代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制的研究

胡麗平，蔡 華，李情嬌，唐 璐

（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1，臨床營(yíng)養(yǎng)科2，康復(fù)醫(yī)學(xué)科3，介入血管外科4，湖南 長(zhǎng)沙 410000）

代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）曾用名非酒精性脂肪性肝?。╪alcoholic fattnoy liver disease，NAFLD），由2020 年10 月的亞太肝病學(xué)會(huì)指南改名而來(lái)，是指基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝，同時(shí)滿(mǎn)足以下三項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）、代謝功能障礙[2]。包括單純性脂肪病變、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化、肝癌[3，4]。目前，全世界MAFLD 的患病率約25%[5]，MAFLD 已成為全人類(lèi)最常見(jiàn)的慢性肝病[6]、肝移植的第二大原因[7]，將成為肝移植的第一原因[8]。與此同時(shí)，MAFLD 也是造成國(guó)內(nèi)第一大慢性肝病和正常體檢肝部生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因[9]。2016 年，中國(guó)MAFLD 的患病人數(shù)為2.4633 億，據(jù)一項(xiàng)評(píng)估模型顯示[10]，到2030 年中國(guó)的MAFLD 的患病人數(shù)將達(dá)到3.1458 億，將成為全球MAFLD 患病率最高的國(guó)家。由此可見(jiàn)，MAFLD 不僅造成了沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)，還對(duì)人類(lèi)健康造成了嚴(yán)重威脅，故MAFLD 問(wèn)題亟待解決。雖然MAFLD 的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，但其發(fā)生發(fā)展與代謝綜合征密切相關(guān)。脂肪組織對(duì)代謝綜合征影響重大，可分泌不同的脂肪因子，這些脂肪因子分泌失衡與功能失調(diào)可致使MAFLD 等代謝疾病的發(fā)生。基于此，本文就目前代謝相關(guān)脂肪性肝病與脂肪因子研究的最新進(jìn)展綜述如下，以期為研究新藥提供參考。

1 MAFLD 的發(fā)病機(jī)制

1.1 脂肪因子

1.1.1 瘦素 瘦素（leptin）是第一個(gè)被描述由肥胖基因（obese gene，OB）編碼的脂肪因子，早在1994 年由Zhang Y 等[11]在小鼠身上克隆發(fā)現(xiàn)，隨后被命名為瘦素。瘦素是一種肽類(lèi)激素，除了有控制食欲和能量消耗的功能外，在促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成和耐藥等與癌癥進(jìn)展相關(guān)的過(guò)程中發(fā)揮作用[12]。瘦素受體與MAFLD 種族易發(fā)性具有聯(lián)系。瘦素受體（leptin receptor，LEPR）的兩個(gè)多態(tài)性（Q223R 和K109R）與MAFLD 之間具有關(guān)聯(lián)，LEPR K109R 可能是東南亞人群MAFLD 的易感因素，而LEPR Q223R 可能是中國(guó)人群MAFLD 的易感因素[13]。瘦素對(duì)MAFLD 的影響作用不同。一方面，它似乎對(duì)肝脂肪變性有保護(hù)作用，特別是在疾病的早期階段；另一方面，隨著MAFLD 的進(jìn)展，它可以作為炎癥和纖維蛋白原性因子，持續(xù)升高的瘦素會(huì)引起瘦素抵抗。有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)外源的藥物干涉能提高瘦素水平，從而改善MAFLD 生化水平，延緩其進(jìn)程[14-17]。但有研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平在MAFLD 患者中升高[18]，且隨著MAFLD 的嚴(yán)重程度而增加[19]。Zhang QZ等[20]對(duì)MAFLD 的大鼠進(jìn)行為期4 周的替米沙坦的喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)替米沙坦能使MAFLD 大鼠血清瘦素、肝組織瘦素蛋白及其mRNA 水平下降，控制肝纖維化。這說(shuō)明瘦素水平與MAFLD 的病理進(jìn)程具有密不可分的聯(lián)系。

