鐵死亡在年齡相關(guān)性黃斑變性中的調(diào)控機制研究進展△

黃華發(fā) 劉東成 秦 波

近年來,鐵死亡作為一種由脂質(zhì)過氧化誘導發(fā)生的新型鐵依賴性細胞程序性死亡[1],成為了熱門研究領(lǐng)域,吸引了越來越多的學者投身其中。鐵死亡在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用。AMD是一種患病率和年齡呈正相關(guān)的疾病,其特征是視網(wǎng)膜鐵積累和脂質(zhì)過氧化,導致視網(wǎng)膜細胞損傷進而影響視力,造成視力下降、視物變形[2-3]。本文旨在探討鐵死亡在AMD的發(fā)生、發(fā)展中的作用,并探討鐵死亡抑制劑治療該疾病的潛在可能性,為該疾病的治療提供新的思路。

1 AMD概述

AMD是一種與年齡密切相關(guān)的黃斑退行性疾病[4]。黃斑是一個直徑約5.5 mm的圓形區(qū)域。中央凹是黃斑上的小中央凹坑,由人眼中的錐體緊密排列組成,負責敏銳的中心視力[5]。隨著年齡的增長,黃斑可能會發(fā)生變性,從而影響視力。

AMD的發(fā)病率在不同種族和地區(qū)之間存在差異。在種族方面,白種人患病率(5.4%)高于黑種人(2.4%)[6];在地區(qū)方面,歐洲患病率最高(12.33%),亞洲和非洲的患病率分別為7.38%和7.53%[5]。此外,中國不同地區(qū)的患病率也不同,人口密集的中南部地區(qū)患病率較高,而隨著緯度的增加,患病率降低。AMD的影響主要集中在視網(wǎng)膜后部,其中包括視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)、布魯赫膜(BRM)和脈絡膜的血管[4]。RPE細胞的作用是清除感光細胞產(chǎn)生的代謝廢物,而黃斑區(qū)的高代謝活動會對RPE細胞的分解和清除能力提出更高的要求[3]。當衰老或壞死的RPE細胞無法滿足分解和清除代謝廢物要求時,就會破壞黃斑區(qū)外基質(zhì)酶的平衡,導致代謝廢物無法及時清除。未被清除的代謝廢物會聚積在BRM上,形成玻璃膜疣,從而損害周邊視網(wǎng)膜組織,導致RPE、BRM和脈絡膜毛細血管出現(xiàn)萎縮,進而減少視網(wǎng)膜血液供應,最終逐漸影響黃斑區(qū),緩慢發(fā)展成為干性AMD。此外,玻璃膜疣也會導致BRM的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,如內(nèi)膠原增厚和后彈力層斷裂,這會使脈絡膜毛細血管穿過BRM的裂隙進入RPE層,衰老的RPE細胞還會刺激血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的增加,從而導致脈絡膜新生血管(CVN)的形成[5];當CVN發(fā)生滲漏或出血時,就會形成濕性AMD。

AMD可劃分為4個階段[5]。第1階段出現(xiàn)小的玻璃疣,但無色素異常,這是正常老化變化的一部分。第2階段(早期AMD)玻璃疣會擴大到中等大小,但此時還未出現(xiàn)RPE細胞異常。第3階段(中期AMD)會出現(xiàn)大的玻璃疣,并伴隨著RPE細胞異常。通常,前三個階段(早中期AMD)沒有明顯的臨床表現(xiàn)。第4階段,也稱為晚期AMD,可分為干性AMD和濕性AMD。干性AMD占全球AMD病例的85%～90%[7],其特征是黃斑區(qū)玻璃膜疣[4]、色素紊亂和地圖樣萎縮,不涉及血液或血清滲出;濕性AMD占全球AMD病例的10%～15%[7],其特征是CNV及VEGF表達異常增加[8],涉及血液及血清滲出,在病程晚期,黃斑下出血機化,形成盤狀瘢痕,中心視力完全喪失。AMD的發(fā)生與多種因素有關(guān),其中,鐵死亡與RPE細胞破壞及AMD的形成和發(fā)展有關(guān)。

