半月神經(jīng)節(jié)周圍注射不同形態(tài)和濃度三氧治療三叉神經(jīng)痛的療效研究*

程 潔 趙倩男 錢曉焱 方七五 李 彤 安建雄

（1 山東第二醫(yī)科大學(xué)麻醉創(chuàng)新診療研究院&麻醉學(xué)院暨附屬醫(yī)院麻醉、疼痛與睡眠醫(yī)學(xué)中心，濰坊 261000；2 中國科學(xué)院大學(xué)存濟醫(yī)學(xué)院，北京 100012； 3 中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院麻醉、疼痛與睡眠醫(yī)學(xué)中心，北京 100012；4 蘭州市第一人民醫(yī)院疼痛科，蘭州 730050）

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia, TN)是一種以三叉神經(jīng)支配區(qū)域出現(xiàn)短暫、突然、反復(fù)發(fā)作的劇烈疼痛為特征的神經(jīng)病理性疼痛，多見于中、老年病人，女性更為常見[1～3]。TN 不僅嚴(yán)重損害病人生活質(zhì)量，部分病人甚至有自殺傾向[4,5]。臨床上主要以藥物、介入治療和外科手術(shù)等用于TN 的治療[3,6]。藥物治療以抗驚厥藥為主，可有頭暈惡心和嘔吐、記憶減退、肝腎和造血功能損害等各種不良反應(yīng)；介入治療種類繁多，既往以神經(jīng)損毀最為常見，主要包括化學(xué)制劑（無水乙醇、石碳酸和阿霉素）和物理方法（射頻熱凝和機械壓迫）損毀神經(jīng)，鎮(zhèn)痛作用雖然立竿見影，但面部麻木和運動功能障礙等并發(fā)癥難以避免，且有一定復(fù)發(fā)率。對于三叉神經(jīng)出顱處受到血管壓迫的病人，血管減壓術(shù)療效確切，但開顱手術(shù)存在風(fēng)險、有一定復(fù)發(fā)率，且病人需要能夠耐受開顱手術(shù)[7～12]。

醫(yī)用三氧是一種強氧化劑，具有較好的抗炎、殺菌和鎮(zhèn)痛等作用，本團隊近年來已對三氧半月神經(jīng)節(jié)注射治療原發(fā)性TN 和帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)進行了系列研究[13～18]。最初單中心研究表明，CT 引導(dǎo)下半月神經(jīng)節(jié)周圍三氧注射安全有效，但CT 引導(dǎo)存在成本高，低效率，輻射量大等缺點[13]。隨后的多中心研究改用C 形臂X 線引導(dǎo)下半月神經(jīng)節(jié)三氧注射，獲得相似療效，避免了上述缺點[14]。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上，對不同形態(tài)和濃度的三氧半月神經(jīng)節(jié)周圍注射治療三叉神經(jīng)痛的療效和不良反應(yīng)進行對比，為三氧臨床應(yīng)用提供科學(xué)的形態(tài)與濃度依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究通過航空總醫(yī)院倫理學(xué)委員會審核（倫理批號HK2019-06-12），數(shù)據(jù)來源于北京航空總醫(yī)院與山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system, HIS)，選取2016 年11 月至2021年11 月于航空總醫(yī)院與山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院疼痛中心就診并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的TN 病人，按照接受三氧注射的不同形態(tài)和濃度分為23 μg/ml 液態(tài)三氧組23 例，30 μg/ml 氣態(tài)三氧組31 例，40 μg/ml 氣態(tài)三氧組17例。治療前所有病人均簽署知情同意書。收集三組病人的年齡、性別、病程、疼痛側(cè)別、三氧治療次數(shù)、基礎(chǔ)疾病病史等，電話隨訪評估病人治療后1 周、6 個月、1 年的視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分、巴羅神經(jīng)學(xué)研究所(Barrow neurological institute, BNI)分級。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡> 18 歲；診斷為TN；VAS 評分4～10；常規(guī)藥物治療無效、耐藥或者藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾??；妊娠及產(chǎn)婦；三氧過敏或高敏體質(zhì)；甲狀腺功能亢進；血小板減少癥；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose-6-phosphate dehydrogenase, G-6PD)明顯缺陷（蠶豆癥）；嚴(yán)重精神障礙。

