巨噬細胞極化在自身免疫病中的研究進展*

浦婷，王曉明，張愛軍

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 兒科，山東 濟南 250012 ）

巨噬細胞存在于全身各組織器官，除了作為吞噬細胞清除人體中的病原體和細胞碎片外，還發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，參與機體的炎癥的啟動和消退。巨噬細胞具有顯著的異質(zhì)性，根據(jù)所處微環(huán)境的不同分化為M1 型和M2 型，巨噬細胞表型的異質(zhì)性也被稱為極化。巨噬細胞極化失衡參與了各種自身免疫病的發(fā)病過程，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和免疫性血小板減少癥等，目前已有大量的研究證明，巨噬細胞極化可以受到多種細胞因子或轉(zhuǎn)錄因子的可逆調(diào)控，這為體內(nèi)重塑巨噬細胞極化，阻止疾病的發(fā)生發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)。因此，糾正巨噬細胞極化失衡被認為是一種新的治療策略，本文將對巨噬細胞極化的特點、機制以及在自身免疫性疾病中的研究進行系統(tǒng)闡述。

1 巨噬細胞的特征及表型

巨噬細胞是具有多種功能的免疫細胞，大多數(shù)起源于骨髓干細胞，由單核細胞在巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）的誘導(dǎo)下分化而來［1］。巨噬細胞具有高度可塑性，根據(jù)對微環(huán)境刺激反應(yīng)的不同可分化為不同的細胞表型，即M1 型和M2 型。M1 型巨噬細胞是經(jīng)典活化的巨噬細胞，在Th1 型細胞因子如干擾素-γ（interferon-γ,INF-γ）、脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等的刺激下，通過激活Toll樣受體（Toll-like receptors,TLR）和IFN-γ 信號通路活化［2］，活化后的M1 型巨噬細胞產(chǎn)生大量的炎性細胞因子如白細胞介素（interleukin,IL）-1、IL-6、IL-12 和TNF-α 等，參與機體內(nèi)的急性炎性反應(yīng)，同時高表達誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（reactive oxygen species,ROS），誘發(fā)Th1型免疫應(yīng)答發(fā)揮殺傷病原菌和抗腫瘤作用，但M1型巨噬細胞過強的促炎作用也會對機體正常組織造成不同程度的炎癥損傷。M2 型巨噬細胞是交替活化的巨噬細胞，可被Th2 型細胞因子（IL-4、IL-13）、抗炎分子IL-10 和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β,TGF-β）等刺激活化，活化后的M2 型巨噬細胞產(chǎn)生抗炎細胞因子、清道夫受體及甘露糖受體（CD206）參與炎癥消退過程并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能［3］。根據(jù)接收到刺激的不同，M2 型巨噬細胞進一步可分為四種亞型，即M2a、M2b、M2c 和M2d，每個亞群都有其特異的功能、誘導(dǎo)物及標(biāo)志物［4］。M2a 又稱創(chuàng)傷愈合巨噬細胞，由IL-4 或IL-13 激活，高表達甘露糖受體（CD206）、IL-1 受體（IL-1R）和趨化因子CCL17，分泌轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-α,TGF-α）、胰島素樣生長因子（insulin like growth factor,IGF）及促纖維化因子，具有促進傷口愈合及清除凋亡細胞的作用［5］。M2b 也稱調(diào)節(jié)性巨噬細胞，由免疫復(fù)合物和TLR 受體激活，高表達IL-10，低表達IL-12，發(fā)揮抗炎功能［6］。M2a 和M2b 型巨噬細胞均具有免疫調(diào)節(jié)功能，可參與Th2 型細胞免疫反應(yīng)。M2c 又稱獲得性失活巨噬細胞，由糖皮質(zhì)激素和IL-10 通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）激活，高表達CD163、IL-10、TGF-β、MerTK，抑制促炎因子及促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，具有抗炎和修復(fù)作用［7］。M2d又稱為腫瘤相關(guān)性巨噬細胞（tumor-associated macrophages,TAMs），由TLR 和腺苷受體激動劑協(xié)同誘導(dǎo)激活，產(chǎn)生大量的IL-10、TGF-β 和少量的IL-12、TNF-α 和IL-1β，構(gòu)成腫瘤組織中的主要炎癥成分，同時分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）促進血管生成，進而促進腫瘤的生長和遷移［3］。M1 型和M2 型巨噬細胞表面分子標(biāo)記物差異顯著，功能相互拮抗，正常情況下，M1 型和M2 型巨噬細胞維持一個動態(tài)平衡，M1/M2 極化狀態(tài)失衡可打破淋巴細胞亞群分化平衡或改變其耐受性清除功能，參與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。