2 鐵死亡對AMD 的影響

2.1 鐵死亡

2.1.1 鐵死亡過程

鐵死亡是一種調(diào)節(jié)性細胞死亡形式,主要由于脂質(zhì)過氧化引起的。與其他類型的細胞死亡相比,鐵死亡存在顯著差異[9]。脂質(zhì)過氧化反應是鐵死亡的核心[1],其特征是脂質(zhì)過氧化物不斷積累[10]。鐵水平在細胞內(nèi)經(jīng)歷輸入、輸出和存儲3個環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié),對應轉(zhuǎn)運蛋白、鐵輸出蛋白(SLC40A1)和鐵儲存蛋白(Ft)[11]。在細胞外,Fe2+被亞鐵氧化酶氧化成Fe3+后,會與鐵轉(zhuǎn)運蛋白(Tf)發(fā)生結(jié)合形成Tf-Fe3+復合物,然后通過Tf受體(TFR)內(nèi)吞進入細胞內(nèi)。Tf-Fe3+復合物隨后解離,Fe3+在鐵還原酶的作用下還原成Fe2+,并儲存在細胞質(zhì)中的Ft或線粒體鐵儲存蛋白(FtMt)中。當Ft被溶酶體降解后,釋放出的Fe2+在細胞內(nèi)被Fe2+伴侶蛋白識別并為Fe2+依賴性蛋白所利用。未被利用的Fe2+則作為活性氧化還原鐵的來源進入不穩(wěn)定鐵池。未被儲存或未被利用的Fe2+會通過SLC40A1所編碼的鐵泵蛋白排出細胞[2]。

隨著細胞老化,Ft會被自噬降解,從而釋放出 Fe2+。這些Fe2+會進入不穩(wěn)定鐵池進行積累,并和H2O2發(fā)生芬頓反應[12],從而產(chǎn)生活性氧(ROS)。ROS將會進一步與多不飽和脂肪酸反應,形成脂質(zhì)過氧化物,導致鐵死亡[2]。

2.1.2 鐵死亡特征

鐵死亡的形態(tài)學特征包括質(zhì)膜完整性喪失、細胞質(zhì)腫脹和細胞器腫脹,以及染色質(zhì)濃縮。在超微結(jié)構(gòu)水平,細胞鐵死亡表現(xiàn)為線粒體萎縮、嵴減少或消失、膜密度增加[13]。在生化層面,鐵死亡表現(xiàn)為谷胱甘肽(GSH)消耗增多,GSH過氧化物酶4(GPX4)活性降低以及無法催化脂質(zhì)過氧化物還原反應代謝。從遺傳角度看,鐵死亡是多基因如P53、FSP1、核受體輔激活蛋白4(NCOA4)基因等共同調(diào)節(jié)的過程;鐵死亡相關(guān)機制涉及多個途徑,包括谷氨酸/胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運(Xc-)系統(tǒng)/GPX4途徑、甲羥戊酸途徑、硫轉(zhuǎn)移途徑、選擇性自噬接頭蛋白P62-kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(Keap1)-核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2(NRF2)途徑、自噬相關(guān)基因5-自噬相關(guān)基因7-NCOA4途徑(鐵蛋白自噬調(diào)節(jié)途徑)、抑癌基因P53-亞精胺/精胺N1-乙酰轉(zhuǎn)移酶1-花生四烯酸酯氧合酶15途徑和抑癌基因P53/溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)、熱休克蛋白β-1-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1途徑(熱休克蛋白調(diào)節(jié)途徑)、鐵死亡調(diào)控蛋白1-輔酶Q10-還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸途徑[14]。已有證據(jù)表明,在AMD的發(fā)生發(fā)展中,Xc-/GPX4途徑、選擇性自噬接頭蛋白P62-Keap1-NRF2途徑、抑癌基因P53/SLC7A11途徑以及熱休克蛋白β-1-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1途徑均扮演重要的角色[13,15-17]。