1.1.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN）是由Scherer PE 等[21]1995 年在小鼠的脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)。脂聯(lián)素主要由244 個(gè)氨基酸組成，主要包括兩種受體——人脂聯(lián)素受體1（adipoR1）、人脂聯(lián)素受體2（adipoR2）[22]。脂聯(lián)素受體1 主要存于骨骼肌，脂聯(lián)素受體2 主要存在于肝部[23]。其中與肝臟的脂質(zhì)代謝有關(guān)的主要是脂聯(lián)素受體2。脂聯(lián)素是一種抗炎的脂肪因子，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用，MAFLD 患者中的脂聯(lián)素水平低于非MAFLD 患者。有學(xué)者[24]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能通過(guò)Akt1/FoxO1 信號(hào)通路抑制FoxO1，達(dá)到抑制1 型糖尿病大鼠MAFLD 病情進(jìn)展的作用。同時(shí)，脂聯(lián)素受體2 分泌減少能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖，并且能激活蛋白激酶（AMPK）、p38-AMPK 來(lái)促進(jìn)肝癌的發(fā)展[25]。李盛等[26]對(duì)MAFLD 的大鼠進(jìn)行為期4 周的脂聯(lián)素注射，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能降低大鼠血脂、TNF-α 水平，促進(jìn)肝功能的改善，使脂聯(lián)素受體2mRNA 水平升高。一項(xiàng)研究脂聯(lián)素水平與MAFLD 發(fā)病關(guān)系的前瞻性研究（n=1325）顯示[27]，3 年后患MAFLD 患者脂聯(lián)素水平大大低于未發(fā)生MAFLD 的參與者。Qiu Y 等[28]在測(cè)試MAFLD 血清脂聯(lián)素的水平的研究（n=211）中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平高低與患MAFLD 風(fēng)險(xiǎn)具有負(fù)相關(guān)關(guān)系，脂聯(lián)素水平的下降會(huì)增加患MAFLD 風(fēng)險(xiǎn)。另外，與健康的瘦人相比，瘦人MAFLD 患者的脂聯(lián)素濃度也較低[29]，干預(yù)似乎可以增加脂聯(lián)素水平[30]。

1.1.3 趨化素 趨化素（chemerin）是一種新發(fā)現(xiàn)的由基因Rarres2 編碼的新型脂肪因子，通過(guò)影響胰島素受體信號(hào)通路導(dǎo)致或加重胰島素抵抗，具有促進(jìn)糖脂代謝紊亂作用[31]，與代謝綜合征的有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[32]。目前，對(duì)于趨化素與MAFLD 的關(guān)系具有爭(zhēng)議。張莉等[33]對(duì)非酒精性脂肪肝并糖尿病前期大鼠模型進(jìn)行為期8 周的西格列汀干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)西格列汀可通過(guò)作用于肝臟趨化素及其受體chemR23 mRNA 及蛋白表達(dá)，能提高趨化素水平，改善非酒精性脂肪肝并糖尿病前期血清代謝紊亂狀態(tài)。Pohl R等[34]研究發(fā)現(xiàn)趨化素mRNA 與脂肪變性無(wú)關(guān)，與炎癥、纖維化和非酒精性脂肪性肝炎評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。Horn P 等[35]發(fā)現(xiàn)在失代償期肝硬化中，低循環(huán)趨化素水平與肝功能障礙和死亡率增加相關(guān)。因此，趨化素可能在MAFLD 的不同發(fā)展階段中發(fā)揮著不同的生理作用。

1.1.4 內(nèi)脂素 內(nèi)脂素（visfat）是Fukuhara A 等[36]在2005 年發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，又稱(chēng)煙酰胺磷酸糖苷轉(zhuǎn)移酶（NAMPT），是一種高表達(dá)于男性冠心病患者心外膜脂肪組織的脂肪因子，具有胰島素模擬及增敏作用，可降低血糖和氧化應(yīng)激損傷程度。血清NAMPT水平對(duì)MAFLD 預(yù)后的解釋與性別的關(guān)系有異議。一項(xiàng)納入62 例MAFLD 患者（其中，男32 例，女30 例）的橫斷面研究顯示女性的NAMPT 水平較高，與較低的肝臟新生脂肪生成指數(shù)有關(guān)，男性NAMPT與肝臟新生脂肪生成指數(shù)無(wú)關(guān)、而與較高的肝臟脂肪有關(guān)[37]。但最近的一篇文獻(xiàn)則表明[38]，MAFLD 患者的內(nèi)脂素水平與性別無(wú)關(guān)。目前對(duì)于內(nèi)脂素與MAFLD 關(guān)系存在矛盾之處。Qiu Y 等[28]檢測(cè)211 例MAFLD 患者血清內(nèi)脂素的水平，發(fā)現(xiàn)與非MAFLD患者相比，MAFLD 患者血清內(nèi)脂素水平較低，這表明內(nèi)脂素水平的降低與MAFLD 風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)，這與郭婭棣等[39]研究結(jié)果一致。楊麗等[40]對(duì)66 例MAFLD 患者的血清內(nèi)脂素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，AFLD 患者內(nèi)脂素水平與肝纖維化程度有明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系。而另一項(xiàng)研究則表明[38]，內(nèi)脂素水平與MAFLD、肝脂肪變性、肝纖維化、NASH無(wú)關(guān)。故需要更多的臨床研究來(lái)檢測(cè)內(nèi)脂素與MAFLD 的關(guān)系。