2.三氧注射治療方法

病人仰臥于治療床上，頭略微后仰。監(jiān)測病人的心率、脈搏、血氧飽和度及血壓等指標(biāo)。根據(jù)術(shù)前設(shè)計的穿刺途徑（前側(cè)入路穿刺法）在C 形臂X線引導(dǎo)下進行定點并標(biāo)記。以患側(cè)口角外2.5 cm 為穿刺點標(biāo)記，以該點分別向患側(cè)顴弓中點及患側(cè)瞳孔方向做直線。按常規(guī)消毒、鋪巾。局部穿刺點1%利多卡因局部麻醉后，用22G 穿刺針(90 mm)進行穿刺，C 形臂X 線引導(dǎo)下進行穿刺針位置定位，影像資料顯示穿刺針在卵圓孔外周圍，注射器回抽無腦脊液和血液后，確認(rèn)位置正確未入蛛網(wǎng)膜下腔和血管，注射0.5%利多卡因2 ml，觀察3～5 min，若無全脊麻醉現(xiàn)象則分別注入23 μg/ml 液態(tài)三氧或30 μg/ml 氣態(tài)三氧或40 μg/ml 氣態(tài)三氧（SYZ-08A 型號，濟南三氧科技有限公司），容量為3～5 ml，推注過程中密切觀察病人的生命體征，推注完畢后拔出穿刺針，局部敷貼包扎。每日1 次，1 周為1 個療程。

所有病人均觀察30 min，生命體征穩(wěn)定，送回病房。如若發(fā)生氣顱導(dǎo)致的頭痛嘔吐等現(xiàn)象，則需盡快采用有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛措施進行對癥治療。返回病房后予以心電監(jiān)護6 h，繼續(xù)觀察病情變化。

3.評分標(biāo)準(zhǔn)

（1）VAS 評分：使用一條長10 cm 標(biāo)尺，兩端分別為“0”分端和“10”分端，0 表示無痛，10表示難以忍受的劇烈疼痛。1～3 分：有輕微疼痛，能忍受；4～6 分：疼痛并會影響睡眠，尚能忍受；7～10 分：有漸強烈的疼痛，疼痛難忍影響其食欲和睡眠。

（2）BNI 評分：I 級：無疼痛，不需要藥物治療；II 級：偶爾疼痛，不需要藥物治療；III 級：有些疼痛，但藥物可以控制；IV 級：有些疼痛，口服藥物無效；V 級：嚴(yán)重疼痛，藥物無法緩解。

（3）觸覺評估：通過校準(zhǔn)的vonFrey 纖維絲進行觸覺評估。將0.008 g/mm2～2 g/mm2vonFrey 纖維絲垂直刺激病變皮膚區(qū)，病人對該程度的機械刺激有反應(yīng)，則記錄vonFrey 反應(yīng)。該試驗在治療前以及第1 個療程結(jié)束后記錄數(shù)據(jù)。

（4）總有效率：將治療效果根據(jù)疼痛VAS 評分分為有效組和無效組。有效：VAS 評分< 3；無效：VAS 評分 ≥3?？傆行?%) = 有效/n×100%。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)性分布采用Shapiro-Wilk 檢驗。計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)資料用中位數(shù)（四分位間距）表示。治療前后不同時間點比較采用Friedman 檢驗，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗。人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)采用X2檢驗。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.三組病人一般資料比較

本研究共納入71 例病人，按照三氧治療形態(tài)和濃度不同分為23 μg/ml 液態(tài)三氧組23 例，30 μg/ml氣態(tài)三氧組31 例和40 μg/ml 氣態(tài)三氧組17 例。經(jīng)卡方檢驗和方差分析三組病人的年齡、性別、病程、疼痛側(cè)別、三氧治療次數(shù)、基礎(chǔ)疾病史等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 三組病人一般資料Table 1 General data of the three groups of patients

