胃癌合并肌少癥患者的綜合防治策略

蔣智軒，邵建燦，高澤侃，支懷慶，沈擎正，沈賢

1.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325015

盡管全球胃癌發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢，但由于人口老齡化，胃癌患者基數(shù)仍在不斷增加，2020年全球新發(fā)胃癌患者近108萬，成為全球發(fā)病率第五的癌癥[1]。不同地區(qū)和性別之間胃癌發(fā)病率存在差異，亞洲地區(qū)尤其是東亞地區(qū)的發(fā)病率最高，男性相較于女性更容易患胃癌，其發(fā)病率約為女性的6倍[1]。隨著年齡的增長，胃癌的發(fā)病率逐漸上升，尤其在 60～70歲人群中發(fā)病率最高[2]。胃癌的病死率在癌癥中排第四位，僅次于肺癌、結直腸癌和肝癌，盡管相較于2018年排名有所下降，但胃癌死亡人數(shù)仍在不斷增加，占2020年全球癌癥死亡人數(shù)的77萬[1]。

肌少癥是一種與年齡相關的骨骼肌量減少和肌肉力量喪失的進行性全身性骨骼肌疾病，常伴隨著體能下降和（或）肌肉功能受損[3-4]。肌少癥的病因一部分是由于肌肉生長發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質缺乏和運動缺乏引起的，另一部分可能與遺傳和環(huán)境因素有關，如人體內的激素紊亂、線粒體功能障礙 等[4]。一般來說，從中年開始，人體內的肌肉質量和數(shù)量開始下降，到65～80歲時達到頂峰[5]。由于世界人口老齡化問題的加重，肌少癥的發(fā)病率越來越高，預計全球肌少癥患者將從2010年的5 000萬例增至2050年的2億例[6]。

胃腸道是人體吸收包括肌肉生長所必需的營養(yǎng)物質的主要途徑。胃腸道腫瘤由于其特殊性，往往伴隨著營養(yǎng)物質攝入的減少，使其肌少癥的發(fā)病率較高，研究表明肌少癥在胃癌患者中的發(fā)病率高于一般人群[7]。肌少癥患者因肌肉質量和數(shù)量的減少而導致其營養(yǎng)狀況和免疫狀況的降低，從而增加患癌的風險。癌癥患者本身由于腫瘤細胞的過度分解代謝、炎癥反應等特性而容易發(fā)生肌少癥，并且其在癌癥的臨床診治過程中，接受包括化學治療、手術治療、免疫治療等在內的治療方法也易發(fā)生肌少癥。胃癌和肌少癥兩者之間存在復雜的相互關系。筆者主要從胃癌合并肌少癥患者的診治過程角度出發(fā)，分析相關的防治策略。

1 不同肌少癥診斷標準和診斷方法的分析

1.1 亞洲肌少癥診斷標準 亞洲肌少癥工作組（the Asian Working Group for Sarcopenia,AWGS）2019年的共識中關于肌少癥的定義是基于年齡相關的肌肉質量損失，加上肌肉力量低下和（或）身體體能表現(xiàn)低下，該診斷標準有助于確定肌少癥的存在和嚴重程度[5]。具體來說，滿足肌肉質量損失即可診斷為可能的肌少癥，當在滿足肌肉質量減少的基礎上滿足肌肉力量低下和身體體能低下表現(xiàn)中的一項即可診斷為肌少癥，同時滿足三項則診斷為嚴重的肌少癥[5]。該共識對肌少癥的具體診斷標準為：低肌肉力量定義為男性握力＜28 kg，女性握力＜18 kg；低體能表現(xiàn)：6米步速＜1.0 m/s、5次椅子站立試驗≥12 s或者簡易機體功能評估法（short physical performance battery, SPPB）評分≤9；根據身高調整的肌肉質量：雙能X射線吸收測定法（dual-emission X-ray absorptiometry,DXA）顯示男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2或者生物電阻抗法顯示男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；而肌少癥的篩查標準為：男性小腿圍＜34 cm，女性小腿圍＜33 cm，簡易五項評分問卷（SARC-F）結果≥4，或者肌少癥評估表（SARC-CalF）結果≥11[5]。

