蛋白乙酰化修飾在神經(jīng)病理性疼痛中的研究進(jìn)展*

李 順 查紫璐 計(jì)忠偉 鄧向龍 王萬(wàn)春,4△

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)，南昌 330004；2 杭州醫(yī)學(xué)院，杭州 310059；3 浙江省人民醫(yī)院 杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院疼痛科，杭州 310014；4 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)外科，南昌 330006）

根據(jù)國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)(the International Association for the Study of Pain, IASP)的定義，神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic Pain, NP)是指由軀體感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病引起的疼痛[1,2]。NP 可繼發(fā)于腫瘤、糖尿病、感染、自身免疫性疾病、化療或創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)的損害等[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人群中約有10%的人曾患有NP[1]。這不僅給病人帶來(lái)痛苦，還影響其生活質(zhì)量，大大加重了國(guó)家的醫(yī)療及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，目前對(duì)于NP 的治療方式依然有限。阿片類(lèi)藥物、抗驚厥藥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和非甾體抗炎藥對(duì)于NP 的治療效果都十分有限，還容易引發(fā)多種藥物不良反應(yīng)[1]。盡管在免疫炎癥、氧化應(yīng)激、離子通道、線粒體功能、中樞敏化和膠質(zhì)細(xì)胞激活等方面進(jìn)行了大量的研究，NP 發(fā)生的分子機(jī)制尚不清楚，這極大地限制了NP 治療方法的開(kāi)發(fā)[2]。

蛋白乙酰化修飾是研究最為廣泛的翻譯后修飾之一，也是表觀遺傳和生命活動(dòng)調(diào)控的重要機(jī)制之一[4]。蛋白乙酰化修飾包括組蛋白乙?；揎椇头墙M蛋白乙酰化修飾，廣泛參與基因轉(zhuǎn)錄、DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞分裂、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)折疊、自噬和代謝等細(xì)胞生命過(guò)程，在癌癥、病毒感染、肥胖、糖尿病、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病等病理過(guò)程的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5]。最近的研究表明，蛋白乙?；揎椧矃⑴cNP 的發(fā)病機(jī)制。來(lái)自動(dòng)物研究的證據(jù)顯示，組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)抑制劑、Sirt（III 類(lèi)組蛋白脫乙酰酶）激動(dòng)劑和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase,HAT)抑制劑通過(guò)調(diào)控蛋白乙?；揎椩贜P 的治療中顯現(xiàn)出了一定效果[6]。蛋白乙?；揎椏赡苁侵委烴P 的重要靶點(diǎn)，存在一定臨床轉(zhuǎn)化意義。本文基于既往的研究，就蛋白乙?；揎椩贜P 中的研究進(jìn)展作一綜述，為未來(lái)NP 的治療提供新的研究思路和治療靶點(diǎn)。本文系統(tǒng)地總結(jié)了蛋白乙酰化修飾在NP 發(fā)病機(jī)制中的作用并提出其治療潛能，體現(xiàn)了重要的研究?jī)r(jià)值。NP 中乙?；揎椀木唧w靶蛋白、位點(diǎn)和機(jī)制的確定可能是需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題。