2 巨噬細胞極化的調(diào)控

巨噬細胞極化的機制復(fù)雜，主要涉及信號分子及通路、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳學(xué)、免疫代謝等多方面。越來越多的研究表明，M1/M2 巨噬細胞極化的改變可能是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，主要是通過促進M2 型巨噬細胞極化和抑制M1 型巨噬細胞極化。因此，了解巨噬細胞極化調(diào)控有助于闡明自身免疫病的發(fā)生發(fā)展機制，并為自身免疫病的治療提供新的方向。

2.1 信號分子及通路

2.1.1 PI3K/Akt 信號通路 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三羧酸肌醇（PIP3）的生成，從而激活多個下游激酶。PI3K/Akt 信號通路在巨噬細胞激活中起著重要作用，并且被認為是巨噬細胞中TLR 和NF-κB 信號傳導(dǎo)的負調(diào)節(jié)因子。核因子κB（nuclear factor κB,NF-κB）是PI3K/Akt 信號通路中的關(guān)鍵信號因子，抑制PI3K 信號可增強NF-κB 的激活，誘導(dǎo)iNOS表達，促進巨噬細胞向M1 極化［8］。Akt 是PI3K經(jīng)典的下游信號分子，Toll 樣受體4（TLR4）通過BCAP 調(diào)節(jié)蛋白激活PI3K，激活的PI3K 產(chǎn)生PIP3，進一步活化蛋白酶Akt，從而促進巨噬細胞向M2 極化，TGF-β、IL-10 和BMP-7 等信號也可通過PI3K/Akt 信號通路促進M2 極化。Akt 有3 個亞型，即Akt1、Akt2、Akt3，敲除Akt1 基因（Akt1-/-）可以上調(diào)iNOS、TNF-α 和IL-6 的表達，促進巨噬細胞向M1 極化，在小鼠巨噬細胞中，Akt1 激酶通過誘導(dǎo)miR-155 和抑制C/EBPβ 來促進巨噬細胞向M2 極化。而敲除Akt2 基因（Akt2-/-）可以上調(diào)Arg1、Ym1、Fizzl 和IL-10 的表達，促進巨噬細胞向M2 極化［9］。

2.1.2 JAK/STAT 信號通路 JAKS 和STATS 家族成員分別包括JAK1-3、TYK2 和轉(zhuǎn)錄因子STAT1-4、STAT5a、STAT5b 及STAT6 等。STAT 可以被JAK磷酸化，磷酸化的STAT（p-STAT）可以轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，作為調(diào)控巨噬細胞M1/M2 極化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下游基因表達［10］。IFN-γ 和LPS 誘導(dǎo)的TLR4 激活均能通過JAK-STAT 信號通路使STAT1 磷酸化，增加促炎因子的表達及分泌，進而促進巨噬細胞向M1 型極化［11］。而IFN-α/β 則抑制STAT1 的磷酸化，抑制巨噬細胞向M1 型極化。細胞因子信號抑制物1（suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1）是STAT1 途徑的內(nèi)源性抑制劑，通過其KIR 和SH2 結(jié)構(gòu)域啟動JAK／STAT 信號通路，促進巨噬細胞向M2 型極化，而SOCS3作為STAT3 的負調(diào)節(jié)因子，其表達上調(diào)可抑制巨噬細胞向M2 型極化［12］。IL-4 或IL-13 使STAT6磷酸化，磷酸化的STAT6（p-STAT6）可直接與Krüppel 樣因子（Krüppel-like factor,KLF）-4、PPAR-γ 結(jié)合，啟動基因轉(zhuǎn)錄，促使巨噬細胞向M2 型極化。