1.2 歐洲肌少癥診斷標準 2018 年歐洲老年人肌少癥工作組（the European Working Group on Sarcopenia in Older People 2, EWGSOP2）發(fā)布了新的共識，與AWGS2019不同的是，以低肌肉力量代替肌肉質量丟失作為肌少癥診斷的首要條件[5-6]。他們提出當患者存在低肌肉力量時，即為可疑的肌少癥人群，需要通過肌肉質量和身體體能表現(xiàn)進一步確診[8]。相較于AWGS2019，EWGSOP2對于肌肉質量和身體體能表現(xiàn)的截斷值更加嚴苛：低肌肉力量定義為男性握力＜27 kg，女性握力＜16 kg；低體能表現(xiàn)為6 米步速＜0.8 m/s[6]。亞洲地區(qū)和歐洲地區(qū)關于肌少癥診斷標準的差異性給肌少癥的臨床工作開展增加了困難。雖然兩個地區(qū)的共識關于肌少癥的診斷標準不一致，但診斷時的具體要素是一致的。

1.3 影像組學在肌少癥診斷中的應用 不管是EWGSOP2或是AWGS2019推薦的肌少癥診斷標準，對于一些無法配合或無法開展檢測的癱瘓或急危重患者，均無法有效進行評估，用于測量肌肉質量的DXA和生物電阻抗常用于研究，而未在臨床開展。相比之下，超聲、MRI和CT等影像學檢查方法顯示出獨特的優(yōu)勢，是當前用于診斷肌肉質量和數(shù)量的新興工具[8]。作為一項易重復、無輻射、便于攜帶的影像學工具，超聲備受關注。盡管目前有關上下肢體不同肌肉部分和肌少癥之間的關系已開展大量研究，但關于反映全身肌肉質量的最佳肌肉群和臨床截斷值仍存在共識不足的問題，常被選擇的肌肉為股四頭肌[8-9]。MRI同樣作為無輻射的影像學檢查工具，最大優(yōu)勢就是通過MRI不同序列能夠輕松地將脂肪和肌肉分離出來進行精準的骨骼肌測量，但存在成本較高和采集時間長的缺點[9]。已有研究在類風濕性關節(jié)炎患者中運用MRI測量大腿肌肉的橫截面積來鑒別肌少癥[10]。CT具有普遍性和易重復性，用于腫瘤和各種疾病的分期和隨訪，便于前瞻性或者回顧性評估肌少癥，而無需額外的掃描[9]。CT可以通過不同閾值（肌肉組織：-29～+150 Hu，脂肪組織：-190～-30 Hu）在分割期間僅獲得單一的組織成分[11]。目前基于CT圖像診斷肌少癥的主流節(jié)段選擇為L3（第三腰椎），選擇骨骼肌指數(shù)（骨骼肌面積/身高2）作為評估肌肉質量的參數(shù)，截斷值為男性52～55 cm2/m2，女性39～41 cm2/m2[11]。選擇不同的節(jié)段，相關的截斷值也存在差異性。無論是超聲、MRI還是CT，測量肌肉質量的截斷值尚未達到共識，大多處于研究階段，臨床應用很少。

影像組學是從影像學檢查方法中高通量地提取大量影像信息，實現(xiàn)腫瘤分割、特征提取與模型建立，對海量影像數(shù)據進行更深層次的挖掘、預測和分析的技術[12-13]。CT圖像不僅包含肌肉的質量和脂肪的質量，還包含許多肉眼難以識別的其他信息，比如肌肉脂肪浸潤情況、肌肉組織的形態(tài)差異 等[14]。盡管這些改變難以通過肉眼來區(qū)分，但可以通過影像組學對特定區(qū)域特征參數(shù)的提取，使其轉化為一種量化和數(shù)字化的影像組學特征參數(shù)來體現(xiàn)。ANCONINA等[15]在食管腺癌患者中運用PET/CT提取肌肉影像組學的特征參數(shù)構建相關模型來預測生存預后。但是目前大多數(shù)研究直接嘗試從影像組學特征到肌少癥診斷的跨越，即通過單一的骨骼肌質量來診斷肌少癥，缺乏肌肉力量和身體體能表現(xiàn)相關的數(shù)據，直接運用肌肉的影像特征建模將會導致過高地估計影像組學的效能從而影響結果。

