腎功能、血脂與慢性阻塞性肺疾病預(yù)后相關(guān)性的研究進展

喻 婷，徐子文，邵愛丹，董新玲

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，新疆 烏魯木齊 830000）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種進展緩慢且無法治愈的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是不可逆轉(zhuǎn)的氣流受限，隨著病情的進展往往會發(fā)展為肺動脈高壓、慢性肺源性心臟病和呼吸衰竭，其在全球的高發(fā)病率和高死亡率已經(jīng)給個人和社會帶來巨大負擔(dān)[1-3]。COPD 是全球第3 大死亡原因[4]，在中國40 歲以上人群COPD 患病率預(yù)估值為13.7%，相當(dāng)于有9990萬左右的COPD 患者[5]。當(dāng)COPD 患者由于呼吸道感染導(dǎo)致其癥狀突然惡化，呼吸功能急速下降，進展為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exac erbation of chronic obstructive pulmonary diseas，AECOPD）時，需要緊急的臨床治療，而AECOPD 是導(dǎo)致住院、死亡的主要原因之一[6]。美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會將AECOPD 的定義為呼吸道癥狀增加，特別是呼吸困難、咳嗽、排痰以及痰膿液增多[7]?？紤]到重癥COPD 或AECOPD 患者需要及時有效的治療以改善呼吸道癥狀，而且此病預(yù)后差、死亡率高，在經(jīng)濟和心理上給患者帶來沉重的負擔(dān)，需要提高醫(yī)生的敏感度，做出快速準(zhǔn)確的判斷，所以早期準(zhǔn)確識別其危險因素及評估個體死亡風(fēng)險是臨床治療的關(guān)鍵。本文就目前部分研究比較關(guān)注的腎功能及血脂對COPD 預(yù)后價值的研究進展進行綜述，以期為COPD 相關(guān)臨床診療提供參考。

1 腎功能與COPD 預(yù)后

COPD 作為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，由于患者存在持續(xù)性氣流受限而處于長期慢性缺氧的狀態(tài)，已有相關(guān)研究證明缺氧會累及腎臟，并將腎功能的指標(biāo)應(yīng)用于COPD 的診治與預(yù)后中，之前的研究多關(guān)注單個指標(biāo)與COPD 的相關(guān)性，而最近研究的焦點逐漸放到了各類指標(biāo)的聯(lián)合使用，以下將從目前研究較多的尿酸/肌酐比值（uric acid/creatinine ratios）、尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin/creatinine ratio，UACR）、肌酐/胱氨酸蛋白酶抑制劑C 比值（creatinine/cystatin C ratio，CCR）3 個方面進行論述。

1.1 尿酸/肌酐比值 眾所周知，人體內(nèi)嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物是尿酸，而尿酸的排泄高度依賴于腎功能，即腎臟在維持尿酸及其血漿濃度的動態(tài)平衡中起著關(guān)鍵作用。目前，血尿酸已被發(fā)現(xiàn)是心血管、腎臟和代謝性疾嚴(yán)重程度的有用標(biāo)志，但與呼吸系統(tǒng)疾病惡化風(fēng)險之間的關(guān)系是有爭議的。而肌酐在COPD 患者預(yù)后評估中的作用已有許多相關(guān)研究，如Morasert T 等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)，血清肌酐＞1.5 mg/dl或存在急性腎損傷可以預(yù)測AECOPD 患者入院期間的死亡率?？梢姡◆荂OPD 疾病惡化程度的獨立危險因素，但鑒于血尿酸作為獨立的預(yù)測指標(biāo)在COPD 預(yù)后中的作用目前研究還未達成一致，部分研究人員將血尿酸與肌酐聯(lián)合起來，即血尿酸/肌酐作為一個新的預(yù)測指標(biāo)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9]，COPD 穩(wěn)定期患者血清尿酸水平和血尿酸/肌酐比值均高于健康對照組，他們認為血尿酸/肌酐比值比血尿酸水平在預(yù)測惡化風(fēng)險和疾病嚴(yán)重程度方面更有價值。Rumora L 等[10]的研究結(jié)果也證實了這一點，該研究發(fā)現(xiàn)在COPD 患者中血清尿酸水平和血尿酸/肌酐比值均升高，且血尿酸/肌酐比值在GOLD 分期4 級的患者中明顯增高，提示血尿酸/肌酐比值對不同癥狀的嚴(yán)重程度和加重頻率都有一定的預(yù)測意義。Kir E 等[11]的研究結(jié)果顯示，AECOPD 和肺源性心臟病患者血尿酸水平和尿酸/肌酐比值均較高，認為血尿酸水平和血尿酸/肌酐比值可能是反映COPD 嚴(yán)重程度和COPD 所致肺源性心臟病發(fā)生發(fā)展的有效指標(biāo)。由此可見，在預(yù)測COPD 惡化風(fēng)險、加重頻率及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中，兩者的作用均不可忽視，但血尿酸/肌酐比值相關(guān)性可能強于血尿酸水平，這一點還需要深入的研究證實。

