瞬時受體電位離子通道TRPA1 和TRPV4 在骨關節(jié)炎中的研究進展*

廖志東曾道福 陳業(yè)平韋桂政呂維加陳 炎△

（1 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院骨關節(jié)外科，南寧 530021；2 廣西醫(yī)科大學再生醫(yī)學與醫(yī)用生物資源開發(fā)應用省部共建協同創(chuàng)新中心，南寧 530021；3 香港大學李嘉誠醫(yī)學院矯形及創(chuàng)傷外科學系，香港 999077）

骨關節(jié)炎(osteoarthritis, OA)是最常見的關節(jié)炎形式，會導致關節(jié)僵硬、慢性關節(jié)疼痛和身體殘疾，嚴重影響病人的生活質量。全球有超過3.03 億例髖關節(jié)和膝關節(jié)OA 病例，在中國OA 患病率高達8.1%，OA 已成為一個嚴重的健康問題[1,2]。由于遺傳因素、年齡、性別、生物力學因素和肥胖等因素的影響，OA 發(fā)病率不斷上升，造成了巨大的社會經濟負擔[3]。OA 的發(fā)病機制尚不明確，但許多研究表明OA 的病理變化涉及整個關節(jié)，其中包括關節(jié)軟骨退化、慢性滑膜炎癥和軟骨下骨硬化。同時，關節(jié)組織病理改變會導致促炎癥因子的產生，這會進一步刺激傷害感受器，從而產生痛覺過敏[4]。目前，OA 的治療包括非藥物治療措施（病人教育、物理治療、體重控制和手術）和藥物治療，以緩解疼痛、控制癥狀和改善關節(jié)功能為主要目的。非甾體抗炎藥、阿片類藥物等藥物發(fā)揮著關鍵作用，但長期使用這些藥物會引起嚴重不良反應并且鎮(zhèn)痛效果有限[5]。膝關節(jié)置換是治療OA 的一種重要方法，能有效緩解膝關節(jié)疼痛、恢復關節(jié)功能和改善病人的生活質量。但是晚期膝關節(jié)OA 病人必須承擔關節(jié)置換手術的高費用和高風險[6]。因此，迫切需要一種治療OA 的新策略。

近年來，越來越多的研究表明瞬時受體電位陽離子通道(transient receptor potential cation channel, TRP)在關節(jié)中發(fā)揮抗炎和鎮(zhèn)痛作用，同時參與維持關節(jié)的正常生理功能。隨著研究的不斷深入，已經發(fā)現瞬時受體電位錨蛋白1 (transient receptor potential ankyrin-1, TRPA1)和瞬時受體電位香草素受體4 (transient receptor potential vanilloid-4, TRPV4)作為化學、炎癥性和神經病理性疼痛信號的重要轉導器，在各種神經元、非神經元組織和器官中表達，包括軟骨細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和背根神經節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)。最近，TRPA1 和TRPV4 通道的功能變化被認為是OA 的危險因素，其表達和功能異常會引起細胞壞死和凋亡、軟骨細胞外基質降解、滑膜炎癥反應和痛覺過敏[7～10]，提示TRPA1 和TRPV4 在OA 疼痛的產生以及疾病進展中發(fā)揮重要作用。因此，TRPA1 和TRPV4 有望成為治療OA 的新型治療靶點，研究其在OA 中的作用機制，并尋找TRPA1 和TRPV4 相關藥物抑制OA 疼痛和結構破壞，對OA 的治療具有重要意義。本文總結了TRPA1 和TRPV4 在OA 中對軟骨、滑膜和疼痛的作用，以及TRPA1 和TRPV4 通道相關藥物在OA 治療中的進展，為今后臨床治療OA 提供新的見解和思路。