一、蛋白乙?；揎椄攀?/h2>

蛋白乙?；揎椫饕l(fā)生在蛋白質(zhì)的賴(lài)氨酸殘基上，是一種廣泛的、可逆的蛋白翻譯后修飾，由兩類(lèi)酶來(lái)調(diào)節(jié)：催化乙酰基團(tuán)轉(zhuǎn)移到賴(lài)氨酸殘基上的賴(lài)氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶(lysine acetyltransferase, KAT)和催化乙?；鶊F(tuán)從賴(lài)氨酸殘基去除的賴(lài)氨酸脫乙酰酶 (lysine deacetylase, KDAC)[7]。催化組蛋白乙酰化的乙酰轉(zhuǎn)移酶稱(chēng)為HAT。KDAC 包括Zn2+依賴(lài)的HDAC 和NAD+依賴(lài)的Sirtuins 家族(Sirt1-7)。蛋白乙酰化修飾由代謝中間產(chǎn)物乙酰CoA 作為乙?；w，這增加了它和細(xì)胞代謝的聯(lián)系。根據(jù)被乙?；揎椀牡鞍最?lèi)型，蛋白乙?；揎棻环譃榻M蛋白乙?；揎椇头墙M蛋白乙?；揎棥?jù)Zhao等[8]報(bào)道，4 種典型核心組蛋白H2A、H2B、H3 和H4 中有40多個(gè)不同的賴(lài)氨酸殘基可被乙酰化修飾。在非組蛋白中，參與代謝、RNA 加工、翻譯、蛋白質(zhì)折疊、染色質(zhì)形成、蛋白質(zhì)降解和細(xì)胞骨架形成的蛋白均可受到乙?；揎椀恼{(diào)控[7]。

組蛋白乙?；揎椏赏ㄟ^(guò)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)或者募集“讀取”蛋白來(lái)影響基因的轉(zhuǎn)錄，是表觀遺傳的重要機(jī)制之一。例如，組蛋白H4K16 的乙?；善茐暮诵◇w間的相互作用，從而影響相關(guān)基因的表達(dá)[7]。在灰葡萄球菌中，H4K16 的乙酰化水平可調(diào)節(jié)致病性相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響灰葡萄球菌的毒力和對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性[9]。組蛋白H3K27 的乙?；彩艿綇V泛研究。在骨肉瘤中，H3K27 乙?；せ畹腣I 型膠原蛋白α1 (collagen type VI alpha 1, COL6A1) 的上調(diào)通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子1 (signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)通路來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲[10]。在昆蟲(chóng)發(fā)育過(guò)程中，蛻皮激素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄激活需要增強(qiáng)子處的H3K27 乙?；痆11]。此外，被乙?；揎椀慕M蛋白可募集“讀取”蛋白。組蛋白密碼假說(shuō)認(rèn)為，組蛋白乙?；揎椏沙洚?dāng)局部信息載體，被稱(chēng)為“讀取”蛋白的染色質(zhì)結(jié)合蛋白所識(shí)別，后者能夠區(qū)分被修飾和未被修飾的核小體而調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄[12,13]。

非組蛋白乙?；揎椧矎V泛參與細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)。p53 蛋白的乙?；揎検鞘状伪昏b定的非組蛋白乙酰化修飾。研究顯示，乙?；揎椏赏ㄟ^(guò)維持p53 蛋白的穩(wěn)定性和誘導(dǎo)p53 蛋白向線粒體轉(zhuǎn)位來(lái)促進(jìn)p53 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[14]。p53 蛋白在多個(gè)賴(lài)氨酸殘基具有乙?；揎椢稽c(diǎn)，包括120 位、164 位、305 位、320 位、370 位和381 位等。值得注意的是，不同位點(diǎn)的乙?；揎椏梢鸩煌膒53 功能改變[15]。此外，非組蛋白乙?；揎棌V泛存在于細(xì)胞功能相關(guān)的蛋白質(zhì)，并在生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。例如，63%的線粒體蛋白含有賴(lài)氨酸乙?；揎椢稽c(diǎn)，線粒體蛋白的乙?；揎椇途€粒體功能密切相關(guān)[16]。