1.1.5 絲氨酸蛋白酶抑制劑 絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）由Hida K 等[41]于2005 年在大鼠白色脂肪組織中發(fā)現(xiàn)，是一種與肥胖、血糖代謝密切相關(guān)的脂肪因子，具有促炎作用。一項(xiàng)對(duì)56 例重度肥胖的MAFLD 女性肝活檢顯示NASH Vaspin mRNA 比單純脂肪變性和邊緣性NASH 患者要高，且Vaspin mRNA 在晚期MAFLD 的患者中顯著升高，顯示了Vaspin mRNA 具有促進(jìn)MAFLD 病理發(fā)展的作用[42]。陳香梅等[43]對(duì)78 例MAFLD 患者的肝活檢病檢資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)甘油三酯（triglyceride，TG）與Vaspin 表達(dá)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，而低密度脂蛋白膽固醇、空腹血漿葡萄糖水平則與Vaspin 表達(dá)分級(jí)呈正相關(guān)。蘇秀麗等[44]對(duì)138 例MAFLD 患者和129 例健康者的血清Vaspin 水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示Vaspin 為發(fā)生MAFLD 的獨(dú)立影響因素，這說(shuō)明Vaspin 可能是MAFLD 發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，而網(wǎng)膜素-1（omentin-1）可能是預(yù)防MAFLD 發(fā)生的保護(hù)性因子。以上研究說(shuō)明Vaspin 具有促進(jìn)MAFLD 發(fā)生發(fā)展的作用，但需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。

1.1.6 視黃醇結(jié)合蛋白4 視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）是Huang SC 等[45]于2013 年發(fā)現(xiàn)一種的脂肪因子，與胰島素抵抗有關(guān)，主要在肝臟和脂肪組織中合成。目前，關(guān)于RBP4 與MAFLD 關(guān)系的說(shuō)法各不相同。Polyzos SA等[46]通過(guò)對(duì)MAFLD 患者血清中RBP4 水平及生化指標(biāo)的觀察，發(fā)現(xiàn)血清中RBP4 水平與體質(zhì)指數(shù)和胰島素抵抗相關(guān)不大，但是和肝細(xì)胞損害程度明顯相關(guān)。一項(xiàng)橫斷面研究（n=2938）顯示MAFLD 患者RBP4 顯著高于非MAFLD 組，RBP4 水平與MAFLD患病率高低呈正相關(guān)[47]。Lee SA 等[48]構(gòu)建了能在脂肪組織中特定表達(dá)人RBP4 的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組脂肪組織和血液循環(huán)中的RBP4 水平與無(wú)明顯差異。因此，對(duì)于RBP4 與MAFLD 的關(guān)系有待今后更多深入的臨床研究證明。

1.1.7 其它脂肪因子 近些年發(fā)現(xiàn)的一些新的脂肪因子，如Apelin/APJ、omentin、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21抗體（FGF21）、鳶尾素（胰島素抵抗）、白脂素等與MAFLD 的發(fā)生發(fā)展也具有一定的關(guān)系。Apelin 可能是一種促炎因子，而omentin 可能是一種抗炎因子。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中[49]，測(cè)定了41 例MAFLD 患者和41 名健康志愿者的omentin-1 和apelin 水平，結(jié)果顯示MAFLD 患者的血清apelin 水平高于對(duì)照組，經(jīng)多因素回歸分析顯示apelin 可能是預(yù)測(cè)MAFLD 的更合適的指標(biāo)，而omentin 可能是MAFLD 發(fā)生的保護(hù)因素，這也在蘇秀麗等[44]的臨床研究中得以證明。FGF21 可能是一種擁有抗炎作用的脂肪因子。研究顯示[50]，給予超重或肥胖非酒精性脂肪性肝炎患者FGF-21 類(lèi)似物后顯著降低了肝脂肪含量。Bao L 等[51]發(fā)現(xiàn)PsTag600-FGF21 使NASH的小鼠肝臟炎癥起到顯著降低的作用。Barb D 等[52]通過(guò)一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示血漿FGF21 與肥胖和T2MD 的NASH 患者的脂肪性肝炎、特別是纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)，這表明FGF21 的測(cè)量可能有助于確定疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)最高的患者。鳶尾素與MAFLD的關(guān)系尚不明確。Shanaki M 等[53]的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，MAFLD、T2DM 和MAFLD+T2DM 患者的鳶尾素水平顯著降低。但在其他研究中發(fā)現(xiàn)[54，55]，MAFLD 組鳶尾素水平隨著肝臟纖維化和脂肪變性級(jí)別的升高而升高。白脂素具有促進(jìn)胰島素抵抗的作用[56]，而胰島素抵抗是MAFLD 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，故白脂素也影響著MAFLD 的發(fā)生發(fā)展?？梢?jiàn)，脂肪因子與MAFLD 的相互作用需更多的臨床研究來(lái)檢測(cè)和驗(yàn)證。