1.2 白蛋白尿/肌酐比值 目前，微量白蛋白尿被認為是全身血管系統(tǒng)損害和炎癥的重要腎臟標(biāo)志物。在Polverino F 等[12]的研究中首次解釋了在COPD 患者中檢測到一致的肺和腎臟損害的原因，并認為與香煙煙霧暴露相關(guān)，其內(nèi)皮功能障礙或損傷表現(xiàn)為微量白蛋白尿。此外，他們在研究中設(shè)置了一組接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的試驗組，發(fā)現(xiàn)該組小鼠腎臟和肺部疾病的進展程度較其他組緩慢，這提示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是否可以干預(yù)人類COPD 患者的疾病進展是一個新的研究方向。COPD患者微量白蛋白尿與疾病預(yù)后的相關(guān)研究也得到了關(guān)注，在Romundstad S 等[13]在一項12 年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)COPD 患者中微量白蛋白尿與患者全因死亡率相關(guān)，微量白蛋白尿可能是診斷預(yù)后不良的COPD 患者的臨床工具。Gupta KK 等[14]的研究認為，COPD 患者尿微量白蛋白水平與缺氧和內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，且尿微量白蛋白水平隨COPD 病情加重而升高，可能對COPD 預(yù)后評估有一定意義，這與Romundstad S 等[13]研究結(jié)果一致。目前，微量白蛋白尿主要是通過隨機尿樣中的白蛋白和肌酐比值來測量的[15]，所以白蛋白尿/肌酐比值在COPD 預(yù)后評估的作用也同樣值得重視，如在Agrawal A 等[16]關(guān)于評估COPD 伴或不伴呼吸衰竭患者的白蛋白尿/肌酐比值的研究中發(fā)現(xiàn)COPD 急性加重組的白蛋白尿/肌酐比值水平高于COPD 穩(wěn)定組以及無癥狀吸煙者或?qū)φ战M，但是只有在對照組中的差異是有統(tǒng)計學(xué)意義的。在Zhang WZ 等[17]的研究中則顯示，與不存在氣流受限的吸煙者相比，COPD 患者白蛋白尿/肌酐比值顯著增加，或許可以反映氣流受限的程度。在張凈等[18]的研究中發(fā)現(xiàn)白蛋白尿/肌酐比值可作為老年COPD 患者并發(fā)腎損傷的早期監(jiān)測指標(biāo)，且隨患者COPD 病情加重而增高。由此可見，微量白蛋白尿可以預(yù)測疾病嚴(yán)重程度，是評估COPD 死亡率的危險因素，且血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是否可以干預(yù)COPD 給臨床提供了一個新的研究方向。但與白蛋白尿/肌酐比值相關(guān)的研究較少，該比值與COPD預(yù)后相關(guān)性還需深入研究。