二、蛋白乙酰化修飾在NP 發(fā)病機(jī)制中的作用

1.組蛋白乙?；揎椇蚇P

神經(jīng)損傷或炎癥條件會(huì)誘導(dǎo)組蛋白的脫乙?；罱K可能導(dǎo)致疼痛加劇。Lin 等[17]報(bào)道了在大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的NP 模型中HDAC4 的表達(dá)增加。此外，14-3-3β 也表達(dá)增加，這是一種普遍存在的磷結(jié)合蛋白，伴隨著它與HDAC4 的偶聯(lián)，導(dǎo)致HDAC4 保留在細(xì)胞質(zhì)中，促進(jìn)了組蛋白脫乙?；蚇P。組蛋白脫乙?；赡芡ㄟ^(guò)促進(jìn)疼痛介質(zhì)的表達(dá)和釋放加劇NP。在慢性收縮損傷誘導(dǎo)的大鼠NP 模型中，通過(guò)丁酸鈉抑制組蛋白脫乙?；@著降低了坐骨神經(jīng)中的腫瘤壞死因子α (tumour necrosis factor-alpha, TNF-α)水平，并減輕了疼痛[18]。此外，組蛋白脫乙?；囊种七€可抑制白介素 (interleukin,IL)-1β、IL-6 和干擾素γ (interferon-gamma, IFN-γ) 等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這也可解釋組蛋白脫乙酰化修飾的致痛機(jī)制[19]。代謝型谷氨酸受體2 (metabotropic glutamate receptor 2, mGlu2) 位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，它的激活可介導(dǎo)背角初級(jí)傳入神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并減輕NP 模型中的炎癥和疼痛[20]。既往的研究表明，組蛋白脫乙?；赡芡ㄟ^(guò)抑制mGlu2 受體的表達(dá)誘導(dǎo)NP[21]。Zammataro 等[22]報(bào)道，姜黃素可抑制H3 和H4 組蛋白的乙酰化，從而下調(diào)脊髓中的mGlu2 受體，并減弱mGlu2 激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用。此外，組蛋白脫乙?；鸬墓劝彼徂D(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1 (glutamate transporter-1,GLT-1)的下調(diào)也會(huì)導(dǎo)致NP 的發(fā)生[23]。一項(xiàng)研究顯示，在硼替佐米誘發(fā)的NP 中，脊髓背角腺苷酸活化蛋白激酶a2 (AMP-activated protein kinase, AMPKa2)啟動(dòng)子中組蛋白H3 的乙酰化減少，從而降低了AMPKa2 在背角的表達(dá)，進(jìn)一步引起B(yǎng)eclin-1的表達(dá)減少，加重疼痛。使用二甲雙胍治療后，AMPKa2 的表達(dá)得以恢復(fù)，從而減輕硼替佐米誘發(fā)的NP[24]。谷氨酸脫羧酶65 (glutamic acid decarboxylase 65, GAD 65) 是一種在突觸末端合成γ-氨基丁酸 (gamma-aminobutyric acid, GABA)所必需的酶。GAD 65 表達(dá)減少將引起神經(jīng)元中GABA 活性受損，這和脊髓神經(jīng)結(jié)扎大鼠持續(xù)的疼痛致敏有關(guān)[25]。組蛋白脫乙?；梢种艷AD 65 的表達(dá)，降低GABA活性，從而引起NP[26]。此外，組蛋白脫乙酰化引起NP 還和其誘導(dǎo)的mu-阿片受體基因的轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。Uchida 等[27]研究顯示，組蛋白脫乙酰化可介導(dǎo)神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的mu-阿片受體表達(dá)減少，從而抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛作用并加劇NP。