一、TRPA1 和TRPV4 通道概述

TRP 蛋白家族是一類位于細胞膜上的非選擇性門控陽離子通道，參與轉運Ca2+、Na+、K+和Mg2+等離子。TRP 家族由28 個成員組成，根據氨基酸序列的同源性可將其分為7 個亞家族，其中包括TRPA(ankyrin)、TRPC (canonical)、TRPM (melastatin)、TRPML (mucolipin)、TRPP (polycystin)、TRPV(vanilloid) 和TRPN (nomp C-like)。TRP 通道的表達廣泛且分布于果蠅、蠕蟲、小鼠和人類，但未在哺乳動物中發(fā)現TRPN 通道的表達[11]。TRPA1 是TRPA亞家族的唯一成員，通常以6 個跨膜結構域的同源四聚體發(fā)揮作用，在其N 末端結構域中存在大量的錨蛋白重復序列。TRPA1 激動劑可與其N 末端錨蛋白重復序列的半胱氨酸殘基結合，導致這些半胱氨酸殘基之間形成二硫鍵，從而觸發(fā)N 末端構象變化和TRPA1 通道的開放，因此這些重復序列為尋找TRPA1 相關疾病的治療靶點提供了重要線索[12]。TRPA1 可以感受冷 (< 17℃)、熱、機械刺激、異硫氰酸丙烯酯(allyl isothiocyanate, AITC)和薄荷醇等傷害性刺激，同時還參與血管擴張、氧化應激以及神經源性炎癥的發(fā)生[13]。其中低濃度的薄荷醇可以激活TRPA1，高濃度則抑制TRPA1[14]。此外，TRPA1 基因變異還與幾種人類疾病的發(fā)生有關，包括家族性發(fā)作性疼痛綜合征、哮喘和咳嗽[15]。TRPV4 是TRPV 亞家族的成員之一，由S1至S6的6 次跨膜結構域組成的四聚體結構，其C 端和N 端均位于細胞膜內，可以被多種刺激激活，包括低滲、熱、PH、機械刺激、花生四烯酸代謝物和佛波醇衍生物。其中，蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)和蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)可以介導TRPV4通道的磷酸化，增強TRPV4 通道功能的表達[16]。TRPV4 還參與骨骼發(fā)育不良疾病、熱痛覺過敏、哮喘和神經病理性疼痛等疾病的發(fā)生[17]。敲除TRPV4 基因的小鼠表現出高滲刺激引起的傷害性行為減少、有害壓力刺激的敏感性降低以及逃逸到溫暖表面的潛伏期延長[18]。此外，TRPV4 和TRPA1通道在DRG 和三叉神經節(jié)的感覺神經中共定位表達，參與炎癥和神經病理性疼痛的發(fā)生[19]。TRPA1或TRPV4 通道可以通過調節(jié)細胞內外Ca2+濃度和胞內Ca2+信號通路的改變，從而調控細胞的增殖、凋亡及細胞因子分泌。同時，TRPA1 和TRPV4 通道還參與介導OA 引起的熱和機械性疼痛過敏，在不同的細胞和信號通路中都發(fā)揮著關鍵的作用。

二、TRPA1 和TRPV4 通道在OA 發(fā)病和疼痛中的作用

OA 被認為是一種長期關節(jié)磨損的疾病，其中軟骨細胞是OA 發(fā)病機制中主要參與者。滑膜和軟骨下骨產生的炎癥介質會誘導軟骨退化，加重OA的結構損傷。通常情況下，OA 疼痛通常與病人的關節(jié)損傷有關。除關節(jié)軟骨外，受損或發(fā)炎的關節(jié)組織會引發(fā)外周和中樞神經致敏，是導致OA 疼痛的主要因素。盡管目前OA 痛覺過敏的機制尚不清楚，但TRPA1 和TRPV4 通道作為關節(jié)生物力學信號和神經纖維的傳感器，可以通過調節(jié)其活性以響應關節(jié)腔炎癥微環(huán)境的刺激，從而介導疼痛的產生。因此，深入了解TRPA1 和TRPV4 通道在OA 發(fā)病和疼痛方面的作用，將有助于OA 的診斷和治療。

1.在軟骨中的作用

TRP 通道在軟骨發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中起著關鍵的調節(jié)作用。Ca2+作為細胞內的第二信使，與軟骨細胞的存活和功能表達有關。在人OA 軟骨細胞中，炎癥因子如白介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 可以促進TRPA1 mRNA、蛋白質的表達以及通道的開放，這會引起大量Ca2+流入細胞，但由于胞內鈣超負荷和線粒體功能障礙最終導致軟骨細胞凋亡[14,20]。TRPV4 通道的激活可以通過Ca2+/鈣調蛋白 (calmodulin, CaM)信號通路促進軟骨標志物SRY 盒子轉錄因子9 (SRY-related high mobility group-box 9,Sox9)、聚集蛋白聚糖 (aggrecan, ACAN) 和蛋白膠原II (collagen II, COL-II) 的表達[21]。SOX9 在軟骨細胞的形成、分化以及功能維持過程中發(fā)揮重要作用，因此TRPV4 作為軟骨生成的關鍵調節(jié)因子。更好了解TRP 通道活性在軟骨細胞凋亡中的作用機制，對于開發(fā)新型的OA 靶向療法具有重要意義。

