尿激酶治療膿胸的研究進(jìn)展

王浩力，閆召華

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東濟(jì)南 250000；2.濟(jì)南市第四人民醫(yī)院胸外科，山東濟(jì)南 250000

膿胸是指膿性滲出液積聚于胸膜腔內(nèi)的化膿性感染，導(dǎo)致膿胸的原因有：感染擴(kuò)散、外傷、胸腔術(shù)后等，其中最常見的是由肺炎旁積液發(fā)展而來。胸腔內(nèi)注射尿激酶通過溶解纖維蛋白，使胸水更稀薄更易于引流，這已被臨床醫(yī)生所熟知，但在電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video assisted thoracic surgery,VATS）所盛行的時(shí)代，尿激酶治療膿胸的作用似乎被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了，使得膿胸存在一定的過度治療。而膿胸患者胸腔內(nèi)易形成纖維間隔，單純的胸腔內(nèi)置管無法實(shí)現(xiàn)充分引流，存在多次置管可能會(huì)延誤膿胸的治療。現(xiàn)已有大量文獻(xiàn)證實(shí)，即使膿胸存在纖維間隔，尿激酶仍可取得較佳的療效，降低了手術(shù)干預(yù)率以及住院費(fèi)用，尿激酶更應(yīng)作為兒童患者的首選治療方案[1-2]。本文就尿激酶的作用機(jī)制、療效、劑量等進(jìn)行綜述，旨在幫助臨床醫(yī)生更好的將尿激酶應(yīng)用于膿胸。

1 膿胸的簡(jiǎn)介與治療

在美國(guó)，每年大約有100 000名肺炎患者住院，20%～40%出現(xiàn)肺炎旁積液，其中5%～10%發(fā)展為膿胸，病死率高達(dá)10%～15%[3]。單純性肺炎旁積液如治療不及時(shí)，隨著纖維蛋白的沉積，胸水逐漸變得稠厚，會(huì)逐漸發(fā)展為復(fù)雜性肺炎旁積液（pH＜7.2，血糖＜40～60 mg/dl，乳酸脫氫酶＞1 000 IU/L）和膿胸（革蘭氏染色陽性或胸水培養(yǎng)陽性）。早期研究認(rèn)為，從單純性滲出發(fā)展至膿胸僅需2～3周，但肺炎旁積液從一階段發(fā)展至下一階段所需的時(shí)間并不固定，延遲胸腔置管超過3 d可使病死率顯著增加。因此，當(dāng)診斷為肺炎旁積液時(shí)，應(yīng)迅速進(jìn)行干預(yù)，如在幾天內(nèi)沒有改善，應(yīng)迅速升級(jí)治療。

膿胸的治療方式為，抗感染的同時(shí)充分引流膿液，引流方式有胸腔穿刺抽液、胸腔置管引流，但由于膿液中含有大量的纖維蛋白易造成胸膜粘連形成纖維間隔從而導(dǎo)致引流困難。這種情況下只能多處穿刺或置管，或者通過外科方式干預(yù)，包括開胸或胸腔鏡下粘連松解術(shù)、胸膜剝脫術(shù)。多處穿刺或置管可能會(huì)加重患者的胸膜粘連，而手術(shù)并不適用于基礎(chǔ)情況差，不能耐受的患者，歐洲心胸外科協(xié)會(huì)專家共識(shí)建議，對(duì)于不適合手術(shù)干預(yù)和單肺通氣的患者可以通過胸腔內(nèi)注射纖溶劑來治療[4]。

3.3.2 實(shí)驗(yàn)室貧血檢查 呈現(xiàn)不同程度的貧血，以小細(xì)胞低色素性貧血常見，典型者表現(xiàn)為缺鐵性貧血。本研究顯示實(shí)驗(yàn)室檢查為貧血表現(xiàn)占50例，大便潛血試驗(yàn)陽性19例，考慮鉤蟲性十二指腸炎綜合征患者多以長(zhǎng)期慢性貧血為主，對(duì)于從農(nóng)村而來的特別是不明原因消化道出血、長(zhǎng)期慢性貧血的患者檢查時(shí)應(yīng)高度警惕鉤蟲感染可能[8-10]。

2 尿激酶治療膿胸的作用機(jī)制

多房性積液是復(fù)雜性肺炎旁積液和膿胸的特征。胸腔內(nèi)感染時(shí)，炎癥因子如括腫瘤壞死因子-α、白介素-8和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平升高，刺激間皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物抑制物-1，造成了胸膜腔內(nèi)纖溶系統(tǒng)失衡，由此產(chǎn)生的促纖維化狀態(tài)導(dǎo)致胸膜腔內(nèi)纖維蛋白沉積和房室形成。這個(gè)過程共分為3個(gè)階段：第1階段，即滲出期，臟層胸膜通透性增加少量液體滲出。第2階段，即纖維化膿期，纖維蛋白沉積在臟層及壁層胸膜，形成纖維間隔和粘連。第3階段，即機(jī)化期，特征是形成無彈性的纖維板。