然而，也有一些研究顯示組蛋白乙?；赡軙?huì)促進(jìn)NP。Kiguchi 等[28]的研究顯示，在小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎模型中，趨化因子水平升高是組蛋白H3K9 在神經(jīng)外膜周?chē)闹行粤＜?xì)胞和巨噬細(xì)胞細(xì)胞核中的巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2 (macrophage inflammatory protein-2, MIP-2) 和C-X-C 基序趨化因子受體2 (C-X-C motif chemokine receptor 2, CXCR2) 特異性啟動(dòng)子區(qū)乙?；黾拥慕Y(jié)果，這導(dǎo)致了嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥和NP。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑的給藥減輕了疼痛，這表明神經(jīng)損傷可能促進(jìn)組蛋白乙?；?，從而引起NP。另一項(xiàng)研究顯示，鞘內(nèi)注射降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP)通過(guò)增加大鼠脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞組蛋白H3K9的乙?；觿P[29]。Zhu 等[30]報(bào)告顯示，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300 抑制劑通過(guò)抑制組蛋白乙酰化降低環(huán)氧合酶-2 (cyclooxygenase-2, COX-2)的水平，從而減輕大鼠慢性NP。這提示組蛋白乙?；赡芡ㄟ^(guò)上調(diào)COX-2 加劇NP。Zhao 等[31]的研究顯示，組蛋白H3 的乙酰化通過(guò)促進(jìn)抗酒石酸酸性磷酸酶5 (tartrate-resistant acid phosphatase 5, ACP5)在脊髓前皮質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)NP。此外，最近的一項(xiàng)研究顯示，p300 通過(guò)增強(qiáng)啟動(dòng)子上的組蛋白H3 和H4 乙酰化來(lái)上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)，從而誘導(dǎo)NP[32]。

2.非組蛋白乙?；揎椇蚇P

除了組蛋白外，非組蛋白乙?；部赏ㄟ^(guò)調(diào)控細(xì)胞生命活動(dòng)中的蛋白信號(hào)通路影響NP。Zhang等[33]研究表明，核因子-κB (nuclear factor-kappaB,NF-κB)的乙酰化在慢性收縮損傷誘導(dǎo)的大鼠NP 中發(fā)揮著重要作用。Sirt2 的過(guò)表達(dá)抑制了NF-κB 的乙?；せ睿瑥亩档蚑NF-α、IL-1β 和IL-6 在大鼠背根神經(jīng)節(jié)中的表達(dá)，減緩了NP。另一項(xiàng)研究顯示，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的乙?；纱龠M(jìn)其磷酸化激活，這加重了慢性收縮損傷誘導(dǎo)的大鼠NP[34]。線粒體錳超氧化物歧化酶 (manganese superoxide dismutase, MnSOD)通過(guò)降低細(xì)胞活性氧 (reactive oxygen species, ROS)水平來(lái)減輕氧化應(yīng)激，從而緩解慢性疼痛。MnSOD 的乙酰化將引起其活性降低，細(xì)胞ROS 水平升高，加重氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的NP[35]。叉頭轉(zhuǎn)錄因子O3a (forkhead box class O3a, FoxO3a)可通過(guò)上調(diào)抗氧化基因MnSOD 和過(guò)氧化氫酶的表達(dá)發(fā)揮抗氧化作用。Zhou 等[36]報(bào)道稱(chēng)，F(xiàn)oxO3a 的乙酰化可促進(jìn)其磷酸化和泛素化降解，引起其活性下降，導(dǎo)致下游MnSOD 和過(guò)氧化氫酶的表達(dá)下降，促進(jìn)氧化應(yīng)激，從而加劇2 型糖尿病引起的NP。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)的開(kāi)放引起的線粒體功能障礙在NP 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[37]。一項(xiàng)研究顯示，CypD 的K166 位乙?；纱龠M(jìn)mPTP 的開(kāi)放，從而加劇保留性神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的小鼠NP。將CypD 的K166 位賴(lài)氨酸突變?yōu)榫彼犸@著改善了保留性神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的小鼠線粒體功能障礙和NP[37]。

蛋白乙?；揎椩贜P 發(fā)生中的分子機(jī)制總結(jié)見(jiàn)圖1。蛋白乙?；揎椡ㄟ^(guò)組蛋白乙?；?、組蛋白去乙?；头墙M蛋白乙?；{(diào)控疼痛信號(hào)的傳遞，從而影響NP 的進(jìn)展。蛋白乙?；揎椔?lián)系代謝、表觀遺傳和疼痛信號(hào)分子的表達(dá)，在NP 的發(fā)病機(jī)制中顯示出重要的作用。蛋白乙酰化修飾在NP 中的作用還需要進(jìn)一步深入研究以推動(dòng)NP 治療的進(jìn)展。