2.1.3 Notch 信號通路 Notch 受體包括Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，Notch 配體家族包括5個成 員，即Jagged1、Jagged2、DLL1、DLL3 和DLL4。目前認為Notch 信號參與巨噬細胞極化，Notch 信號包括Notch 受體胞內(nèi)段（NICD）、轉(zhuǎn)錄因子RBP-J 和IRF8 的激活，可誘導(dǎo)巨噬細胞向M1 型極化，促炎細胞因子表達增加，促進炎癥反應(yīng)，而阻斷Notch 信號可增加抗炎因子的表達，誘導(dǎo)巨噬細胞向M2 極化，抑制炎癥反應(yīng)［13］。信號調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein α,SIRPα）通過細胞內(nèi)的SHP-1 信號通路與CD47 相互作用，促進巨噬細胞向M2 型極化，而Notch 信號通路可通過Hes 家族共抑制因子去抑制SIRPα 的表達進而抑制巨噬細胞向M2 型極化，促進巨噬細胞向M1型極化［14］。巨噬細胞在感染副結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium aviumsubsp.paratuberculosis,MAP）后，細胞內(nèi)Notch-1 信號被激活，并影響下游的IL-6，促進巨噬細胞向M1 型極化，促進炎性反應(yīng)，而通過阻斷Notch 信號可以將巨噬細胞由M1型極化為M2 型，逆轉(zhuǎn)M1/M2 比率，減輕炎性反應(yīng)［15］。miR-148a-3p 激活Notch 信號通路促進巨噬細胞向M1 極化，同時抑制巨噬細胞向M2 極化［16］。研究報道，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）中的滑膜組織可促進Notch 活化骨髓源性巨噬細胞，導(dǎo)致其向M1 極化，而Notch 抑制劑毒胡蘿卜素（thapsigargin）可抑制TNF 誘導(dǎo)的M1 型巨噬細胞極化，促進M2 型巨噬細胞極化［17］。

2.1.4 JNK 信號通路 JNK 信號通路是MAPKs 通路的重要分支，JNK 家族包括三種不同的亞型，即JNK1、JNK2 和JNK3。JNK 信號能夠被許多內(nèi)源性和外源性刺激活化，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并通過胰島素抵抗在肥胖的代謝反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在IL-4 激活的巨噬細胞中，清道夫受體1（MSR1）通過K63 泛素化激活JNK 信號通路，從而促進巨噬細胞表型從抗炎轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)，即M2 型巨噬細胞極化為M1 型巨噬細胞，而這種作用在MSR1 缺失或者JNK 信號抑制后消除［18］。肥胖誘導(dǎo)JNK 活化后，巨噬細胞浸潤到脂肪組織，促炎細胞因子表達增加，巨噬細胞向M1 型極化，MLK3 是一種絲裂原活化蛋白激酶激酶（MAP3K），其缺乏可減弱棕櫚酸酯或肥胖誘導(dǎo)的JNK 激活和M1 極化。1-磷酸鞘氨醇（S1P）激活ERK 而抑制p38MAPK 和JNK，誘導(dǎo)IL-4 的分泌及其信號傳導(dǎo)，促進巨噬細胞向M2 型極化［19］。

2.2 免疫代謝途徑

研究發(fā)現(xiàn)細胞代謝控制著巨噬細胞的功能。M1 型巨噬細胞的極化主要依賴于有氧糖酵解，而M2 型巨噬細胞的極化則主要受到增強的脂肪酸氧化（fatty acid oxidation,FAO）和氧化磷酸化的影響［20］。M1 型巨噬細胞依賴有氧糖酵解產(chǎn)生的ATP，增加了葡萄糖和谷氨酰胺的消耗，也相應(yīng)的抑制氧化代謝。對比M2 型巨噬細胞，M1 型巨噬細胞有一個特征性的三羧酸（TCA）循環(huán)的斷點，導(dǎo)致檸檬酸和琥珀酸的積累，積累的檸檬酸是合成巨噬細胞特異性代謝物衣康酸的前體，衣康酸是干擾素γ/脂多糖極化巨噬細胞的主要特征。通過降低巨噬細胞內(nèi)的糖酵解水平，抑制M1 型巨噬細胞極化相關(guān)標(biāo)志物的表達，可以達到減少其向M1 極化的目的［21］。多項實驗表明，F(xiàn)AO 對于M2 型巨噬細胞極化來說不可或缺，通過使用細胞內(nèi)線粒體FAO 的限速酶阻斷巨噬細胞內(nèi)FAO，可以抑制IL-4誘導(dǎo)的巨噬細胞向M2 極化，耗竭細胞內(nèi)的CoA 可以抑制IL-4 誘導(dǎo)的M2 型巨噬細胞極化［22］。谷氨酰胺水解產(chǎn)生α-酮戊二酸（α-ketoglutarate,α-KG）通過參與FAO，也可對M2 型巨噬細胞極化產(chǎn)生影響，同時導(dǎo)致M2 型巨噬細胞基因表觀遺傳重排。活化PPARα 促進脂肪酸β 氧化可增加M2 型巨噬細胞的活化，從而減少炎性細胞的浸潤。因此，可通過增強巨噬細胞內(nèi)FAO 的過程，增加巨噬細胞向M2 表型的極化。

