超敏-C 反應(yīng)蛋白、D-二聚體與慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者合并肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性

王蒔萍，劉永艷

（1.昆山市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科；2.昆山市第四人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 蘇州 215331）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床比較常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，病因復(fù)雜，主要由長(zhǎng)期吸煙或長(zhǎng)期暴露于有害氣體和顆粒物環(huán)境（如空氣污染、工業(yè)化學(xué)物質(zhì)等）中致病，持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限是COPD 主要疾病特征。肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD 患者的常見并發(fā)癥，其病因多樣，與COPD 共同導(dǎo)致肺血管阻力增加和肺血管相關(guān)病理改變。PH 會(huì)加重肺血管收縮和閉塞、肺泡血流灌注不足和彌散功能障礙，加重全身低氧血癥程度，形成惡性循環(huán)和加重肺功能損傷程度。循證醫(yī)學(xué)表明，PH 是導(dǎo)致COPD 急性加重期（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）發(fā)作頻率增加、右心衰竭及死亡率升高的重要危險(xiǎn)因素[1]。PH 早期可無明顯癥狀，或易與COPD 呼吸道癥狀混淆，不易被察覺和引起重視，待出現(xiàn)明顯不適癥狀和確診PH 時(shí)，往往發(fā)展至中重度。因此若能盡早識(shí)別PH，并及時(shí)給予干預(yù)措施，對(duì)病情評(píng)估、控制病情進(jìn)展甚至實(shí)現(xiàn)病情逆轉(zhuǎn)具有重要意義。超敏-C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、D-二聚體（D-D）與AECOPD 合并PH 患者的關(guān)系已被較多研究報(bào)道證實(shí)[2-3]，本研究進(jìn)一步分析血清hs-CRP、血漿D-D 水平與AECOPD 患者PH 發(fā)生情況的相關(guān)性，為提高治療及預(yù)后效果提供依據(jù)，為提高治療及預(yù)后效果提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年5 月至2023 年5 月昆山市第四人民醫(yī)院收治的93 例AECOPD 住院患者，依據(jù)心臟彩色多普勒超聲檢查估測(cè)值的肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）將患者分為PH 組[42 例，PASP>30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]和無PH 組（51 例，PASP≤30 mmHg）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013修訂版）》[4]中AECOPD 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≤75 歲；COPD 病程≥3 年；接受住院治療，依從性良好；PH 組患者同時(shí)符合PASP>30 mmHg，無PH 組患者同時(shí)符合PASP ≤30 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肌梗死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病、房顫、肝或腎功能不全、肺栓塞、急性腦出血及惡性腫瘤；合并肺炎及身體其他部位的急性感染；近4 周內(nèi)服用阿司匹林等抗凝藥物。本研究獲昆山市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 分組方法所有患者均于入院48 h 內(nèi)進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲檢查，依據(jù)PH 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，按PASP估測(cè)值（三尖瓣反流法）將93 例AECOPD 患者分為PH 組（42 例，PASP>30 mmHg）、無PH 組（51 例，PASP ≤30 mmHg）；PH 患者進(jìn)一步按PH 病情程度分為輕度（26 例，PASP 31～49 mmHg）、中度（9 例，PASP 50～69 mmHg）及重度（7 例，PASP ≥70 mmHg），考慮中度和重度PH 例數(shù)偏少，為便于分組和統(tǒng)計(jì)比較，將兩者合并為中重度PH 組。PH 組與無PH 組、輕度PH 組與中重度PH 組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。

1.3 檢測(cè)方法入院24 h 內(nèi)采集所有患者靜脈血5 mL，分為2 份，其中1 份進(jìn)行抗凝處理，經(jīng)離心（3 000 r/min，10 min）分離血漿，采用免疫比濁法檢測(cè)血漿D-D 水平（院內(nèi)血漿D-D 正常值參考范圍為0～400 μg/L）；另1 份靜置后經(jīng)離心（3 000 r/min，10 min）分離血清，采用免疫透析比濁法檢測(cè)血清hs-CRP 水平（院內(nèi)血清hs-CRP 正常值參考范圍為0～3 mg/L）。