圖1 蛋白乙酰化修飾在NP 發(fā)生中的分子機(jī)制

三、蛋白乙?；揎椬鳛镹P 治療的潛在靶點(diǎn)

1.HDAC 抑制劑治療NP

如前所述，組蛋白脫乙酰化和NP 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，提示抑制組蛋白脫乙?；赡苁荖P治療的重要策略。動(dòng)物研究表明，HDAC 抑制劑在NP 的治療中是有效的。辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) 是一種泛HDAC 抑制劑，具有抑制多種HDAC 的作用。感覺(jué)減退是NP 的一種臨床特征。Matsushita 等[38]報(bào)告顯示，SAHA 的使用逆轉(zhuǎn)了坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎引起的小鼠NP 的感覺(jué)減退，這和它抑制HDAC，增加Nav1.8 調(diào)節(jié)序列的組蛋白乙?；嘘P(guān)。在脊神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的大鼠NP 模型中，SAHA 通過(guò)抑制H3 組蛋白的脫乙?；?，抑制脊髓背角GLT-1 的下調(diào)來(lái)減輕NP[23]。Wang 等[39]的研究顯示，SAHA 通過(guò)抑制HDAC5 以增加神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)蛋白4(neuronally expressed developmentally downregulated 4, NEDD4) 的表達(dá)，從而改善脊髓損傷小鼠的NP。在創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物誘導(dǎo)的大鼠NP 模型中，MS-275 通過(guò)抑制HDAC1，促進(jìn)組蛋白乙?；l(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[40]。在三叉神經(jīng)炎性壓迫誘導(dǎo)的小鼠NP 中，MS-275 通過(guò)抑制HDAC，從而抑制激活轉(zhuǎn)錄因子3 (activating transcription factor 3, ATF3)、富含脯氨酸的小蛋白1A (small proline-rich protein 1A, SPRR1A)和Gal 基因的表達(dá)，減輕疼痛[41]。Kukkar 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽通過(guò)抑制HDAC，抑制組蛋白脫乙?；?，從而抑制TNF-α 基因的轉(zhuǎn)錄，減輕慢性收縮損傷誘導(dǎo)的大鼠NP。d-β-羥基丁酸酯(d-β-hydroxybutyrate, DBHB)通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰化增加轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a、過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶2 (superoxide dismutase 2, SOD2) 的表達(dá)，從而減輕脊髓損傷誘導(dǎo)的小鼠NP[42]。此外，黃芩苷可通過(guò)抑制脊髓背角HDAC1 的表達(dá)和逆轉(zhuǎn)組蛋白H3 脫乙酰化來(lái)緩解脊神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的大鼠NP[43]。

2.HAT 抑制劑治療NP

組蛋白乙酰化也在NP 的發(fā)病機(jī)制中起作用，因此HAT 抑制劑也可能是NP 治療的策略之一。Sun 等[29]的研究顯示，HAT 抑制劑漆樹(shù)酸的使用逆轉(zhuǎn)了慢性收縮損傷引起的大鼠脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞組蛋白H3K9 的過(guò)度乙?；种屏薈X3CR1和IL-1β 水平的升高，減輕了NP。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，漆樹(shù)酸給藥抑制了部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎后外周神經(jīng)中MIP-2 和CXCR2 啟動(dòng)子區(qū)上的組蛋白H3 的過(guò)度乙酰化，抑制了MIP-2 和CXCR2 的上調(diào)，大大減輕了部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎誘導(dǎo)的NP[28]。p300 具有HAT活性，參與組蛋白乙?；拇呋hu 等[44]報(bào)告顯示，姜黃素通過(guò)抑制p300，從而抑制H3 和H4組蛋白乙?；閷?dǎo)的BDNF 和COX-2 基因表達(dá)，在慢性收縮損傷誘導(dǎo)的大鼠NP 中發(fā)揮治療作用。