2.3 微小RNA 調(diào)控

MicroRNAs（miRNAs）是一種小的單鏈、進化保守的非編碼RNA 分子。miRNA 通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子及下游因子的表達影響巨噬細胞極化。其中目前報道的miRNA-130、miRNA-146、miRNA-155、miRNA-125、miRNA-let-7a/f 和miRNA-378 等與M1型巨噬細胞極化相關(guān)，miRNA-21、miRNA-124、miRNA-223、miRNA-223、miRNA-9、miRNA-let-7c/e、miRNA-93、miRNA-146、miRNA-147、miRNA-187 等與M2 型巨噬細胞極化相關(guān)［3］。過氧化物酶體增殖物激活受體、干擾素調(diào)節(jié)因子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子、缺氧誘導(dǎo)因子、核因子受體、干擾素調(diào)節(jié)因子和KLF 等都受miRNA 調(diào)控，進而影響相關(guān)基因的表達，決定巨噬細胞的極化。

3 巨噬細胞極化在自身免疫性疾病中的研究進展

M1/M2 巨噬細胞失衡在多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病和肥胖、哮喘及免疫性血小板減少癥等，具體闡述如下。

3.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA 是一種主要影響滑膜、軟骨和骨的慢性炎癥性自身免疫性疾病，其滑膜組織受到各種炎癥細胞的浸潤，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，巨噬細胞是滑膜組織中數(shù)量最多的炎癥細胞。在RA 中，大量的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor,HIF）-1α 及活性氧形成一個特定的炎性環(huán)境，促使巨噬細胞向M1 極化。而M1 型巨噬細胞通過產(chǎn)生炎性細胞因子（TNF-α、IL-1β 和IL-6）、化學(xué)誘導(dǎo)因子（CCL2和IL-8）和金屬蛋白酶（MMP-3 和MMP-12）促進炎癥反應(yīng)，直接或間接的導(dǎo)致軟骨和骨骼破壞［23］。相反，M2 型巨噬細胞通過分泌抗炎細胞因子來減輕炎癥，抑制RA 的進展。研究表明，與RA 患者相比，健康人群滑膜組織中M1 型巨噬細胞相關(guān)標(biāo)志物水平降低，并且具有M2 型巨噬細胞的表型特征［23］。M1 型巨噬細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子和M2型巨噬細胞產(chǎn)生的抗炎細胞因子之間的不平衡是RA 進展的一個特征，M1/M2 比值升高會創(chuàng)造一個促炎環(huán)境，導(dǎo)致體外破骨細胞增加，進而形成骨和軟骨的炎癥和基質(zhì)破壞。通過直接促進M1 型巨噬細胞凋亡或者誘導(dǎo)其向M2 型巨噬細胞極化可能有助于恢復(fù)滑膜穩(wěn)態(tài)，改善RA 病理狀態(tài)，成為新的的RA 治療方法。目前已有研究發(fā)現(xiàn)納米材料AgNPs 可協(xié)同誘導(dǎo)M1 型巨噬細胞凋亡和巨噬細胞由M1 向M2 型的重新極化減輕RA 中的炎性反應(yīng)［24］。

3.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systematic lupus erythematosis,SLE）

SLE 是一種累及多個系統(tǒng)，以慢性炎癥和組織損傷為特點的自身免疫性疾病。巨噬細胞在SLE 的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，它不僅作為抗原提呈細胞將自身抗原提呈給T 細胞，激活體液免疫產(chǎn)生自身抗體，還可以產(chǎn)生促炎因子（TNF-α、GM-CSF 和IFN-γ），促進SLE 的發(fā)生發(fā)展。SLE 患者血清中M1 型巨噬細胞上的標(biāo)志物表達升高，M2 型巨噬細胞標(biāo)志物CD163 表達降低［25］。巨噬細胞中的M2a 和M2c 亞群可以抑制SLE 的發(fā)生，因此M1 和M2 比例失衡可能是導(dǎo)致SLE 嚴(yán)重炎癥的原因。M1 型巨噬細胞在狼瘡小鼠中可加重炎性反應(yīng)，損害其修復(fù)功能，促進SLE 患者狼瘡性腎炎（lupus nephritis,LN）的發(fā)生，而M2 型巨噬細胞可改善LN 的發(fā)生發(fā)展［26］。在SLE 患者中，巨噬細胞對凋亡細胞內(nèi)自身抗原的吞噬功能降低可能與持續(xù)的炎癥有關(guān)，而M2 型巨噬細胞在細胞凋亡的早期階段即可以抗炎的方式去吞噬凋亡細胞，減輕炎癥反應(yīng)。彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage,DAH）是發(fā)生在SLE 活動期的一種罕見但致命的并發(fā)癥，DAH 小鼠肺泡巨噬細胞主要表達M1 型炎性因子，包括高水平的iNOS、IL-6、TNFα 和IL-1β，用人臍帶間充質(zhì)干細胞處理后，促炎因子表達降低，M2 型巨噬細胞比例升高［27］。綜上，M1/M2 巨噬細胞比例失衡在SLE 發(fā)病機制中起重要作用，逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的巨噬細胞極化失衡，有可能是治療SLE 的新靶點。

