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    代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制的研究

    2023-12-27 08:07:41胡麗平李情嬌
    醫(yī)學(xué)信息 2023年23期
    關(guān)鍵詞:水平研究

    胡麗平,蔡 華,李情嬌,唐 璐

    (湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1,臨床營養(yǎng)科2,康復(fù)醫(yī)學(xué)科3,介入血管外科4,湖南 長沙 410000)

    代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease,MAFLD)曾用名非酒精性脂肪性肝?。╪alcoholic fattnoy liver disease,NAFLD),由2020 年10 月的亞太肝病學(xué)會指南改名而來,是指基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝,同時滿足以下三項條件之一:超重/肥胖、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes,T2DM)、代謝功能障礙[2]。包括單純性脂肪病變、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化、肝癌[3,4]。目前,全世界MAFLD 的患病率約25%[5],MAFLD 已成為全人類最常見的慢性肝病[6]、肝移植的第二大原因[7],將成為肝移植的第一原因[8]。與此同時,MAFLD 也是造成國內(nèi)第一大慢性肝病和正常體檢肝部生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因[9]。2016 年,中國MAFLD 的患病人數(shù)為2.4633 億,據(jù)一項評估模型顯示[10],到2030 年中國的MAFLD 的患病人數(shù)將達(dá)到3.1458 億,將成為全球MAFLD 患病率最高的國家。由此可見,MAFLD 不僅造成了沉重的社會負(fù)擔(dān),還對人類健康造成了嚴(yán)重威脅,故MAFLD 問題亟待解決。雖然MAFLD 的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確,但其發(fā)生發(fā)展與代謝綜合征密切相關(guān)。脂肪組織對代謝綜合征影響重大,可分泌不同的脂肪因子,這些脂肪因子分泌失衡與功能失調(diào)可致使MAFLD 等代謝疾病的發(fā)生?;诖?,本文就目前代謝相關(guān)脂肪性肝病與脂肪因子研究的最新進(jìn)展綜述如下,以期為研究新藥提供參考。

    1 MAFLD 的發(fā)病機(jī)制

    1.1 脂肪因子

    1.1.1 瘦素 瘦素(leptin)是第一個被描述由肥胖基因(obese gene,OB)編碼的脂肪因子,早在1994 年由Zhang Y 等[11]在小鼠身上克隆發(fā)現(xiàn),隨后被命名為瘦素。瘦素是一種肽類激素,除了有控制食欲和能量消耗的功能外,在促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成和耐藥等與癌癥進(jìn)展相關(guān)的過程中發(fā)揮作用[12]。瘦素受體與MAFLD 種族易發(fā)性具有聯(lián)系。瘦素受體(leptin receptor,LEPR)的兩個多態(tài)性(Q223R 和K109R)與MAFLD 之間具有關(guān)聯(lián),LEPR K109R 可能是東南亞人群MAFLD 的易感因素,而LEPR Q223R 可能是中國人群MAFLD 的易感因素[13]。瘦素對MAFLD 的影響作用不同。一方面,它似乎對肝脂肪變性有保護(hù)作用,特別是在疾病的早期階段;另一方面,隨著MAFLD 的進(jìn)展,它可以作為炎癥和纖維蛋白原性因子,持續(xù)升高的瘦素會引起瘦素抵抗。有研究發(fā)現(xiàn)通過外源的藥物干涉能提高瘦素水平,從而改善MAFLD 生化水平,延緩其進(jìn)程[14-17]。但有研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平在MAFLD 患者中升高[18],且隨著MAFLD 的嚴(yán)重程度而增加[19]。Zhang QZ等[20]對MAFLD 的大鼠進(jìn)行為期4 周的替米沙坦的喂養(yǎng),發(fā)現(xiàn)替米沙坦能使MAFLD 大鼠血清瘦素、肝組織瘦素蛋白及其mRNA 水平下降,控制肝纖維化。這說明瘦素水平與MAFLD 的病理進(jìn)程具有密不可分的聯(lián)系。