尿激酶是在尿液中提取的第一代天然溶栓類藥物，早期給予尿激酶可以阻止正在進(jìn)行的纖維蛋白沉積，可以通過激活纖溶酶原，將不溶性的纖維蛋白降解為可溶性的纖維蛋白降解產(chǎn)物，降低胸水的黏稠度，并且能清除已形成的纖維間隔和胸膜粘連，使引流更加通暢[5]。

3 尿激酶的應(yīng)用

郭昌等[7-10]回顧性地研究了通過中心靜脈導(dǎo)管置管，向胸腔內(nèi)注射甲硝唑+碳酸氫鈉vs甲硝唑+碳酸氫鈉+尿激酶，甲硝唑vs尿激酶，碳酸氫鈉vs碳酸氫鈉+尿激酶，發(fā)現(xiàn)尿激酶組療效更佳，引流時(shí)間更短，胸膜肥厚程度更小，還通過設(shè)置不同劑量尿激酶組，發(fā)現(xiàn)尿激酶20萬單位日二次組胸水消失時(shí)間更短，住院天數(shù)更短。劉玉英[11]在傳統(tǒng)胸腔置管的基礎(chǔ)上加用尿激酶，將治療有效率由64.29%提升至85.71%，住院天數(shù)由13.6 d降至10.3 d，而且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。史曉宇[12]則證實(shí)胸腔內(nèi)注射尿激酶可避免多次穿刺置管，預(yù)防纖維間隔形成，實(shí)現(xiàn)充分引流。

最早由Hippocrates描述了胸膜腔感染的治療原則，即充分引流膿液同時(shí)應(yīng)用抗生素。Moulton于1989年證明了胸膜腔內(nèi)應(yīng)用尿激酶的有效性，此后人們進(jìn)行了多項(xiàng)研究來評(píng)估這種治療方法的療效，現(xiàn)普遍認(rèn)為尿激酶可有效減少住院時(shí)間、降低手術(shù)干預(yù)率[6]。

膿胸在兒童中有較高的發(fā)病率，約有0.6%～2%的兒童肺炎會(huì)發(fā)展為膿胸，每100 000名兒童中就有3.3名出現(xiàn)此情況，其病死率＜0.5%[13]。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照研究表明，在兒童細(xì)菌性肺炎所致膿胸的治療中，行VATS組與尿激酶組，治療后發(fā)熱天數(shù)[4（2，7）d vs 6（3，7）d]、治療無效率[8（15.1%） vs 5（10%）]比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但尿激酶組胸管保留時(shí)間更長(zhǎng)[4（3，5）d vs 5（4，6）d]（P＜0.05），考慮需從胸管中注射3 d尿激酶有關(guān)，盡管如此，兩組術(shù)后住院時(shí)間[10（7，3）d vs 9（8，12）d]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[14]。值得一提的是，該研究納入人群包括滲出期、纖維化膿期患者，而排除了無回聲、無纖維分隔的患者，這證明尿激酶在嚴(yán)重的膿胸中，仍有較好的療效。

設(shè)置距離出入口3～5m處，根據(jù)無明顯出口建筑物（無蓋出入口）可簡(jiǎn)單分為兩類，其中有明顯的出口建筑物使用1型標(biāo)識(shí)柱，無飛頂建筑物使用2型標(biāo)識(shí)柱。

安徽六國(guó)化工股份有限公司在此前投入2000余萬元實(shí)施磷石膏堆場(chǎng)綜合整治項(xiàng)目。近期，公司又投入逾150萬元，對(duì)磷石膏堆場(chǎng)頂部非作業(yè)面實(shí)施防塵網(wǎng)覆蓋，增設(shè)霧炮、噴淋設(shè)施，對(duì)作業(yè)區(qū)和道路進(jìn)行噴霧降塵，從而抑制揚(yáng)塵現(xiàn)象，提升區(qū)域環(huán)境質(zhì)量。圖為該公司員工正在檢查霧炮設(shè)施運(yùn)行情況。