3.3 Ⅱ型糖尿病和肥胖

Ⅱ型糖尿病是一種具有代謝性和炎癥性雙重病因的疾病。胰島素抵抗是大多數(shù)Ⅱ型糖尿病患者的特征性病理生理缺陷，而肥胖是胰島素抵抗最常見的原因。在正常的脂肪組織中由于嗜酸粒細胞分泌大量IL-4，脂肪巨噬細胞（adipose tissue macrophage,ATM）主要表現(xiàn)為M2 型。隨著肥胖的發(fā)生，機體處于一種慢性、低度炎癥狀態(tài)，M1型巨噬細胞逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，引發(fā)慢性炎癥和胰島素抵抗。在瘦型動物脂肪組織中，巨噬細胞通常高表達M2 樣標(biāo)志物并產(chǎn)生抗炎細胞因子（IL-10、IL-1Ra）發(fā)揮抗炎作用，同時增強機體胰島素敏感性；而在肥胖動物脂肪組織中，M1 型巨噬細胞比例上調(diào)，表達M1 樣標(biāo)志物，分泌并積累促炎因子（IL-6、IL-1β、iNOS 和TNF-α）通過多種通路以促進胰島素抵抗［28］。用高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠后，ATMs 可從抗炎的M2 型巨噬細胞極化為促炎的M1 型巨噬細胞［29］。在肥胖小鼠慢性減肥過程中，脂肪組織中M2 型巨噬細胞增多，減輕炎癥和增強胰島素敏感性［30］。通過運動訓(xùn)練可以促進M2 型巨噬細胞的極化，從而使肥胖引起的胰島素抵抗得到改善。巨噬細胞極化在肥胖及Ⅱ型糖尿病的發(fā)病中起到不可或缺的作用，可以通過減少高脂飲食和加強運動訓(xùn)練，并采取相應(yīng)措施抑制脂肪組織巨噬細胞向M1 極化或者促進其向M2極化可以為Ⅱ型糖尿病及肥胖患者提供一種新思路。

3.4 哮喘

哮喘是氣道的異質(zhì)性疾病，以氣道高反應(yīng)性、炎癥細胞浸潤、可逆性氣流受限和氣道重塑為特征的慢性炎癥性疾病。巨噬細胞是肺組織最豐富的免疫細胞，分為肺泡巨噬細胞（alveolar marcrophage,AM）和肺間質(zhì)巨噬細胞（interstitial macrophage,IM）。其中AM 存在于肺內(nèi)表面，分為M1 型巨噬細胞和M2 型巨噬細胞，其極化調(diào)控失衡參與了哮喘的發(fā)病機制。M2 型AM 被認為是參與哮喘的主要巨噬細胞，其亞型M2a 主要產(chǎn)生過敏性細胞因子IL-4 和IL-13 誘導(dǎo)過敏性免疫反應(yīng)，而M2c 主要產(chǎn)生抗炎細胞因子促進肺部炎癥消退和組織修復(fù)［31］。正常情況下肺泡巨噬細胞有利于恢復(fù)肺組織微環(huán)境平衡并促進組織修復(fù)，然而當(dāng)其過度向M2 型極化時將增加肺內(nèi)炎癥細胞的聚集、粘液分泌進增多而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性［32］。將M2 型巨噬細胞轉(zhuǎn)移到真菌誘導(dǎo)的哮喘小鼠的肺組織后，炎癥反應(yīng)增強，加速了哮喘的病理進程［33］。哮喘患者肺組織中M2 型巨噬細胞數(shù)量增加，且與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)。目前僅知道哮喘嚴(yán)重程度與M2 型巨噬細胞數(shù)量之間存在相關(guān)性，但尚不清楚M2 型巨噬細胞是否積極促進了疾病的進展。M1 型巨噬細胞通過吞噬作用在清除細胞內(nèi)病原體、誘導(dǎo)T 細胞和B 細胞活化中發(fā)揮重要作用，M1 巨噬細胞可以預(yù)防哮喘的誘發(fā)，但在確定的疾病中會導(dǎo)致嚴(yán)重的皮質(zhì)類固醇耐藥性哮喘。肺巨噬細胞的兩種亞型在哮喘中發(fā)揮了不同作用，通過調(diào)節(jié)其極化過程對治療哮喘具有潛在的價值。