    1.1.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素(adiponectin,ADPN)是由Scherer PE 等[21]1995 年在小鼠的脂肪細(xì)胞分化過程中發(fā)現(xiàn)。脂聯(lián)素主要由244 個氨基酸組成,主要包括兩種受體——人脂聯(lián)素受體1(adipoR1)、人脂聯(lián)素受體2(adipoR2)[22]。脂聯(lián)素受體1 主要存于骨骼肌,脂聯(lián)素受體2 主要存在于肝部[23]。其中與肝臟的脂質(zhì)代謝有關(guān)的主要是脂聯(lián)素受體2。脂聯(lián)素是一種抗炎的脂肪因子,具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用,MAFLD 患者中的脂聯(lián)素水平低于非MAFLD 患者。有學(xué)者[24]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能通過Akt1/FoxO1 信號通路抑制FoxO1,達(dá)到抑制1 型糖尿病大鼠MAFLD 病情進(jìn)展的作用。同時,脂聯(lián)素受體2 分泌減少能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖,并且能激活蛋白激酶(AMPK)、p38-AMPK 來促進(jìn)肝癌的發(fā)展[25]。李盛等[26]對MAFLD 的大鼠進(jìn)行為期4 周的脂聯(lián)素注射,發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能降低大鼠血脂、TNF-α 水平,促進(jìn)肝功能的改善,使脂聯(lián)素受體2mRNA 水平升高。一項研究脂聯(lián)素水平與MAFLD 發(fā)病關(guān)系的前瞻性研究(n=1325)顯示[27],3 年后患MAFLD 患者脂聯(lián)素水平大大低于未發(fā)生MAFLD 的參與者。Qiu Y 等[28]在測試MAFLD 血清脂聯(lián)素的水平的研究(n=211)中發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素水平高低與患MAFLD 風(fēng)險具有負(fù)相關(guān)關(guān)系,脂聯(lián)素水平的下降會增加患MAFLD 風(fēng)險。另外,與健康的瘦人相比,瘦人MAFLD 患者的脂聯(lián)素濃度也較低[29],干預(yù)似乎可以增加脂聯(lián)素水平[30]。

    1.1.3 趨化素 趨化素(chemerin)是一種新發(fā)現(xiàn)的由基因Rarres2 編碼的新型脂肪因子,通過影響胰島素受體信號通路導(dǎo)致或加重胰島素抵抗,具有促進(jìn)糖脂代謝紊亂作用[31],與代謝綜合征的有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[32]。目前,對于趨化素與MAFLD 的關(guān)系具有爭議。張莉等[33]對非酒精性脂肪肝并糖尿病前期大鼠模型進(jìn)行為期8 周的西格列汀干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)西格列汀可通過作用于肝臟趨化素及其受體chemR23 mRNA 及蛋白表達(dá),能提高趨化素水平,改善非酒精性脂肪肝并糖尿病前期血清代謝紊亂狀態(tài)。Pohl R等[34]研究發(fā)現(xiàn)趨化素mRNA 與脂肪變性無關(guān),與炎癥、纖維化和非酒精性脂肪性肝炎評分呈負(fù)相關(guān)。Horn P 等[35]發(fā)現(xiàn)在失代償期肝硬化中,低循環(huán)趨化素水平與肝功能障礙和死亡率增加相關(guān)。因此,趨化素可能在MAFLD 的不同發(fā)展階段中發(fā)揮著不同的生理作用。

    1.1.4 內(nèi)脂素 內(nèi)脂素(visfat)是Fukuhara A 等[36]在2005 年發(fā)現(xiàn)的脂肪因子,又稱煙酰胺磷酸糖苷轉(zhuǎn)移酶(NAMPT),是一種高表達(dá)于男性冠心病患者心外膜脂肪組織的脂肪因子,具有胰島素模擬及增敏作用,可降低血糖和氧化應(yīng)激損傷程度。血清NAMPT水平對MAFLD 預(yù)后的解釋與性別的關(guān)系有異議。一項納入62 例MAFLD 患者(其中,男32 例,女30 例)的橫斷面研究顯示女性的NAMPT 水平較高,與較低的肝臟新生脂肪生成指數(shù)有關(guān),男性NAMPT與肝臟新生脂肪生成指數(shù)無關(guān)、而與較高的肝臟脂肪有關(guān)[37]。但最近的一篇文獻(xiàn)則表明[38],MAFLD 患者的內(nèi)脂素水平與性別無關(guān)。目前對于內(nèi)脂素與MAFLD 關(guān)系存在矛盾之處。Qiu Y 等[28]檢測211 例MAFLD 患者血清內(nèi)脂素的水平,發(fā)現(xiàn)與非MAFLD患者相比,MAFLD 患者血清內(nèi)脂素水平較低,這表明內(nèi)脂素水平的降低與MAFLD 風(fēng)險的增加獨立相關(guān),這與郭婭棣等[39]研究結(jié)果一致。楊麗等[40]對66 例MAFLD 患者的血清內(nèi)脂素進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,AFLD 患者內(nèi)脂素水平與肝纖維化程度有明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系。而另一項研究則表明[38],內(nèi)脂素水平與MAFLD、肝脂肪變性、肝纖維化、NASH無關(guān)。故需要更多的臨床研究來檢測內(nèi)脂素與MAFLD 的關(guān)系。