1.4 觀察指標(biāo)①比較PH 組與無PH 組、輕度PH 組與中重度PH 組患者一般資料；②比較PH 組與無PH 組患者血清hs-CRP 與血漿D-D 水平；③比較輕度PH 組與中重度PH 組患者血清hs-CRP 與血漿D-D 水平；④采用受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)估血清hs-CRP 與血漿D-D水平對(duì)AECOPD 患者合并PH、AECOPD 患者合并中重度PH 的診斷價(jià)值；⑤采用Pearson 相關(guān)性分析血清hs-CRP、血漿D-D 水平與PASP 的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用[例(%)]表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢測(cè)，符合正態(tài)分布的用()表示，組間比較行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的用中位數(shù)（四分位法）[M（Q25，Q75）]表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。繪制ROC 曲線分析血清hs-CRP、血漿D-D 水平對(duì)AECOPD 合并PH、AECOPD患者合并中重度PH 的診斷價(jià)值，曲線下面積（AUC）越接近1.0，表示診斷效能越好；采用Pearson 相關(guān)性分析hs-CRP、D-D 水平與PASP 的相關(guān)性，r值越接近1.0，表示相關(guān)性越顯著。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較PH 組與無PH 組患者一般資料比較，以及輕度PH 組與中重度PH 組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性，見表1、表2。

表1 PH 組與無PH 組患者一般資料比較

表2 輕度PH 組與中重PH 組患者一般資料比較

2.2 PH 組與無PH 組患者血清hs-CRP 與血漿D-D 水平比較與無PH 組比，PH 組患者血清hs-CRP、血漿D-D水平均較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 PH 組與無PH 組患者血清hs-CRP、血漿D-D 水平比較

2.3 輕、中重度PH 組患者血清hs-CRP 與血漿D-D 水平比較與輕度PH 組比，中重度PH 組患者血清hs-CRP、血漿D-D 水平均較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

表4 輕、中重度PH 組患者血清hs-CRP 與血漿D-D 水平比較

2.4 血清hs-CRP、血漿D-D 水平對(duì)AECOPD 合并PH 與AECOPD 合并中重度PH 的診斷價(jià)值ROC 曲線分析顯示，血清hs-CRP、血漿D-D 診斷AECOPD 合并PH 的AUC 依次為0.798（95%CI：0.693～0.903）、0.829（95%CI：0.745～0.913），截?cái)嘀狄来螢?0.17 mg/L、485.19 μg/L。血清hs-CRP、血漿D-D 診斷AECOPD 合并中重度PH 的AUC 依次為0.726（95%CI：0.627～0.825）、0.791（95%CI：0.673～0.909），截?cái)嘀狄来螢?8.09 mg/L、594.38 μg/L，且血漿D-D 對(duì)AECOPD 合并PH 與AECOPD 合并中重度PH 的診斷價(jià)值優(yōu)于hs-CRP，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表5、圖1。

圖1 血清hs-CRP、血漿D-D 水平對(duì)AECOPD 合并PH與AECOPD 合并中重度PH 診斷的ROC 曲線

表5 血清hs-CRP、血漿D-D 水平對(duì)AECOPD 合并PH 與AECOPD 合并中重度PH 的診斷價(jià)值

2.5 血清hs-CRP、血漿D-D 水平與PASP 的相關(guān)性Pearson 相關(guān)性分析顯示，AECOPD 患者血清hs-CRP、血漿D-D 水平與PSAP 均呈正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表6。

表6 AECOPD 患者血清hs-CRP、血漿D-D 水平與PSAP 的相關(guān)性分析

3 討論

COPD 是以氣流受限為特征的一組疾病，病程遷延和病情呈進(jìn)行性發(fā)展，并與肺對(duì)有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)；同時(shí)肺血管阻力增加，造成肺血管結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致PH 發(fā)生。另外，血氧長(zhǎng)期處于較低水平激活低氧信號(hào)通路；促進(jìn)炎癥因子大量釋放，參與PH 形成的各個(gè)環(huán)節(jié)。PH 作為影響COPD 患者預(yù)后的重要原因，早期診斷并對(duì)癥治療可以避免PH 惡化，減緩病情進(jìn)展，降低再住院率和病死率[6]。