軟骨退化是OA 的特征性改變，主要由于受累關節(jié)中軟骨細胞外基質的合成、分解代謝和炎癥因子分泌異常所致。軟骨細胞產生的炎癥因子促進基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)和其他促炎癥因子的產生，其中IL-1β、IL-6 和TNF-α等炎癥因子是OA 引起軟骨退化的關鍵介質。研究表明TRPV4 通道的激活可以通過激活CaMKK/AMPK/NF-κB 通路來抑制OA 的炎癥反應，并保護IL-1β 誘導的軟骨細胞免于損傷[22]。IL-6 在OA 的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著至關重要的作用，TRPA1 通道在OA 軟骨細胞中表達增加與軟骨細胞中IL-6 的產生有關[23]。在TRPA1 基因敲除的小鼠軟骨細胞中成纖維細胞生長因子2 (fibroblast growth factor 2,FGF-2) 的表達減少[24]。FGF-2 是成纖維細胞生長因子成員之一，其在軟骨細胞中的表達上調可促進細胞外基質降解酶MMP-1 和MMP-13 的產生，降低ACAN 和COL-II 的表達[24]，這表明TRPA1 的激活被認為是OA 的一個危險因素，是引起關節(jié)炎癥和細胞外基質降解的重要原因。

生物力學因素在OA 發(fā)病機制中起著關鍵作用，尤其是機械應力。TRPV4 通道作為軟骨細胞滲透壓和機械刺激的傳感器，通過改變信號級聯途徑的活動從而調控軟骨細胞外基質代謝和軟骨發(fā)育。有害的機械刺激會導致機械敏感離子通道的異?；顒樱@可能會加速軟骨細胞退化。在關節(jié)軟骨細胞中TRPV4基因的敲除與年齡相關的OA 嚴重程度有關[25]。分化抗原44 (cluster of differentiation 44, CD44)作為一種透明質酸的跨膜蛋白受體，參與維持透明質酸的正常生理功能，在防止關節(jié)軟骨細胞外基質降解和潤滑關節(jié)上發(fā)揮著重要作用。過度的循環(huán)拉伸應變會促進解整合素金屬蛋白酶10 的表達，進而增加CD44 的裂解，導致關節(jié)軟骨細胞外基質的分解代謝[26]。循環(huán)拉伸形式的機械負荷可以激活關節(jié)軟骨細胞中的TRPV4 通道，從而抑制IL-1β 誘導的一氧化氮(nitric oxide, NO)和前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 釋放[27]。炎性介質，如NO 和PGE2 的產生會導致OA 軟骨變性，因此TRPV4 在軟骨細胞炎癥信號轉導中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。

2.在滑膜中的作用

在OA 中成纖維細胞樣滑膜細胞 (fibroblast-like synoviocyte, FLS) 分泌的因子，其中包括TNF-α、IL-1β 和MMPs，會加劇滑膜和軟骨的炎癥反應。研究表明，在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導的人OA-FLS 中抑制TRPA1 的基因表達可以下調IL-1β、TNF-α、IL-6、MMP-1 和MMP-3 的 表 達，從而減少OA 滑膜炎癥和軟骨變性[28]。此外，炎癥因子也可以促進TRPA1 通道功能的表達，形成惡性循環(huán)，加速OA 的發(fā)展[28]。在細胞因子TNF 誘導的滑膜成纖維細胞中激活TRPA1 通道會增加細胞內Ca2+濃度，導致細胞活力下降或死亡[29]。值得注意的是，在較低濃度范圍內TRPA1 激動劑可以靶向TNF 誘導的滑膜成纖維細胞并促進其死亡[29]。因此，TRPA1 對滑膜炎起重要的調節(jié)作用，具有潛在的治療價值。