1.4 深度學習在肌少癥診斷中的應用 不管是簡單的影像圖像計算肌肉質量還是影像組學提取特征參數(shù)，都需要對影像圖像進行肌肉區(qū)域的勾畫（或者分割）。肌肉區(qū)域人工勾畫是一件費時費力的事情，訓練有素的技術人員也需要10 min以上才能完成一個水平的肌肉區(qū)域勾畫。而且不同技術人員勾畫同一圖像或者同一技術人員勾畫不同圖像時，其結果均存在偏倚。因此，有研究者提出用機器學習來代替人工進行肌少癥診斷的想法。

深度學習是機器學習領域中一個新的研究方向，近年來提出的卷積神經網絡作為深度學習中優(yōu)秀的圖像處理結構，可以通過學習大量給定圖像數(shù)據中的特征層次結構來完成對圖像的分類或者分 割[16-17]。例如U-Net作為卷積神經網絡中的一種結構，因其在醫(yī)學圖像處理領域的出色表現(xiàn)而被廣泛關注[18]。HWANG等[19]基于全腿X平片的肌肉分割和定量數(shù)據通過U-Net的自動肌肉分割深度學習模型來構建肌少癥的篩查模型，其AUC為0.926，展現(xiàn)出良好的篩查能力。深度學習在肌少癥診斷中的應用前景巨大。

2 肌少癥對胃癌不同治療方法的影響

目前胃癌的主要治療方式分為手術治療、化學治療、免疫治療等[20]。手術治療根據臨床分期的不同通常分為內鏡下切除術和D2淋巴結清掃范圍下的胃癌根治術[20]?；瘜W治療根據臨床分期分為晚期胃癌患者的姑息性化學治療、新輔助治療和胃癌根治術后的輔助化學治療三種[20]。免疫治療作為胃癌治療的新型手段，近年來也受到重視。肌少癥對胃癌的治療存在一定的影響。

2.1 肌少癥對胃癌手術治療的影響 肌少癥人群往往存在更多更嚴重的術后并發(fā)癥[21]。內鏡黏膜下剝離術是早期胃癌的主要手術方式之一。有研究顯示，肌少癥患者在接受內鏡黏膜下剝離術后更容易產生常見不良反應事件評價標準（common terminology criteria for adverse events,CTCAE）≥2級的不良事件[22]。對于進展期胃癌的D2淋巴結清掃范圍下的胃癌根治術來說，一項納入了11項研究的Meta分析結果顯示，術前肌少癥會顯著增加總術后并發(fā)癥的發(fā)生風險，同時增加嚴重并發(fā)癥（Clavien-Dindo分級≥III）的發(fā)生風險，包括肺炎、梗阻等在內，但未增加術后胃排空延遲、腹腔感染、吻合口漏的風險。CHEN等[23]表示在腹腔鏡輔助胃癌手術中，肌少癥依舊會增加術后短期并發(fā)癥發(fā)生的風險[23]。由于外科手術對人體的打擊，容易導致人體內骨骼肌的丟失，最近的研究表明，術后骨骼肌的丟失與不良預后有關[24]。有研究將不同的胃癌術式進行比較，結果顯示選擇Billroth-1和保留最大胃容量的術式有著更少的骨骼肌減 少[25]。因此，對于胃癌合并肌少癥的患者來說，在保證切緣陰性的前提下應盡量選擇保留最大胃容量的術式，有助于營養(yǎng)的攝入和肌肉的保存。