1.3 肌酐/胱氨酸蛋白酶抑制劑C 比值 血清肌酐和胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C，CysC）都是反映腎功能的生物標(biāo)志物，但血清肌酐的測定往往會受到營養(yǎng)水平、飲食和肌肉質(zhì)量等因素的影響，而CysC 由核細胞產(chǎn)生，腎臟是唯一排出途徑，不會受到肌肉質(zhì)量的直接影響，比血清肌酐能更直接地反映腎小球濾過率[19]。近年來，CysC 與COPD 的相關(guān)研究也開始成為研究的焦點，如在Telo S 等[20]的研究中發(fā)現(xiàn)COPD 患者CysC 水平升高，在穩(wěn)定期的COPD 患者中CysC 升高可能與炎癥和氣流阻塞的嚴(yán)重程度有關(guān)，但與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系尚不清楚，CysC 的水平可能是診斷COPD 的一個潛在指標(biāo)。這與Chai L 等[21]的研究結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)血清CysC水平與COPD 病情加重有關(guān)，且與FEV1%預(yù)計值、FEV1/FVC 呈負相關(guān)。部分研究人員將目光轉(zhuǎn)向了血清肌酐和CysC 聯(lián)合使用的應(yīng)用價值研究，在Kashani KB 等[22]的研究中以血清肌酐/胱氨酸蛋白酶抑制劑C×100（Sarcopenia Index，SI）作為反映ICU患者肌肉質(zhì)量的指標(biāo)，研究結(jié)果證實在無急性腎損傷的各種ICU 患者中，低SI 可以預(yù)測患者住院時間和90 d 死亡率。Amado CA 等[23]在此研究基礎(chǔ)上分析了COPD 穩(wěn)定期患者的CCR，并認為CCR 是COPD 嚴(yán)重支氣管、肺泡并發(fā)癥入院的危險因素，是COPD 病情穩(wěn)定的門診患者下一年是否住院的獨立預(yù)測因子。Nishiki K 等[24]對既往吸煙者和現(xiàn)在吸煙者之間的CCR 與肺功能的相關(guān)性進行了評估，發(fā)現(xiàn)CCR 是區(qū)分重度COPD 患者的預(yù)測指標(biāo)，但是女性患者的CCR 均低于男性。Hirai K 等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，男性COPD 患者CCR 低于0.71 是COPD 惡化、需要住院治療的獨立危險因素，其研究結(jié)果還反映出女性的肌力和肌肉質(zhì)量診斷骨質(zhì)疏松癥的臨界值較低，預(yù)計女性的CCR 也會低于男性，這與Nishiki K等[24]的發(fā)現(xiàn)一致。Chen Z 等[26]最新的研究發(fā)現(xiàn)，在住院期間死亡的AECOPD 患者的CCR 顯著低于存活的患者，認為CCR 可能是一個強大的死亡率預(yù)測因子，可以將其納入臨床風(fēng)險評分。由此可見，CCR 是一種簡單、廉價、可重復(fù)、有前景的工具，可以作為COPD 疾病加重程度及短期死亡率的預(yù)測指標(biāo)，若能與其他臨床風(fēng)險評估指標(biāo)聯(lián)合使用可能效果會更好，但是在使用時可能需要考慮CCR 在性別上的差異，這一點還需要更進一步的研究來證實。

2 血脂與COPD 預(yù)后

脂類是一類具有儲能、構(gòu)建生物膜和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的疏水分子[27]，可分為甘油三酯（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，CHO）、磷脂和糖脂。血脂在血液循環(huán)中以脂蛋白形式轉(zhuǎn)運，脂蛋白分為乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、中間密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）。肺以其獨特的脂質(zhì)生物學(xué)而聞名，這種生物學(xué)涉及肺結(jié)構(gòu)和呼吸功能，肺表面活性物質(zhì)的缺乏會導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸功能損害，這充分說明了脂平衡在呼吸功能中的重要作用[28]。COPD 的病理生理學(xué)研究表明炎癥和脂代謝紊亂之間存在許多交叉聯(lián)系[29]，如在Kotlyarov S[30]在文章中提到，先天免疫系統(tǒng)及其調(diào)節(jié)系統(tǒng)的紊亂在COPD 發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，而先天免疫系統(tǒng)依賴于脂蛋白的運輸潛力，所以脂蛋白在COPD 中的作用也值得關(guān)注。在胡萍等[31]的研究數(shù)據(jù)中顯示AECOPD 患者的總膽固醇、TG、LDL-C 較穩(wěn)定期COPD 組及健康對照組均下降。戚春輝等[32]的研究認為，總膽固醇與營養(yǎng)指標(biāo)相關(guān)，可以用于指導(dǎo)AECOPD 患者營養(yǎng)支持方案。在Ben Anes A 等[33]的研究顯示，血漿丙二醛、磷脂酰膽堿、TG 水平降低與COPD 患者的肺功能受損和氧化狀態(tài)相關(guān)。由此可見，血脂在COPD 發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，監(jiān)測血脂對COPD 的預(yù)后評估有一定作用，可用以指導(dǎo)臨床治療。而近年來，研究人員提出將脂蛋白和淋巴細胞結(jié)合在一起，主要研究了淋巴細胞/高密度脂蛋白比值（lymphocyte to high density lipoprotein ratio，LHR）、低密度脂蛋白/淋巴細胞比值（low density lipoprotein to lymphocyte，LLR）在COPD 中的作用，以下將從這兩個方面進行論述。