2.三組病人治療前后疼痛VAS 評分比較

三組病人治療前以及治療后1 周、6 個月、1年的隨訪結(jié)果顯示，三組病人治療后1 周、6 個月及1 年時VAS 評分較治療前均顯著降低(P< 0.05)，30 μg/ml 氣態(tài)三氧組治療后1 周VAS 評分與其余兩組相比顯著降低(P< 0.05)。但6 個月和1 年組間VAS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表2）。

表2 三組治療前后VAS 評分比較Table 2 The changes in VAS scores before and after treatment

3.三組病人治療前后BNI 評分比較

三組病人治療前以及治療后1 周、6 個月、1年的隨訪結(jié)果顯示，三組病人治療后1 周、6 個月及1 年時BNI 評分較治療前均顯著降低(P< 0.05)，30 μg/ml 氣態(tài)三氧組治療后1 周BNI 評分與其余兩組相比顯著降低(P< 0.05)。但6 個月和1 年組間BNI 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

表3 三組治療前后BNI 評分比較Table 3 The changes in BNI scores before and after treatment

4.三組病人治療前后vonFrey 比較

治療前三組病人的vonFrey 測試結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后三組病人的vonFrey 結(jié)果較治療前均明顯降低(P< 0.05)，但治療后組間測試結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見圖1）。

圖1 三組治療前后觸覺變化情況*P < 0.05，與治療前相比Fig.1 Changes in von Frey before and after treatment*P < 0.05, compared with the pre-treatment.

5.三組病人治療效果比較

在本研究中，將VAS 評分 < 3 定義為治療有效。23 μg/ml 液態(tài)三氧組、30 μg/ml 氣態(tài)三氧組和40 μg/ml 氣態(tài)三氧組治療后1 周的總有效率分別為30%、39%、35%；6 個月時分別為39%、42%、41%；1 年時分別為48%、48%、47%（見表4）。

表4 三組治療后有效率比較Table 4 Comparison of the effective rates of the three groups before and after treatment

6.三組病人治療后并發(fā)癥發(fā)生情況

23 μg/ml 液態(tài)三氧組除輕微疼痛外尚未出現(xiàn)其他并發(fā)癥；30 μg/ml 氣態(tài)三氧組和40 μg/ml 氣態(tài)三氧組術(shù)后出現(xiàn)氣顱并發(fā)癥概率分別為6.5%和5.9%。三組均未出現(xiàn)顱內(nèi)感染、顱內(nèi)血腫以及神經(jīng)損傷等并發(fā)癥情況（見表5）。

表5 三組治療后并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 5 Comparison of postoperative complication rate among the three groups after treatment