2.2 肌少癥對胃癌化學治療的影響 合并肌少癥的胃癌患者在接受化療時，往往會表現(xiàn)出化療毒性的增加和化療反應的降低，同時化療藥物會加劇骨骼肌的丟失，兩者呈現(xiàn)惡性循環(huán)[26]。腫瘤化學治療毒性的增加會導致藥物劑量的減少和給藥周期的延遲即化療耐受性降低，導致該現(xiàn)象的一個合理解釋為，通常對于化療藥物劑量的選擇與體表面積（身高與體質量）有關，其中體質量包括肌肉和脂肪，但是脂肪含量相較于體質量來說是難以測量的[26]。有研究顯示，肌少癥性肥胖相對于非肌少癥性肥胖來說，預測化療毒性反應的效能更高[27]。因此，肌肉相較于體質量來說，有著更好的優(yōu)勢。化療可以提高局部晚期不可切除或者轉移性胃癌患者的生存率和生活質量[20]。有研究顯示在接受Capox方案治療的晚期胃癌患者中，肌少癥與生存或治療相關的毒性無關[28]。但是另一項研究卻顯示骨骼肌質量低的胃癌復發(fā)患者在接受化療時更容易發(fā)生3級以上的不良反應[29]。對于新輔助治療來說，有研究推薦使用肌少癥來作為胃癌新輔助化療劑量限制性毒性的預測指標[30]。亞洲人群可以從術后輔助化療中受益，改善生存率，而非亞洲人群生存率并未提高[20]。愛斯萬（S-1）是胃癌術后輔助化療的一線治療藥物[20]，低肌肉質量的胃癌患者會導致S-1的毒性反應增加而導致給藥不足[31]。無論是S-1劑量減少或者給藥周期的延遲都容易導致胃癌根治術后的生存不良[32]。研究顯示化療藥物本身會引起肌肉質量丟失（特別是男性），從而導致不良的生存預后[33]。納武利尤單抗是一種PD-1/PD-L1通路抑制 劑，是胃癌的靶向治療藥物之一[20]。有研究顯示較低骨骼肌質量的晚期胃癌患者接受納武利尤單抗后，無進展生存期（progress free survival, PFS）更短[34]。

2.3 肌少癥對胃癌生存預后的影響 盡管目前胃癌的多模式治療取得了進展，但由于胃癌的高復發(fā)性，使其生存預后形勢依舊嚴峻。生存預后主要包括總生存期（overall survival, OS）、PFS和疾病特異性生存期（disease special survival, DSS）三 類。研究顯示，肌少癥是胃癌患者生存預后不良的獨立危險因素[35-36]。一項meta分析結果顯示低肌肉質量胃癌患者的OS（HR=1.81）和DSS（HR=1.58）顯著較低[35]。另一項研究結果也顯示低肌肉質量與OS（HR=2.02）和PFS（HR=1.97）有關[36]。因此，合并肌少癥的胃癌患者生存預后不良。

3 胃癌合并肌少癥的治療方法

運動療法和營養(yǎng)療法是目前最重要且研究最充分的肌少癥治療方法[37]。胃癌患者在腫瘤進展期間或者是診療過程中往往會產生肌肉的丟失，這已被證實與不良預后有關[35-36]。因此，在胃癌合并肌少癥患者中，不管接受手術治療或者是非手術治療，都推薦結合運動療法和營養(yǎng)療法同時進行干預。

3.1 胃癌合并肌少癥的運動療法 研究表明，運動可以通過改善肌肉質量、力量和體能表現(xiàn)來改善和治療肌少癥[38]。阻力訓練（resistance training,RT）對肌肉質量會產生顯著的積極影響[39]。一項Meta分析研究了不同運動模式對肌少癥的影響，結果顯示，RT比全身振動訓練（whole body vibration training, WBVT）更有益于改善肌少 癥[40]。另一項針對RT的研究得出了類似的結論，RT對身體脂肪含量、握力、步速、膝關節(jié)伸展力量和起床試驗等方面都有明顯的積極影響，但與骨骼肌質量、腿部肌肉質量和闌尾骨骼肌質量無關[41]。有氧訓練也是目前常用的運動模式之一，適度的有氧運動可以改善肌肉力量，但其作用有限[42]。RT通過增加肌肉蛋白的合成和肌纖維的大小來改善肌少癥患者的肌肉力量和體能表現(xiàn)[43]?？偟膩碚f，推薦混合訓練即RT結合有氧訓練來改善和治療肌少癥，這比單一的訓練方式（RT、WBVT或有氧訓練）可以更好地增加肌肉質量、肌肉力量和體能表現(xiàn)?；旌嫌柧氁簿哂酗@著的缺點即易受傷、依從性差等。如何讓合并肌少癥的胃癌患者進行更加規(guī)范化的運動療法，需要進一步的研究達成共識。

