中等劑量(0.5～0.6 mg/kg)糖皮質激素治療IgG4-RD患者的緩解率沒有差異,但中等劑量組觀察到較高的復發(fā)率[41-42]。對20例MD患者應用類固醇激素治療,起始量0.6 mg/(kg·d),持續(xù)1個月后逐漸減量。治療后患者腺體腫脹明顯緩解,唾液分泌功能部分恢復,血清IgG4降低[43]。

5.2 免疫抑制劑

當癥狀較重或存在復發(fā)的可能因素,如多器官受累、血清IgG4水平上升及外周血嗜酸粒細胞增加時,可以在全身應用糖皮質激素外增加免疫抑制劑以提高疾病緩解的可能。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等均可與糖皮質激素聯(lián)合使用。有回顧研究表明,免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質激素治療(93%)比單獨使用糖皮質激素(79%)具有更高的緩解率[44]。IgG4-RD患者通常是老年人,患有糖皮質激素禁忌證如骨質疏松癥、結核病時,免疫抑制劑可作為二線用藥。

5.3 B細胞靶向治療

在IgG4-RD中應用利妥昔單抗(靶向CD20)耗竭B細胞,導致B細胞、漿細胞、免疫球蛋白和CTL的減少,降低局部炎癥反應及纖維化,縮小病變體積并改善癥狀[45-46]。利妥昔單抗初次誘導后臨床緩解的持續(xù)時間因患者而異,多數(shù)患者緩解至少6個月,并可持續(xù)18個月以上[47-48]。利妥昔單抗治療還可降低血清IgG4濃度、漿細胞數(shù)量、血清纖維化標志物水平等[49]。

IgG4相關唾液腺炎治療一線用藥即全身應用糖皮質激素,激素反應差或復發(fā)病例可聯(lián)合免疫抑制劑。唾液腺炎及纖維化導致腺體纖維沉積及唾液腺功能損傷,早期干預可有效減緩纖維化進程,促進唾液腺功能恢復[50]。對于高度纖維化或藥物治療無效的病灶可考慮手術切除[38]。

發(fā)生在唾液腺之外累及口腔的IgG4-RD的治療和預后與發(fā)生在全身其他器官和系統(tǒng)的IgG4-RD病例相似,對糖皮質激素治療敏感(表1)。臨床常用的糖皮質激素包括甲潑尼龍、潑尼松和地塞米松。按潑尼松計算,初始劑量范圍為40～70 mg,后逐漸減量至5 mg維持,復發(fā)率較低,尚需長期隨訪觀察的資料。部分患者聯(lián)合使用免疫抑制劑后病情穩(wěn)定或可有進一步改善。由于聯(lián)合用藥的病例較少,加之缺乏長期隨訪資料,結合累及口腔外組織和器官的IgG4-RD的治療經驗,筆者認為累及口腔的IgG4-RD的治療仍建議首選全身應用糖皮質激素。如涉及多器官系統(tǒng)或存在糖皮質激素禁忌證時,考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑,或單獨使用如甲氨蝶呤進行治療。

6 小 結

累及口腔的IgG4-RD臨床表現(xiàn)具有異質性,缺乏特異性,難以準確診斷。目前的臨床診斷主要依靠以組織病理學為主的綜合診斷標準,存在漏診和誤診的風險,需要臨床醫(yī)生加強認識并與口腔其他疾病進行鑒別診斷。該病的病因及發(fā)病機制仍需進一步探索,糖皮質激素是該病的臨床一線用藥。

致謝:圖1使用Figdraw繪制(www.figdraw.com),ID:RIIPUec454

利益沖突聲明:作者聲明本文無利益沖突。