度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的長(zhǎng)期療效及安全性

耿雪峰 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六三醫(yī)院燒傷整形皮膚科,黑龍江省佳木斯市 154002

特應(yīng)性皮炎是一種常見(jiàn)的慢性皮膚病,其特征表現(xiàn)為皮膚屏障紊亂、2型輔助性T細(xì)胞(Th2)介導(dǎo)對(duì)多種環(huán)境抗原的免疫反應(yīng)、對(duì)皮膚感染的易感性以及頑固性瘙癢。研究顯示,特應(yīng)性皮炎全球患病率為1%～20%[1],青少年兒童的比例顯著超過(guò)成年人,大約20%的特應(yīng)性皮炎患者有中至重度疾病[2]。雖然全球特應(yīng)性皮炎發(fā)病率不斷增加,但其治療方式卻有限,現(xiàn)有的治療方式(潤(rùn)膚劑、糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療等)在中至重度疾病中療效有限,且容易受到藥物不良反應(yīng)和治療便利性的限制。度普利尤單抗是一種阻斷IL-4和IL-13的雙靶點(diǎn)全人單克隆體藥物,能抑制2型炎癥反應(yīng),降低2型炎癥的病理性反應(yīng)[3]。2020年,《中國(guó)特應(yīng)性皮炎治療指南(2020版)》[4]將度普利尤單抗納入特應(yīng)性皮炎的治療推薦用藥,同年6月國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)將度普利尤單抗用于治療中重度特應(yīng)性皮炎。但到目前為止,國(guó)內(nèi)對(duì)度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的報(bào)道較少,且更缺乏對(duì)其長(zhǎng)期療效和安全性的報(bào)道。在本文中,筆者報(bào)道了采用度普利尤單抗治療60例中重度特應(yīng)性皮炎的長(zhǎng)期療效及安全性,現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年4—11月我院收治的60例中重度特應(yīng)性皮炎患者為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥12周歲;(2)長(zhǎng)期使用處方藥物效果不佳并產(chǎn)生對(duì)激素類(lèi)與免疫抑制類(lèi)藥物抵抗以;(3)研究者整體評(píng)估(Investigator global assessment,IGA)、濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(Eczema area and severity index,EASI)>16分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并活動(dòng)性感染;(2)對(duì)度普利尤單抗過(guò)敏;(3)同時(shí)接受其他系統(tǒng)性治療;(4)臨床資料不完整?；颊呒凹覍倬私獗敬窝芯?jī)?nèi)容,并簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 方法 患者入組后,首次給予度普利尤單抗600mg皮下注射。之后每2周給予1次度普利尤單抗300mg皮下注射。從第16周開(kāi)始,注射頻率調(diào)整為每4周1次皮下注射,單次注劑量300mg,然后維持至治療的第36周。度普利尤單抗注射時(shí)應(yīng)選擇上臂三角肌部位進(jìn)行皮下給藥。在接受首次注射1周后,用鹵米松乳膏涂抹患處,并配合口服依巴斯汀10mg,1次/d,晚間服用。在之后的治療中,根據(jù)患者實(shí)際治療進(jìn)展對(duì)外用與口服藥物進(jìn)行調(diào)整。從治療開(kāi)始到治療結(jié)束的36周內(nèi),同時(shí)全程給予患者透明質(zhì)酸修護(hù)生物膜的外部治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)評(píng)估首次注射和第4、8、16、24、36周注射后的IGA評(píng)分、EASI評(píng)分、瘙癢數(shù)字評(píng)價(jià)量表(NRS)、皮膚生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)、源自患者的濕疹評(píng)價(jià)(POEM)評(píng)分和醫(yī)院焦慮和抑郁量表(HADS)評(píng)分。(2)采集患者血清,測(cè)定首次注射與第4、8、16、24、36周注射后lgE與IL-2、IL-4與IL-5水平。(3)記錄治療過(guò)程中對(duì)患者的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料 本研究共納入60例患者,失訪2例,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入患者54例。所有患者中男34例、女20例;年齡12～73歲,平均年齡(37.6±11.4)歲;病程1～13年,平均病程(9.4±4.3)年;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17.3～24.1kg/m2,平均BMI(19.4±6.6)kg/m2。病史:過(guò)敏性鼻炎9例、哮喘病8例、慢性支氣管炎7例、過(guò)敏性結(jié)膜炎7例,既往系統(tǒng)治療史:糖皮質(zhì)激素9例、環(huán)孢素6例。

2.2 IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS評(píng)分變化 從首次治療至治療36周后,患者IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS均呈現(xiàn)下降趨勢(shì);治療36周后各項(xiàng)評(píng)分與首次注射時(shí)相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS評(píng)分分)