    1.1.5 絲氨酸蛋白酶抑制劑 絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)由Hida K 等[41]于2005 年在大鼠白色脂肪組織中發(fā)現(xiàn),是一種與肥胖、血糖代謝密切相關(guān)的脂肪因子,具有促炎作用。一項對56 例重度肥胖的MAFLD 女性肝活檢顯示NASH Vaspin mRNA 比單純脂肪變性和邊緣性NASH 患者要高,且Vaspin mRNA 在晚期MAFLD 的患者中顯著升高,顯示了Vaspin mRNA 具有促進(jìn)MAFLD 病理發(fā)展的作用[42]。陳香梅等[43]對78 例MAFLD 患者的肝活檢病檢資料進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)甘油三酯(triglyceride,TG)與Vaspin 表達(dá)分級呈負(fù)相關(guān),而低密度脂蛋白膽固醇、空腹血漿葡萄糖水平則與Vaspin 表達(dá)分級呈正相關(guān)。蘇秀麗等[44]對138 例MAFLD 患者和129 例健康者的血清Vaspin 水平進(jìn)行比較,結(jié)果顯示Vaspin 為發(fā)生MAFLD 的獨立影響因素,這說明Vaspin 可能是MAFLD 發(fā)生的預(yù)測因子,而網(wǎng)膜素-1(omentin-1)可能是預(yù)防MAFLD 發(fā)生的保護(hù)性因子。以上研究說明Vaspin 具有促進(jìn)MAFLD 發(fā)生發(fā)展的作用,但需要更多的臨床研究來證實。

    1.1.6 視黃醇結(jié)合蛋白4 視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol-binding protein 4,RBP4)是Huang SC 等[45]于2013 年發(fā)現(xiàn)一種的脂肪因子,與胰島素抵抗有關(guān),主要在肝臟和脂肪組織中合成。目前,關(guān)于RBP4 與MAFLD 關(guān)系的說法各不相同。Polyzos SA等[46]通過對MAFLD 患者血清中RBP4 水平及生化指標(biāo)的觀察,發(fā)現(xiàn)血清中RBP4 水平與體質(zhì)指數(shù)和胰島素抵抗相關(guān)不大,但是和肝細(xì)胞損害程度明顯相關(guān)。一項橫斷面研究(n=2938)顯示MAFLD 患者RBP4 顯著高于非MAFLD 組,RBP4 水平與MAFLD患病率高低呈正相關(guān)[47]。Lee SA 等[48]構(gòu)建了能在脂肪組織中特定表達(dá)人RBP4 的小鼠模型,發(fā)現(xiàn)實驗組與對照組脂肪組織和血液循環(huán)中的RBP4 水平與無明顯差異。因此,對于RBP4 與MAFLD 的關(guān)系有待今后更多深入的臨床研究證明。

    1.1.7 其它脂肪因子 近些年發(fā)現(xiàn)的一些新的脂肪因子,如Apelin/APJ、omentin、成纖維細(xì)胞生長因子21抗體(FGF21)、鳶尾素(胰島素抵抗)、白脂素等與MAFLD 的發(fā)生發(fā)展也具有一定的關(guān)系。Apelin 可能是一種促炎因子,而omentin 可能是一種抗炎因子。在一項病例對照研究中[49],測定了41 例MAFLD 患者和41 名健康志愿者的omentin-1 和apelin 水平,結(jié)果顯示MAFLD 患者的血清apelin 水平高于對照組,經(jīng)多因素回歸分析顯示apelin 可能是預(yù)測MAFLD 的更合適的指標(biāo),而omentin 可能是MAFLD 發(fā)生的保護(hù)因素,這也在蘇秀麗等[44]的臨床研究中得以證明。FGF21 可能是一種擁有抗炎作用的脂肪因子。研究顯示[50],給予超重或肥胖非酒精性脂肪性肝炎患者FGF-21 類似物后顯著降低了肝脂肪含量。Bao L 等[51]發(fā)現(xiàn)PsTag600-FGF21 使NASH的小鼠肝臟炎癥起到顯著降低的作用。Barb D 等[52]通過一項橫斷面調(diào)查顯示血漿FGF21 與肥胖和T2MD 的NASH 患者的脂肪性肝炎、特別是纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān),這表明FGF21 的測量可能有助于確定疾病進(jìn)展風(fēng)險最高的患者。鳶尾素與MAFLD的關(guān)系尚不明確。Shanaki M 等[53]的研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,MAFLD、T2DM 和MAFLD+T2DM 患者的鳶尾素水平顯著降低。但在其他研究中發(fā)現(xiàn)[54,55],MAFLD 組鳶尾素水平隨著肝臟纖維化和脂肪變性級別的升高而升高。白脂素具有促進(jìn)胰島素抵抗的作用[56],而胰島素抵抗是MAFLD 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,故白脂素也影響著MAFLD 的發(fā)生發(fā)展??梢?,脂肪因子與MAFLD 的相互作用需更多的臨床研究來檢測和驗證。