2.1 LHR HDL 主要發(fā)揮著抗粥樣硬化、抗炎、抗氧化的作用，抗粥樣硬化的關(guān)鍵是膽固醇的反向轉(zhuǎn)運，是指HDL 從外周接受膽固醇并將其輸送到肝臟排泄[34]。在Gunay S 等[35]關(guān)于COPD 患者動脈粥樣硬化的新預(yù)測指標(biāo)的研究中顯示，穩(wěn)定期COPD 患者的血清HDL 水平顯著低于對照組。Chen H 等[36]在研究中發(fā)現(xiàn)，LHR 可能是一種潛在的炎癥標(biāo)志物，在評估代謝綜合征的存在及嚴(yán)重程度中的作用值得肯定。后來Huang Y 等[37]認為LHR 是一種可行的反映COPD 氣流受限嚴(yán)重程度的新標(biāo)記物，而且與中性粒細胞/淋巴細胞比值和血小板/淋巴細胞比值相比，LHR 對COPD 患者肺功能的預(yù)測具有更高的準(zhǔn)確性。由此可見，LHR 可能是預(yù)測COPD 嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物，可以通過監(jiān)測LHR 來判斷COPD患者氣流受限的情況，及時予以臨床治療，減輕患者痛苦。

2.2 LLR LDL 是一種載脂蛋白，負責(zé)運載膽固醇進入外周組織細胞，可被氧化成氧化低密度脂蛋白（oxidized LDL，OX-LDL）。在Shen Y 等[38]的一項前瞻性研究中表明COPD 患者的血清OX-LDL 水平高于健康對照組。OX-LDL 水平與肺功能呈負相關(guān)，與血清C-反應(yīng)蛋白、活性氧簇水平呈正相關(guān)。后來在Zafirova-Ivanovska B 等[39]的研究中證實重度COPD 患者的膽固醇平均值顯著升高，LDL 是影響重度COPD 患者膽固醇的獨立因素。而最近的Huan Y 等[37]探討了LLR 與COPD 的關(guān)系，其實驗結(jié)果示COPD 患者血清LLR 值顯著升高，認為LLR可能是預(yù)測COPD 患者病情嚴(yán)重程度的一種新的生物標(biāo)志物。由此可見，LLR 在可以成為COPD 患者疾病預(yù)后的指標(biāo)，但目前LLR 相關(guān)研究較少，還需要進一步研究。

3 總結(jié)

腎功能和血脂對COPD 預(yù)后評估有一定的價值，其中血尿酸/肌酐比值、微量白蛋白尿、CCR、LHR、LLR 可以作為COPD 的生物標(biāo)志物。雖然提出了將一些獨立的指標(biāo)取其比值聯(lián)合使用，但是目前的研究還有較多局限，如血尿酸/肌酐比值是否優(yōu)于血清肌酐的作用還需要進一步的研究，UACR 雖然是測量微量白蛋白尿的一種方法，但是目前還沒有證實其與微量白蛋白尿在COPD 預(yù)后評估的作用相同，而LLR 的相關(guān)研究還太少，還需要大量的臨床研究去驗證這一結(jié)果。由于COPD 是一種高發(fā)病率、高死亡率的疾病，且容易因感染誘發(fā)急性加重，對患者造成了極大的經(jīng)濟和心理負擔(dān)，對其預(yù)后標(biāo)志物的研究可以幫助臨床醫(yī)師早期識別其危險因素以及評估個體死亡風(fēng)險，及時進行疾病干預(yù)、協(xié)助臨床治療并幫助患者去制定更好的家庭管理方案。所以，目前的研究還需要更加深入，如生物標(biāo)志物對COPD 患者下一年急性加重、并發(fā)癥及短期死亡率的預(yù)測價值，多種標(biāo)志物聯(lián)合監(jiān)測是否會更準(zhǔn)確，是否需要在院外動態(tài)監(jiān)測，以及對藥物使用是否有指導(dǎo)意義等。