2.3 IgE與IL-2、IL-4與IL-5變化情況 從首次治療至治療36周后,患者IgE與IL-4與IL-5水平呈下降趨勢(shì),IL-2呈上升趨勢(shì),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療36周后IgE與IL-2、IL-4與IL-5水平與首次注射時(shí)相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

a b

2.4 安全性 隨訪發(fā)現(xiàn),3例(5.6%)患者注射后出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀。2例(3.7%)患者發(fā)生藥物注射部位紅腫,1例(1.9%)患者注射后出現(xiàn)指關(guān)節(jié)疼痛癥狀,疼痛程度較輕微,上述不良反應(yīng)對(duì)患者的生活質(zhì)量未產(chǎn)生顯著影響,并在后續(xù)治療中自行緩解。

3 討論

特應(yīng)性皮炎是一種復(fù)雜的免疫疾病,其特征是Th2細(xì)胞因子(IL-4和IL-13)的過(guò)度表達(dá)。中度至重度特應(yīng)性皮炎的治療是臨床面臨的重大挑戰(zhàn),研究指出目前的超適應(yīng)證全身治療方案可能會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性反應(yīng)喪失、脫靶副作用或禁忌證等[5]。度普利尤單抗是近年來(lái)批準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎的一種新藥。在中至重度成人特應(yīng)性皮炎的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中,度普利尤單抗作為單藥治療或聯(lián)合局部皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥,可快速、顯著地改善臨床療效、患者結(jié)局以及Th13相關(guān)血清和組織生物標(biāo)志物,并將病變皮膚的RNA表達(dá)譜轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)病變的特征[6]。更重要的是,在迄今為止的所有臨床研究中,度普利尤單抗均顯示出良好的安全性,沒(méi)有劑量限制性毒性[7]。

自度普利尤單抗在國(guó)內(nèi)上市以來(lái),被廣泛應(yīng)用于各類(lèi)特應(yīng)性皮炎患者的治療。在一項(xiàng)針對(duì)6～17歲中重度特應(yīng)性皮炎兒童患者的單中心、前瞻性、開(kāi)放性研究中,在完成16周的治療后,患兒特應(yīng)性皮炎評(píng)分(SCORAD)、EASI、IGA、瘙癢及睡眠NRS評(píng)分較基線明顯下降,顯示出了良好的療效及安全性[8]。楊艷萍等[9]也報(bào)道了度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎近期療效及安全性,結(jié)果顯示治療16周時(shí)EASI-75的患者比例為27.27%,EASI-90的患者比例為63.64%。然而上述研究均是針對(duì)普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎短期療效的報(bào)道,關(guān)于長(zhǎng)期應(yīng)用普利尤單抗的治療效果如何尚不清楚。

國(guó)外研究顯示,成人重度特應(yīng)性皮炎患者采用度普利尤單抗1次/2周,300mg/次皮下注射治療,能夠持續(xù)改善患者的EASI指標(biāo),持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)52周[10],期間患者的皮膚瘙癢與皮膚損傷處于持續(xù)下降的狀態(tài),復(fù)發(fā)率也不斷下降。本研究中,度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的治療周期達(dá)36周,可較好地判斷其長(zhǎng)期療效與安全性。結(jié)果顯示,在36周的治療過(guò)程中,患者的IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM與HADS評(píng)分呈現(xiàn)出顯著的下降趨勢(shì)。在第4周和第16周上述評(píng)分下降趨勢(shì)趨緩,分析原因:(1)16周后,治療方案調(diào)整為每4周皮下注射1次300mg度普利尤單抗,藥物使用頻率下降有可能是導(dǎo)致IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM與HADS評(píng)分下降趨勢(shì)減緩的原因之一;(2)可能與本研究最終納入的54例患者中絕大部分患者為中度特應(yīng)性皮炎,而重度特應(yīng)性皮炎患者較少,中度特應(yīng)性皮炎患者在治療16周后可能已經(jīng)基本痊愈,各項(xiàng)評(píng)分與健康人群無(wú)異。但整體而言,治療16周以后患者IGA、EASI、NRS、DLQI、POEM和HADS評(píng)分下降趨勢(shì)仍然得到了充分延續(xù),提示度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎的長(zhǎng)期有效性。關(guān)于度普利尤單抗的用藥劑量、治療周期以及不同癥狀程度的患者對(duì)藥物的反應(yīng)程度等仍然是值得研究的重點(diǎn)。

既往報(bào)道顯示,結(jié)膜炎是度普利尤單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng),發(fā)生率約為26.1%[11]。本研究中僅3例(5.6%)患者注射后出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀,可能與本研究納入的樣本量較少有關(guān)。國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示,度普利尤單抗是一種成功且耐受性良好的治療特應(yīng)性皮炎的治療方法[12]。此外,Dal Bello等[13]報(bào)告了度普利尤單抗的高持久性,證明患者對(duì)其有效性、耐受性和治療方案感到滿意。

綜上所述,度普利尤單抗長(zhǎng)期應(yīng)用的療效顯著,安全性有充分保證。但在后續(xù)的臨床應(yīng)用和研究中,還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其用藥劑量、治療周期、不同癥狀程度和不同年齡層患者對(duì)其的反應(yīng),同時(shí)也應(yīng)開(kāi)展多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究。