Nandan D等[15]研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶組住院時(shí)間平均值[（17.51±4.57）d、（24.32±10.18）d，95%CI（-10.19，-3.64）（P＜0.05），引流管插入持續(xù)時(shí)間[（9.08±3.12）d、（11.20±3.95）d，95%CI（-3.68，-0.50）]（P＜0.05）均顯著低于非尿激酶組，而且兩組在手術(shù)干預(yù)率上相近[4（10%）、9（20.4%）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.23）。并認(rèn)為，即使膿胸存在纖維間隔或在機(jī)化期，尿激酶可能與胸腔鏡手術(shù)同樣有效。楊志國(guó)等[16]同樣認(rèn)為，尿激酶應(yīng)作為兒童膿胸的首選治療方案，而且考慮到侵入性治療所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，VATS治療兒童更需謹(jǐn)慎，應(yīng)作為治療失敗后的替代治療。

基于2SFCA的養(yǎng)老服務(wù)設(shè)施可達(dá)性分級(jí)結(jié)果如圖4所示，步行、公交和私家車3種交通方式下分別有55個(gè)、6個(gè)、3個(gè)街道超出30 min可達(dá)范圍閾值.

目前使用尿激酶的確切劑量尚未明確，常規(guī)推薦尿激酶常規(guī)劑量為10萬單位，而Lee S等[17]認(rèn)為使用半劑量5萬單位與常規(guī)劑量同樣有效，且費(fèi)用可能更低。一些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)取決于纖維蛋白滲出液的黏度[18]，根據(jù)患者的血清炎性因子、體溫變化趨勢(shì)或通過影像學(xué)觀察胸腔積液量的變化情況來動(dòng)態(tài)調(diào)整用量。

尿激酶最常見的并發(fā)癥是出血，服用抗血小板、抗凝藥物的患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高，但引起全身性出血的可能性較低。并且尿激酶似乎比其他纖溶劑更安全。一項(xiàng)前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照研究表明，接受20 mg阿替普酶的18例患者中有5例發(fā)生嚴(yán)重出血事件，后將阿替普酶的劑量減少到10 mg，仍有4例患者出現(xiàn)大出血，而10萬單位尿激酶組（48例）沒有患者出現(xiàn)出血（P＜0.05），并且尿激酶組表現(xiàn)出了更高的治愈率，總體僅有3%的患者需要手術(shù)干預(yù)，但此研究納入人群中只有1/3為膿胸患者，晚期胸膜腔感染的患者較少，這也表明早期應(yīng)用尿激酶能有效減低手術(shù)干預(yù)率[19]。在Saxena K等[20]的研究中，接受鏈激酶治療的患者中有14%出現(xiàn)發(fā)熱，而尿激酶組則為0%（P＜0.05)。在MIST1中，鏈激酶組出現(xiàn)不良事件（胸痛、發(fā)熱或過敏）的可能性更高（7% vs 3%）（P=0.08）[21]。

4 尿激酶的其他應(yīng)用方式

Ugajin M等[22]對(duì)7名老年膿胸患者，在局麻下行內(nèi)科胸腔鏡聯(lián)合尿激酶治療，所有患者均無并發(fā)癥，也無需進(jìn)一步手術(shù)干預(yù)，成功率約為85%。劉國(guó)才等[23]認(rèn)為，中心靜脈導(dǎo)管聯(lián)合尿激酶沖洗治療，能夠保證管腔通暢、保證積液引流，使有效率不亞于甚至高于傳統(tǒng)胸腔閉式引流組。在MIST2中，組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator, t-PA）聯(lián)合脫氧核糖核酸酶（Deoxyribonuclease, DNase）組明顯改善了積液引流，并證明單個(gè)使用t-PA或DNase無效，認(rèn)為DNase對(duì)于纖溶藥物發(fā)揮作用是不可或缺的[24]，Luque Paz D等[25]同樣認(rèn)為尿激酶聯(lián)合DNase可使住院時(shí)間更短、引流更通暢，但Bédat B等[26]認(rèn)為尿激酶與t-PA聯(lián)合DNase療效相同，手術(shù)干預(yù)率也相似。胸膜腔內(nèi)注射尿激酶還可以用于治療胸外科術(shù)后凝固性血胸患者，但術(shù)后48 h內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)避免使用，還可以用于引流結(jié)核性、惡性胸腔積液[27]。

綜上所述，膿胸患者胸腔內(nèi)注射尿激酶可以實(shí)現(xiàn)積液的充分引流，減少住院時(shí)間，降低手術(shù)干預(yù)率，早期應(yīng)用療效更佳，但應(yīng)如何合理應(yīng)用尿激酶，尚存在許多爭(zhēng)議。尤其是在兒童患者中，尿激酶的有效率更高，可能與兒童患者普遍胸腔內(nèi)粘連程度低，癥狀輕有關(guān)。盡管如此，當(dāng)引流不足或出現(xiàn)炎癥進(jìn)展時(shí)，手術(shù)仍是一項(xiàng)關(guān)鍵干預(yù)措施。