3.2 胃癌合并肌少癥的營養(yǎng)療法 營養(yǎng)療法通過干預骨骼肌減少從而改善預后，營養(yǎng)療法相較于運動療法具有更好的依從性和耐受性等優(yōu)勢。口服營養(yǎng)補充（oral nutritional supplements, ONS）被用來提供營養(yǎng)豐富、高能量的液體，可以制成飲料或添加到飲料和食品中，對于確定為營養(yǎng)不良或不能通過正常飲食滿足其能量需求的合并肌少癥的胃癌患者來說，建議使用ONS[44]。研究表明，在術前5～7 d進行精氨酸、核苷酸、ω-3脂肪酸等免疫調節(jié)物質增強的ONS可以明顯改善患者的營養(yǎng)狀況，以改善患者預后[45]。一項針對胃癌術后口服ONS作用的隨機臨床試驗表明，出院后接受ONS補充的胃癌患者，發(fā)生骨骼肌丟失更少，對化療的耐受性更高，生活質量更高[46]。超過1周無法進食或者超過1～2周能量攝入量低于需求量的60%，需要進行人工營養(yǎng)干預，包括腸內營養(yǎng)（enteral nutrition,EN）和腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition, PN）[44]。EN和PN均可以通過提高患者的營養(yǎng)水平來改善肌肉狀況從而進一步改善預后，但是PN對胃腸道會產生影響，如減少刷邊水解酶、微絨毛高度和營養(yǎng)轉運蛋白活性，與細菌易位和腸道功能恢復有關[47]。因此，EN比PN更符合生理狀況，在圍手術期比PN更有優(yōu)勢，只有在無法進行EN或者EN不能夠獲得足夠營養(yǎng)的情況下，應盡早給予PN[48]。在胃癌患者的圍手術期營養(yǎng)管理方面，包括谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、核苷酸和精氨酸在內的免疫營養(yǎng)物質，近年來越來越受到重視，前兩者主要通過腸外途徑即PN獲得，后兩者通過EN極易獲得[49]。谷氨酰胺可以增強肌肉蛋白質的合成和減少肌少癥損失。研究表明，谷氨酰胺通過改善胃腸道黏膜屏障功能，提高MMP-2和MMP-9水平，這兩種物質可以影響胃癌的進展[49-50]。 ω-3脂肪酸是一種多不飽和脂肪酸，主要存在于魚油中，ω-3脂肪酸可以通過減少炎癥因子來減少炎癥反應和調節(jié)免疫反應[49]。已有研究證明ω-3 脂肪酸可以提高術后腸內營養(yǎng)耐受性和減少術后并發(fā) 癥[51]，但是另一項研究顯示兩者并沒有相關性[52]。有研究表明，每日補充必需氨基酸、乳清蛋白和維生素D，可以增加或維持骨骼肌質量和保持低體質量，有助于加速肌肉恢復和生長，并提高運動表 現(xiàn)[53]。因為必需氨基酸和乳清蛋白是肌肉合成代謝的關鍵因素，而維生素D則對于骨骼健康和肌肉生長具有重要作用[53]。

綜上所述，胃癌由于營養(yǎng)攝入量減少，合并肌少癥的概率高于一般惡性腫瘤。肌少癥和胃癌的生存預后和診療的不良反應（包括術后并發(fā)癥）已被大量研究證明具有相關性，因此，臨床醫(yī)師在胃癌診治過程中同時需要關注患者的肌少癥情況。盡管目前肌少癥的診斷方法從傳統(tǒng)的人工檢測到機器學習均已開展研究，但是診斷要素和診斷截斷值尚未達成共識，還需要開展更加完善的臨床研究。運動療法和營養(yǎng)療法已被證明可以用于改善胃癌患者的肌少癥。目前還需要更加完善的研究來探索更加有效和更有意義的肌少癥干預方案。