在免疫細胞中TRPV4 通道的活性與OA 炎癥反應密切相關。其中，巨噬細胞是人體滑膜免疫系統的重要組成部分。在不同的刺激作用下，巨噬細胞可極化成經典活化型（M1 型）巨噬細胞和選擇活化型（M2 型）巨噬細胞。一般情況下，M1 巨噬細胞具有加重炎癥反應和清除凋亡細胞的作用，而M2 巨噬細胞則具有抗炎和促進組織修復的作用。研究表明，M1 巨噬細胞被認為是OA 組織病理改變的主要原因，其中包括骨贅生成和滑膜炎[30]。在巨噬細胞中TRPV4 通道的激活可以影響巨噬細胞的極化并調節(jié)機體的免疫反應?；ぜ毎蠺RPV4通道的激活導致活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產生，在OA 中ROS 會氧化蛋白質和脂質成分并引起滑膜細胞凋亡，同時ROS 生成過多會促進白介素和MMPs 的產生從而加速細胞外基質的降解[31]。Sun 等[31]研究表明，在大鼠OA 模型中抑制TRPV4可以有效緩解軟骨損傷、滑膜炎和骨贅形成，還能降低滑膜中M1 巨噬細胞的數量，在體外研究中還發(fā)現阻斷RAW264.7 細胞中的TRPV4 通道可以抑制ROS/NLRP3 信號通路，從而降低M1 巨噬細胞的極化來抑制OA 的進展。此外，激活經典瞬時受體電位通道5 (transient receptor potential canonical-5,TRPC5)可以通過調節(jié)Akt/IκB/NF-κB 信號通路來抑制M1 巨噬細胞的極化[32]，這表明TRPC5 在巨噬細胞中具有一定的調控作用。然而，目前尚未有研究報道TRPC5 對OA 巨噬細胞的影響。在未來的研究應進一步闡明在OA 病人滑膜中其他TRP 通道對巨噬細胞的作用，這有助于更全面地了解靶向TRP通道對OA 治療的效果。

3.在OA 疼痛中的作用

OA 疼痛是一個復雜的病理過程，涉及關節(jié)病變部位的軟骨、滑膜、軟骨下骨以及外周和中樞神經系統的結構或功能改變。在正常情況下，關節(jié)軟骨是沒有神經和血管分布的。然而，在OA 中軟骨細胞分泌炎癥因子和血管生成因子，導致血管生成和感覺神經的生長，最終導致OA 疼痛的發(fā)生。Bacon 等[33]研究發(fā)現滑膜炎的變化介導關節(jié)軟骨厚度減少和OA 之間的聯系，并且在2 年內關節(jié)軟骨每減少0.1 mm 會引起西安大略和麥克馬斯特大學(Western Ontario and McMaster universities, WOMAC)OA 疼痛評分增加0.32。在OA 發(fā)生和發(fā)展過程中，血管和神經的生長通常是相互伴隨的，因此應該將OA 中的血管生成與關節(jié)疼痛聯系起來。此外，一些炎癥介質（如IL-1、IL-6 和TNF-α）會導致外周痛覺過敏，從而降低傷害性感受器的閾值。同時，在DRG 中一些離子通道的表達（如TRPA1、TRPV4），其激活可導致疼痛相關物質如降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)、神經生長因子和P 物質等釋放，誘發(fā)疼痛過敏[19,34]。大量神經肽從感覺神經末梢會釋放到關節(jié)腔中，會增強血管生成和炎癥反應。軟骨下骨中異常的骨重塑與骨硬化、血管生成以及感覺神經支配有關，可以導致軟骨破壞和疼痛[35]。神經支配異常也是引起OA 持續(xù)疼痛的主要原因。當關節(jié)傳入神經元持續(xù)受到傷害性信號刺激時，脊髓背角神經元的功能發(fā)生改變從而產生疼痛超敏反應，最終產生中樞敏化。總之，OA疼痛的發(fā)生和發(fā)展不僅與關節(jié)組織病變有關，還與外周和中樞敏化相關（見圖1）。

圖1 TRPA1 和TRPV4 通道在骨關節(jié)炎痛覺敏化中的作用機制圖

TRPA1 和TRPV4 通道可以在感覺神經系統中表達，作為傷害性化學感受器介導痛覺過敏和神經源性炎癥。在OA 動物模型中TRPA1 的激活可以增強脊髓背角傷害性神經元的機械超敏反應，這表明TRPA1 被機械刺激和炎癥因子激活，并在OA 疼痛中起著至關重要的作用[36]。研究表明，膝OA 病人對外界環(huán)境溫度變化或者冷刺激的敏感性遠高于正常人，并且低溫環(huán)境易導致膝關節(jié)肌肉收縮和血管痙攣，進而誘發(fā)或加重關節(jié)疼痛，提示OA 病人存在冷痛覺過敏[7]。邢潤麟等[37]的動物實驗證實了膝關節(jié)OA 大鼠的冷刺激疼痛閾值明顯下降，在特異性阻斷TRPA1、TRPM8 通道時，冷刺激疼痛閾值會出現相應的提高，提示TRPA1 和TRPM8 通道蛋白的表達及開放水平與OA 的冷痛覺過敏存在關聯。在碘乙酸鈉 (monosodium iodoacetate, MIA) 誘導的大鼠膝關節(jié)OA 中TRPV4 在DRG 神經元中的磷酸化增加，同時其內源性配體5,6-環(huán)氧二十碳三烯酸的表達也升高[9]。在MIA 誘導的OA 中，敲除TRPV4 基因的大鼠在37℃刺激下DRG 神經元動作電位數量減少且未觀察到OA 疼痛的相關行為，TRPV4 拮抗劑可以抑制OA 大鼠的DRG 神經元動作電位頻率增加[38]。然而，敲除TRPV4 基因的大鼠和野生型大鼠的滑膜炎和軟骨損傷程度相同，這表明敲除TRPV4 基因的OA 大鼠疼痛減輕的主要原因在于抑制了DRG 神經元的去極化作用，而不是OA 引起的膝關節(jié)損傷或炎癥減輕所致的[38]。綜上所述，這些研究結果都證明了TRPA1 和TRPV4 通道在傷害感受器和中樞神經敏化方面起著重要作用。