右心導(dǎo)管插管測(cè)量是目前診斷PH 的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在檢查有創(chuàng)、操作技術(shù)要求高的不足，不宜作為診斷PH的首選。因此本研究利用超聲心動(dòng)圖和三尖瓣反流法估算PASP 值，并進(jìn)行分組研究。hs-CRP 是一種血液中的炎癥標(biāo)志物，可反映機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)，其與PH 發(fā)生的關(guān)系尚不明確，但慢性炎癥作為AECOPD 發(fā)生PH 的潛在機(jī)制，可引起肺血管壁的病理改變，進(jìn)而導(dǎo)致肺血管狹窄和PH 的發(fā)展[7]。D-D 是一種血液中的血漿蛋白片段，當(dāng)血液中有血栓形成時(shí)，D-D 水平會(huì)升高。PH 作為一種由于肺血管狹窄和肺血流受阻而導(dǎo)致的疾病，可能會(huì)伴隨著血栓形成，因此D-D 與PH 之間可能存在某種關(guān)聯(lián)[8-9]。本研究顯示，PH 組患者血清hs-CRP、血漿D-D水平均高于無PH 組，且隨著PH 嚴(yán)重程度加重，中重度PH 組患者血清hs-CRP、血漿D-D 水平高于輕度PH 組；同時(shí)，Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清hs-CRP、血漿D-D 水平與PSAP 均呈正相關(guān)，均表明血清hs-CRP、血漿D-D 水平與AECOPD 患者PH 發(fā)生及其嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。

此外，本研究分析了血清hs-CRP、血漿D-D 水平對(duì)AECOPD 合并PH 與AECOPD 合并中重度PH 的診斷價(jià)值，ROC 曲線分析顯示，血清hs-CRP、血漿D-D 水平對(duì)AECOPD 合并PH、AECOPD 合并中重度PH 均有良好診斷價(jià)值，且血漿D-D 水平的診斷價(jià)值相對(duì)較優(yōu)，表明血清hs-CRP、血漿D-D 可作為臨床診斷AECOPD 合并PH 及其病情嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)。可能是由于AECOPD 患者自身狀態(tài)的特殊性，易出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，體內(nèi)炎癥細(xì)胞數(shù)量及炎癥因子表達(dá)水平呈現(xiàn)不同程度升高，其中hs-CRP 是最為敏感的急性時(shí)相蛋白，其分泌增多可直接影響肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管重塑，導(dǎo)致PH形成并加重[10]；D-D 是纖維蛋白降解產(chǎn)物，當(dāng)AECOPD患者D-D 水平升高時(shí)可導(dǎo)致血管內(nèi)受損，促使脂肪與膠原暴露及血小板聚集，導(dǎo)致凝血和繼發(fā)性纖溶，最終導(dǎo)致肺血管內(nèi)出現(xiàn)微血栓，造成導(dǎo)致PH 形成并加重[11]。本研究中，血清hs-CRP、血漿D-D 水平升高與AECOPD 合并PH或合并中重度PH 均密切相關(guān)，且由于D-D 血漿中靈敏度和特異度均較高，而血清hs-CRP 特異度相對(duì)較低，因此該項(xiàng)研究結(jié)果提示血漿D-D對(duì)AECOPD合并PH與AECOPD合并中重度PH 的診斷價(jià)值優(yōu)于血清hs-CRP，更利于臨床對(duì)疾病的診斷分析。

綜上，血清hs-CRP、血漿D-D 水平均與AECOPD 患者發(fā)生PH 密切相關(guān)，且兩者對(duì)AECOPD 患者發(fā)生PH 與PH的嚴(yán)重程度具有較好的診斷價(jià)值。但由于本研究存在樣本量偏小、病例來源單一等不足，因此臨床后續(xù)仍需進(jìn)一步開展深入研究證實(shí)本研究結(jié)論。