討 論

本團隊曾率先使用氣態(tài)三氧半月神經(jīng)節(jié)注射治療TN，隨后嘗試用氣態(tài)三氧半月神經(jīng)節(jié)周圍替代神經(jīng)節(jié)內(nèi)注射，亦可獲得較滿意效果[13,14]。本研究分別將23 μg/ml 液態(tài)三氧、30 μg/ml 和40 μg/ml 氣態(tài)三氧用于半月神經(jīng)節(jié)周圍注射，結(jié)果顯示，1 個療程后三組VAS 評分、BNI 疼痛評分顯著降低，6 個月及1 年隨訪疼痛評分仍持續(xù)降低。表明液態(tài)和氣態(tài)三氧半月神經(jīng)節(jié)注射均可獲得持久的鎮(zhèn)痛效果，進一步驗證了既往類似研究結(jié)果[13～15]。關(guān)于三氧神經(jīng)注射鎮(zhèn)痛機制，有研究認(rèn)為三氧可以通過消除積累的炎癥因子，改善血液循環(huán)，改善氧和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，從而減輕疼痛[19,20]；也有研究表明三氧可能通過激活下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)和促進內(nèi)啡肽釋放而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[21]。此外，研究發(fā)現(xiàn)三氧注入損傷部位與細胞膜接觸后，可在幾十毫秒內(nèi)被還原為氧氣，同時對細胞膜產(chǎn)生一過性的氧化性傷害，這種應(yīng)激信號可傳遞給細胞中的能量/代謝感受器，從而抑制疼痛部位神經(jīng)細胞和免疫細胞的異常活化，發(fā)揮抗炎和修復(fù)作用[22]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，三氧治療后1 周30 μg/ml 氣態(tài)三氧組病人疼痛VAS 與BNI 評分顯著低于其余兩組，但隨著隨訪時間的延長，三組病人VAS 評分和BNI疼痛評分再無顯著性差異，提示30 μg/ml 氣態(tài)三氧注射治療后1 周鎮(zhèn)痛效果更佳。本團隊前期關(guān)于三氧治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床研究中多使用30～40 μg/ml 的氣態(tài)三氧，療效顯著，但考慮到氣態(tài)三氧治療后擴散較快，可能存在血管氣栓和氣顱等并發(fā)癥的潛在風(fēng)險[23]，遂改進為液態(tài)三氧注射。臨床上濃度為10～30 μg/ml 的液態(tài)三氧可用于痛點和神經(jīng)阻滯治療，本研究前期臨床觀察23 μg/ml 液態(tài)三氧注射可達到治療效果。已有臨床研究表明，低濃度的液態(tài)三氧注射可緩解帶狀皰疹后神經(jīng)痛[17,18]。本研究中30 μg/ml 氣態(tài)三氧注射在治療后1 周顯現(xiàn)出更顯著的鎮(zhèn)痛效果，推測可能與氣態(tài)三氧的穩(wěn)定性及人體對氣態(tài)三氧親和力有關(guān)[24]；但隨著隨訪時間的延長，三組鎮(zhèn)痛效果無顯著差異，我們推測可能是由于液體三氧作用于神經(jīng)組織相對緩慢，但兩種形態(tài)三氧的化學(xué)性能一致有關(guān)，但確切原因有待深入研究。

本研究采用vonFrey 測量病人病變部位的感覺功能，發(fā)現(xiàn)不同形態(tài)和濃度三氧注射治療后三組vonFrey 值均明顯下降，表明氣態(tài)與液態(tài)三氧注射都可修復(fù)病人受損的感覺神經(jīng)，促進三叉神經(jīng)支配的頭面部觸覺功能的恢復(fù)。目前，三氧保護TN 觸覺敏感性的機制尚不清楚，可能與其加速血液代謝和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)[25]。有研究報道三氧可以修復(fù)被損傷的面神經(jīng)，這為此研究提供了一定的理論依據(jù)[26]。

本研究穿刺注射靶點為卵圓孔外周圍組織，三組病人雖均未出現(xiàn)顱內(nèi)感染、顱內(nèi)血腫及神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)和并發(fā)癥，但鑒于氣態(tài)三氧注射可能發(fā)生的氣顱風(fēng)險，以及三組三氧注射的遠期療效無顯著性差異，選擇液態(tài)三氧無疑更為安全。

本研究存在以下局限性：作為回顧性研究，樣本量相對較小，未來應(yīng)開展大樣本、多中心、前瞻性研究；其次，本研究僅對三種不同濃度和形態(tài)三氧進行比較，需要探索兩種形態(tài)三氧更多濃度梯度下的療效和不良反應(yīng)；未進行1 年以上的遠期療效隨訪。

綜上所述，本研究首次對不同濃度和形態(tài)三氧半月神經(jīng)節(jié)周圍注射治療TN 的療效進行比較，發(fā)現(xiàn)23 μg/ml 液態(tài)三氧、30 μg/ml 和40 μg/ml 氣態(tài)三氧半月神經(jīng)節(jié)注射治療均可顯著緩解三叉神經(jīng)痛，23 μg/ml 液態(tài)三氧注射治療TN 更為安全。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。