三、TRPA1 和TRPV4 通道藥物在OA 治療中的進展

隨著對TRP 通道在OA 中作用機制認識的不斷深入，TRPA1 和TRPV4 通道相關靶點藥物在治療OA 的研究也逐漸興起，為新藥研究提供理論支持。目前，大量研究發(fā)現TRPA1 和TRPV4 通道相關藥物主要是通過抑制OA 炎癥反應、軟骨退化和緩解OA疼痛的方式來延緩OA 疾病的進展和癥狀（見表1）。

1.抑制OA 炎癥反應和軟骨退化

TRPA1 和TRPV4 已被確定在人OA 軟骨細胞和FLS 中功能性表達，參與調節(jié)滑膜炎癥和軟骨退化[8,39]。Yin 等[28]研究表明，TRPA1 拮抗劑Chembridge-5861526 (CHEM) 通過抑制IL-1β、TNF-α、IL-6、MMP-1 和MMP-3 的 產 生 來 降 低LPS 處 理的OA-FLS 的炎癥反應，從而抑制滑膜炎和軟骨退化。TRPM8 和TRPA1 激動劑薄荷醇促進軟骨細胞中MMP-1、MMP-3 和MMP-13 的表達，表明該效應少部分是通過TRPA1 通道的激活所介導的[14]。異硫氰酸烯丙酯(allylisothiocyanate, AITC)是一種TRPA1 的激動劑，在較軟的水凝膠上AITC 激活軟骨細胞中的TRPA1 通道，既可以促進II 型膠原、pSOX9 和IL-10 的表達，同時也會導致IL-6 表達的增加，對關節(jié)軟骨的形成具有雙向調控作用[40]。而在較硬的塑料培養(yǎng)板中培養(yǎng)時，AITC 治療的有害影響會增強，而積極作用則減少，表明AITC 治療或TRPA1 激活所發(fā)揮的積極作用取決于軟骨細胞生長的基質彈性的改變[40]。在OA 的進展過程中，細胞外基質彈性對細胞的合成代謝的調節(jié)作用可能是由TRPV4 的活性介導的。與正常水凝膠上的細胞相比，在模擬OA 和嚴重OA 水凝膠上的軟骨細胞合成代謝下降，而用GSK101（TRPV4 激動劑）處理細胞則消除了這種細胞對基質彈性的反應[39]。在MIA誘導的OA 大鼠模型中TRPA1 拮抗劑ALGX-XC20治療組的軟骨損傷的組織學評分顯著改善，減少了MIA 引起的關節(jié)軟骨損傷，這表明ALGX-XC20 對關節(jié)軟骨具有保護作用[41]。在OA 中關節(jié)內給予選擇性TRPV4 拮抗劑HC067047 可以減少軟骨細胞外基質的丟失、軟骨的磨損以及骨贅的形成[31]，這是由于通過抑制TRPV4 可以減少M1 巨噬細胞的浸潤從而減輕滑膜炎癥和軟骨退化。在成年小鼠的軟骨細胞中敲除TRPV4 基因降低了關節(jié)滑膜炎、骨總量和關節(jié)骨贅的形成[25]。在大鼠OA 前交叉韌帶橫斷模型中TRPV4 抑制劑GSK2193874 抑制鈣調蛋白和caspase-8的上調以及軟骨細胞的凋亡[42]。然而，有研究表明敲除TRPV4 基因可以加速OA 衰老和肥胖動物模型中OA 的進程，這表明TRPV4 在軟骨的正常生長發(fā)育中起著關鍵作用[43,44]。關節(jié)內注射TRPV4 激動劑喹唑啉-4(3H)-酮衍生物36·氯化氫(quinazolin-4(3H)-one derivative 36·HCl, 36·HCl) 可以增強OA 大鼠關節(jié)軟骨中ACAN 和SOX9 mRNA的表達，表明36·HCl 促進軟骨細胞合成代謝從而抑制OA 的進展[45]。此外，TRPV4 激活劑4α-佛波醇12,13-二癸酸酯 (4α-PDD) 作用于關節(jié)炎滑膜細胞以抑制炎性細胞因子的產生，有助于預防OA 的發(fā)生或進一步惡化[46]。