4 巨噬細胞極化在免疫性血小板減少癥中的進展

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia,ITP）是一種常見的自身抗體介導(dǎo)的免疫性出血性疾病，其發(fā)病機制的核心是自身抗體致敏的血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的單核/巨噬細胞吞噬［34］，如自身產(chǎn)生的抗GPⅡb/Ⅲa 抗體的Fab 段與血小板結(jié)合，并通過Fc 段結(jié)合于脾臟巨噬細胞表面，最終引起血小板被巨噬細胞吞噬和清除。巨噬細胞在ITP 中既可以作為效應(yīng)細胞吞噬血小板，也可以作為抗原呈遞細胞，刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)，觸發(fā)和維持致病性抗血小板自身抗體反應(yīng)［35］。巨噬細胞極化異常與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究表明巨噬細胞極化失衡在ITP 中發(fā)揮重要作用。TNF-α、IL-6、IL-1 等促炎細胞因子在ITP 患者中的表達增加，導(dǎo)致M1/M2 比例的失衡［36］。在被動和主動ITP 小鼠模型中，抗TNF-α治療減少了M1 型巨噬細胞的數(shù)量，改善了血小板在脾臟和肝臟中的滯留，并增加了ITP 小鼠的血小板水平［37］。ITP 患者中可觀察到巨噬細胞向M1型過度極化的現(xiàn)象，而大劑量地塞米松或全反式維甲酸可以部分糾正ITP 患者體內(nèi)的巨噬細胞極化異常，并誘導(dǎo)其向M2 極化［36］?？谷丝贵wBJ18通過靶向CD44 糾正ITP 患者中異常的M1 型巨噬細胞極化，有效地減少了血小板破壞［38］。艾曲波帕可通過降低二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1（DMT1）的表達來降低M1 型標(biāo)志物的表達水平，進而減少促炎細胞因子的釋放，并抑制鐵的攝取，促進巨噬細胞向M2 型極化［39］；沉默miR-155-5p 可以促進PD1/PDL1 通路介導(dǎo)的M2 型巨噬細胞極化，并通過上調(diào)SOCS1 來抑制ITP 的進展［40］。綜上，ITP中存在巨噬細胞的極化失衡的現(xiàn)象，通過糾正巨噬細胞的極化異常有望成為ITP 的治療策略。

5 小結(jié)與展望

巨噬細胞極化與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，M1 型巨噬細胞過度極化可促進疾病進展，而通過抑制M1 型巨噬細胞極化或者促進M2型巨噬細胞極化可以改善疾病的發(fā)展并增強機體的免疫調(diào)節(jié)。巨噬細胞的M1 和M2 表型是極化的兩個極端，在大部分病理過程中，巨噬細胞極化處于動態(tài)的變化過程中，目前關(guān)于巨噬細胞極化在ITP 的作用機制研究較少，未來還有很多方面可以做進一步更深入的研究，如巨噬細胞在ITP的各個階段極化的特點，根據(jù)其特點再深入探索巨噬細胞極化的機制，通過靶向巨噬細胞本身或其極化調(diào)控機制是否有助于血小板的回升是關(guān)注的重點。另外，巨噬細胞極化失衡包括M1 型巨噬細胞極化減少和M2 型巨噬細胞極化增多，現(xiàn)仍然不清楚是兩種情況同時存在，還是僅有其中一種情況參與發(fā)病，因此，明確巨噬細胞的哪個表型在ITP 中起主要作用可作為下一步研究的方向，更好地為臨床提供新的治療思路。總之，調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化對于預(yù)防及治療自身免疫病具有重要的作用。