1.2 二次打擊學(xué)說(shuō) 二次打擊學(xué)說(shuō)是由James OF 等[57]在1988 年提出，第一次打擊是由于脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致過(guò)多的TG 及游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）堆積于肝臟，使肝細(xì)胞脂肪變性；第二次打擊是在第一次打擊的基礎(chǔ)上提出的，由于肝臟脂質(zhì)過(guò)度沉積發(fā)生氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，導(dǎo)致氧化代謝產(chǎn)物增多，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，發(fā)生炎癥壞死或纖維化等炎癥反應(yīng)此為第二次打擊。

1.3 胰島素抵抗 胰島素具有穩(wěn)定血糖濃度、使細(xì)胞中過(guò)多的葡萄糖儲(chǔ)存在肝臟和抑制脂類(lèi)過(guò)度分解的作用。由于各種原因造成胰島素抵抗（insulin resistance,IR），使胰島素對(duì)葡萄糖攝取和利用下降，從而不能使血糖維持在正常水平，機(jī)體為供能，會(huì)增加脂質(zhì)合成增加，同時(shí)抑制肝臟脂肪酸分解作用減弱，引起肝臟內(nèi)甘油三酯聚集過(guò)多而導(dǎo)致MAFLD。

1.4 腸道菌群紊亂和腸道通透性的改變 人體腸道內(nèi)寄居著2000 多種細(xì)菌，不同的菌種按照一定的比例構(gòu)成腸道黏膜免疫屏障，維持著腸道屏障的完整性[58]。“腸-肝軸”學(xué)說(shuō)認(rèn)為[59]，腸道屏障功能受損會(huì)增加腸道通透性及導(dǎo)致腸道免疫功能的受損；腸道菌群失調(diào)能促進(jìn)患者體內(nèi)乙醇增加、炎性細(xì)胞因子失調(diào)和肝細(xì)胞的Toll 樣受體調(diào)節(jié)受損，而乙醇代謝可使TG 蓄積在肝臟并促使肝臟發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)及肝臟纖維化發(fā)生；同時(shí)腸道菌群的紊亂可改變膽汁酸代謝、增加肝臟毒性，使膽堿轉(zhuǎn)化為有毒的物質(zhì)誘導(dǎo)肝臟炎癥。

1.5 炎癥反應(yīng) FFA 水平升高及其脂毒性、IR、外周脂肪組織功能障礙和腸源性?xún)?nèi)毒素血癥等均可激活肝臟促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)纖維化和肝硬化[60]。另外，MAFLD 患者肝臟中輔助性T 淋巴細(xì)胞1（helperT lymphocyte 1，Thl）和Th2、Th17 能促進(jìn)肝臟炎癥的發(fā)生發(fā)展[61，62]。

1.6 脂毒性學(xué)說(shuō) 脂毒性（lipotoxicity）在1994 年由Lee Y 等[63]提出，是指脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致患者血中FFA 增多，當(dāng)脂肪組織的本身貯存能力和各組織對(duì)FFA 的氧化能力不足以中和時(shí)，血FFA 轉(zhuǎn)化為T(mén)G 在非脂肪組織中堆積，F(xiàn)FA 及其代謝產(chǎn)物（如棕櫚酸、膽固醇、溶血磷脂酰膽堿和神經(jīng)酰胺）在肝臟堆積時(shí)引起胰島素抵抗及肝細(xì)胞損傷而導(dǎo)致MAFLD[55]。

2 總結(jié)

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和生活習(xí)慣的改變，MAFLD 發(fā)病率的不斷上升，MAFLD 不僅對(duì)人類(lèi)健康安全造成嚴(yán)重威脅，且給社會(huì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)。脂肪組織不僅能進(jìn)行量?jī)?chǔ)存，而且具備內(nèi)分泌的功能，能分泌多種脂肪因子，在調(diào)控機(jī)體糖脂代謝和能量平衡的過(guò)程中發(fā)揮著巨大作用。盡管?chē)?guó)內(nèi)外已有許多關(guān)于脂肪因子與MAFLD 關(guān)系的研究報(bào)告，但是除了脂聯(lián)素及瘦素在MAFLD 中的作用比較明確外，其他脂肪因子與MAFLD 的關(guān)系尚未明確。由于MAFLD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚、治療缺乏統(tǒng)一的藥物，脂肪因子在MAFLD 發(fā)病機(jī)制的“二次打擊”學(xué)說(shuō)中，更是起著關(guān)鍵作用。因此，將來(lái)需要更多臨床研究來(lái)明確脂肪因子與MAFLD疾病的關(guān)系，并且依據(jù)脂肪因子作用機(jī)制及現(xiàn)有相關(guān)研究，針對(duì)脂肪因子的靶向藥治療方法可能成為治療MAFLD 新的有效方法。另外，飲食對(duì)于脂肪因子的分泌、表達(dá)作用將成為臨床下一步可研究的課題。