2.緩解OA 疼痛

目前，有許多TRPA1 和TRPV4 通道相關藥物在OA 動物模型中進行了測試，這些藥物表現出了良好的鎮(zhèn)痛效果。在OA 和OA 對照組的大鼠中，靜脈注射選擇性TRPA1 受體拮抗劑A-967079 降低脊髓廣動力范圍(wide dynamic range, WDR)神經元對膝關節(jié)高強度機械刺激的反應，提示在正常和病理條件下TRPA1 受體在向脊髓傳輸有害機械信號方面發(fā)揮著重要作用[47]。在另一項研究中，與MIA治療組相比，口服TRPA1 拮抗劑ALGX-XC20 治療14 天后大鼠OA 誘發(fā)的后肢負重不均有所改善[41]，這些數據表明ALGX-XC20 對TRPA1 的藥理學抑制在OA 模型中產生積極的鎮(zhèn)痛作用，可作為治療OA 疼痛的新型鎮(zhèn)痛藥物。關節(jié)內注射TRPV4 拮抗劑RN-1734 減少了正常關節(jié)中的C 纖維對有害性機械刺激的反應，同時也可以降低在急性炎癥性關節(jié)中致敏C 纖維對無害和有害性機械刺激的反應，這表明在傳入神經上的TRPV4 通道可能與OA 機械性痛覺過敏有關[48]。此外，TRPV4 拮抗劑HC067047 和GSK2193874 部分逆轉了大鼠OA 模型中握力的降低[9]。在OA 中病變滑膜組織TRPA1和TRPV4 的表達顯著上調，選擇性TRPA1 拮抗劑TCS5861528 和TRPV4 拮抗劑GSK2193874 可以有效提高OA 引起的機械撤退閾值，提示TRPA1 和TRPV4 的表達與OA 機械性痛覺過敏的發(fā)生機制密切有關[10]。因此，TRPA1 和TRPV4 是緩解OA 疼痛的潛在治療靶點。

四、結論和展望

TRPA1 和TRPV4 離子通道廣泛分布于機體內，其異常表達與OA 疾病的發(fā)展密切相關。抑制TRPA1和TRPV4 的表達或活性不僅可以抑制OA 引起的炎癥反應，還可以緩解疼痛，為治療OA 提供了新的見解。目前針對TRPA1 和TRPV4 通道在OA 領域的研究仍然不充分，一些重要的問題仍需要更多的研究進行闡明和驗證。首先，作為非選擇性陽離子通道，TRPA1 和TRPV4 通道除了介導Ca2+還可以參與Na+和 K+等離子的轉運。因此，未來應該闡明TRPA1 和TRPV4 通道在OA 疼痛或發(fā)病機制中介導Na+和 K+流動的作用。其次，OA 疼痛所引起的機械性和熱痛覺過敏可能并非是由單一的機制所導致的，痛覺過敏的產生和維持過程也可能是由一種或者幾種TRP 通道共同參與的。雖然已有大量關于TRPA1 和TRPV4 通道在OA 疼痛中的研究，但仍有許多其他TRP 通道尚未涉及，其具體的作用機制還需進一步的研究。未來使用高通量測序等先進的檢測和分析技術也是必不可少的。最后，由于TRPA1 和TRPV4 在關節(jié)中不同類型細胞中的調控機制不同，口服TRPA1 或TRPV4 通道的藥物在緩解OA 的同時常出現諸多藥物不良反應和藥代動力學并發(fā)癥，如何精確調控TRPA1 和TRPV4 通道的變化顯得尤為重要。此外，靶向TRPA1 或TRPV4通道藥物在OA 動物模型與實際臨床疾病中的應用也是有差異的，未來還需進行大量基礎實驗和臨床試驗來保證其安全性和有效性。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。