    1.2 二次打擊學(xué)說 二次打擊學(xué)說是由James OF 等[57]在1988 年提出,第一次打擊是由于脂質(zhì)代謝紊亂,導(dǎo)致過多的TG 及游離脂肪酸(free fatty acid,F(xiàn)FA)堆積于肝臟,使肝細(xì)胞脂肪變性;第二次打擊是在第一次打擊的基礎(chǔ)上提出的,由于肝臟脂質(zhì)過度沉積發(fā)生氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙,導(dǎo)致氧化代謝產(chǎn)物增多,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,發(fā)生炎癥壞死或纖維化等炎癥反應(yīng)此為第二次打擊。

    1.3 胰島素抵抗 胰島素具有穩(wěn)定血糖濃度、使細(xì)胞中過多的葡萄糖儲存在肝臟和抑制脂類過度分解的作用。由于各種原因造成胰島素抵抗(insulin resistance,IR),使胰島素對葡萄糖攝取和利用下降,從而不能使血糖維持在正常水平,機(jī)體為供能,會增加脂質(zhì)合成增加,同時抑制肝臟脂肪酸分解作用減弱,引起肝臟內(nèi)甘油三酯聚集過多而導(dǎo)致MAFLD。

    1.4 腸道菌群紊亂和腸道通透性的改變 人體腸道內(nèi)寄居著2000 多種細(xì)菌,不同的菌種按照一定的比例構(gòu)成腸道黏膜免疫屏障,維持著腸道屏障的完整性[58]?!澳c-肝軸”學(xué)說認(rèn)為[59],腸道屏障功能受損會增加腸道通透性及導(dǎo)致腸道免疫功能的受損;腸道菌群失調(diào)能促進(jìn)患者體內(nèi)乙醇增加、炎性細(xì)胞因子失調(diào)和肝細(xì)胞的Toll 樣受體調(diào)節(jié)受損,而乙醇代謝可使TG 蓄積在肝臟并促使肝臟發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)及肝臟纖維化發(fā)生;同時腸道菌群的紊亂可改變膽汁酸代謝、增加肝臟毒性,使膽堿轉(zhuǎn)化為有毒的物質(zhì)誘導(dǎo)肝臟炎癥。

    1.5 炎癥反應(yīng) FFA 水平升高及其脂毒性、IR、外周脂肪組織功能障礙和腸源性內(nèi)毒素血癥等均可激活肝臟促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放,導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,促進(jìn)纖維化和肝硬化[60]。另外,MAFLD 患者肝臟中輔助性T 淋巴細(xì)胞1(helperT lymphocyte 1,Thl)和Th2、Th17 能促進(jìn)肝臟炎癥的發(fā)生發(fā)展[61,62]。

    1.6 脂毒性學(xué)說 脂毒性(lipotoxicity)在1994 年由Lee Y 等[63]提出,是指脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致患者血中FFA 增多,當(dāng)脂肪組織的本身貯存能力和各組織對FFA 的氧化能力不足以中和時,血FFA 轉(zhuǎn)化為TG 在非脂肪組織中堆積,F(xiàn)FA 及其代謝產(chǎn)物(如棕櫚酸、膽固醇、溶血磷脂酰膽堿和神經(jīng)酰胺)在肝臟堆積時引起胰島素抵抗及肝細(xì)胞損傷而導(dǎo)致MAFLD[55]。

    2 總結(jié)

    隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和生活習(xí)慣的改變,MAFLD 發(fā)病率的不斷上升,MAFLD 不僅對人類健康安全造成嚴(yán)重威脅,且給社會造成了巨大的負(fù)擔(dān)。脂肪組織不僅能進(jìn)行量儲存,而且具備內(nèi)分泌的功能,能分泌多種脂肪因子,在調(diào)控機(jī)體糖脂代謝和能量平衡的過程中發(fā)揮著巨大作用。盡管國內(nèi)外已有許多關(guān)于脂肪因子與MAFLD 關(guān)系的研究報告,但是除了脂聯(lián)素及瘦素在MAFLD 中的作用比較明確外,其他脂肪因子與MAFLD 的關(guān)系尚未明確。由于MAFLD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚、治療缺乏統(tǒng)一的藥物,脂肪因子在MAFLD 發(fā)病機(jī)制的“二次打擊”學(xué)說中,更是起著關(guān)鍵作用。因此,將來需要更多臨床研究來明確脂肪因子與MAFLD疾病的關(guān)系,并且依據(jù)脂肪因子作用機(jī)制及現(xiàn)有相關(guān)研究,針對脂肪因子的靶向藥治療方法可能成為治療MAFLD 新的有效方法。另外,飲食對于脂肪因子的分泌、表達(dá)作用將成為臨床下一步可研究的課題。

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