3.Sirt 激動(dòng)劑治療NP

Sirtuins 家族是III 類(lèi)組蛋白脫乙酰酶，可通過(guò)調(diào)控組蛋白脫乙?；头墙M蛋白脫乙?；贜P 的治療中發(fā)揮作用。因此，Sirt 激動(dòng)劑也是潛在的NP治療策略。Shao 等[45]的研究顯示，白藜蘆醇給藥通過(guò)激活Sirt1 的脫乙酰酶活性，顯著緩解了慢性收縮損傷誘導(dǎo)的小鼠NP。此外，Yin 等[46]研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)白藜蘆醇給藥通過(guò)增加Sirt1 的表達(dá)，降低了脊髓中的組蛋白H3 乙?；@著減輕了慢性收縮損傷誘導(dǎo)的NP 大鼠機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏。淫羊藿苷是一種具有抗癌作用的黃酮類(lèi)化合物。淫羊藿苷可逆轉(zhuǎn)紫杉醇誘導(dǎo)的Sirt1 下調(diào)和組蛋白H4 乙?；瑥亩种蒲装Y和NP[47]。褪黑素也具有激動(dòng)Sirt1 的作用，褪黑素通過(guò)激動(dòng)Sirt1，催化高遷移率組蛋白1 (high mobility group box-1, HMGB1)的去乙酰化而減輕了骨癌誘導(dǎo)的小鼠NP[48]。佛手柑多酚組分(bergamot polyphenolic fraction, BPF)給藥通過(guò)激活Sirt3，抑制MnSOD 的高乙?；山档蚏OS 水平，從而緩解慢性收縮損傷誘導(dǎo)的NP[35]。此外，Sirt3 通過(guò)去乙酰化FoxO3a 減輕了糖尿病誘導(dǎo)的大鼠NP[36]。

總之，HDAC 抑制劑、HAT 抑制劑和Sirt 激動(dòng)劑在NP 治療的臨床前研究中，尤其是在大鼠和小鼠的NP 動(dòng)物模型中，已經(jīng)取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。然而，從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化還需要進(jìn)一步的研究推動(dòng)。蛋白乙?；揎椪{(diào)控在NP 治療中的作用研究見(jiàn)表1。

表1 蛋白乙酰化修飾調(diào)控在NP 治療中的作用研究

四、總結(jié)與展望

本文綜述了蛋白乙?；揎椩贜P 中的最新研究進(jìn)展。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示蛋白乙酰化修飾在NP 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。組蛋白乙酰化和脫乙?；ㄟ^(guò)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄影響NP 的發(fā)生和發(fā)展，非組蛋白乙?；ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路影響NP。動(dòng)物研究顯示，調(diào)控蛋白乙?；揎椀腍DAC 抑制劑、HAT 抑制劑和Sirt 激動(dòng)劑在NP的治療中有效，提示蛋白乙?；揎椏赡苁蔷哂袧摿Φ腘P 治療靶點(diǎn)。此外，作為表觀遺傳的重要機(jī)制，蛋白乙?；揎棇⒋x和細(xì)胞活動(dòng)調(diào)控聯(lián)系起來(lái)，其研究將促進(jìn)NP 發(fā)病機(jī)制的深入研究，為NP治療策略的尋找提供新的方向。然而，蛋白乙?；揎椪{(diào)控治療NP 的機(jī)制較為復(fù)雜，還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究加以闡明。由于難以精確地進(jìn)行位點(diǎn)調(diào)控，去乙?；揎椏赡芤鸩涣挤磻?yīng)。例如，一些蛋白的去乙?；赡艽龠M(jìn)炎癥[49]。這給靶向乙?；揎椫委烴P 的研究和應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。