2.2 鐵死亡對AMD發(fā)生發(fā)展的調(diào)控機制

2.2.1 鐵離子代謝途徑

在RPE中,鐵積累是過量自由基產(chǎn)生的一個來源,并且在干性AMD患者中,RPE中的鐵積累隨年齡增長而加速[18]。脂質(zhì)運載蛋白2(LCN2)是脂肪因子蛋白家族的成員,在細胞內(nèi)有2種存在形態(tài),即單體或同源二聚體[19]。LCN2單體是一種鐵螯合劑,對于維持細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)具有重要作用;而同源二聚體則無法螯合鐵[20]。LCN2單體可以和自噬相關(guān)4B半胱氨酸肽酶、微管相關(guān)蛋白1的輕鏈3結(jié)合形成復合物,介導微管相關(guān)蛋白1的輕鏈3的脂化從而調(diào)節(jié)自噬體的合成[21]。自噬可以通過去除內(nèi)源性炎癥小體激活劑、去除炎癥小體成分和細胞因子來負向調(diào)節(jié)炎癥小體的激活[22]。LCN2同源二聚體在干性AMD患者和AMD樣小鼠模型中扮演主導作用。由于LCN2同源二聚體無法形成復合物,會引起自噬體加工的改變和自噬通量的下降,從而導致細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)[21],同時LCN2同源二聚體還會增加干性AMD中的脂褐質(zhì)生成和RPE損傷[23]。異常的鐵積累會激活環(huán)狀GMP-AMP合成酶-干擾素反應刺激因子cGAMP相互作用因子1途徑[24],進而激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎性小體,導致氧化應激和炎癥性鐵死亡。如果使用單克隆抗體靶向LCN2,就可增強自噬、減少脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的變化,從而恢復視網(wǎng)膜功能[21]。

2.2.2 胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體途徑

SLC7A11是細胞膜上的一種谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白,對胱氨酸和GSH的生物合成具有關(guān)鍵作用。它能夠調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外GSH的數(shù)量和比例,從而保護細胞免受氧化應激和鐵死亡[25]。實驗證明,SLC7A11通路是鐵死亡機制中最關(guān)鍵的上游因素之一[13]。正常情況下,SLC7A11將細胞內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運到細胞外,并將細胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)。進入細胞內(nèi)的胱氨酸行半胱氨酸合成,最終參與GSH的生物合成和ROS的解毒。然而,如果使用藥物抑制SLC7A11介導的胱氨酸攝取,就會導致細胞內(nèi)GSH的耗竭并誘導細胞的鐵死亡[25]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),SLC7A11及其參與的鐵死亡機制與激光誘導的CNV相關(guān)。SLC7A11能夠保護RPE并減少CNV區(qū)域,當使用SLC7A11抑制劑柳氮磺胺吡啶抑制SLC7A11時,小鼠CNV區(qū)域面積會擴大,同時ARPE19細胞中GPX4表達下降,GSH水平降低,細胞最終發(fā)生鐵死亡[16]。

2.2.3 脂質(zhì)代謝途徑

GPX4是鐵死亡過程中重要的下游信號[13],可減少生物膜內(nèi)脂質(zhì)過氧化氫侵害[26]。GPX4的表達受GSH調(diào)控[13],使用GSH作為底物可將多不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化物(L-OOH)還原成脂質(zhì)醇,從而保護RPE細胞免受脂質(zhì)過氧化以減輕AMD小鼠模型中的視網(wǎng)膜變性[27]。除作為GPX4的重要底物,GSH在RPE細胞中也是直接的抗氧化劑。若去除ARPE-19細胞中的GSH,則GPX4表達會隨之降低,致使L-OOH過度積累,引起鐵死亡[9]。此外,GPX4的抑制劑RSL3也可誘導ARPE-19細胞發(fā)生鐵死亡[18]。

2.2.4 核轉(zhuǎn)錄因子途徑

在氧化應激狀態(tài)下,NRF2作為抗氧化反應的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,會激活多個靶基因應對氧化反應。其中,編碼血紅素加氧酶(HO-1)的HMOX1基因是NRF2下游靶點之一[28]。作為一種誘導性酶,HO-1被認為是氧化應激的可測量指標,在鐵依賴性鐵死亡中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn),在用碘酸鈉處理的體內(nèi)單層小鼠RPE細胞中,NRF2、SLC7A11和HO-1均有顯著上調(diào)[17]。在未激活狀態(tài)下,NRF2和Keap1重組蛋白會在細胞質(zhì)中結(jié)合。但在氧化應激下,NRF2會易位到細胞核上,與SLC7A11相互作用,從而激活靶基因HMOX1并促進HO-1的轉(zhuǎn)錄生成[29]。HO-1上調(diào)會影響TFR和SLC40A1的表達水平,TFR上調(diào)會增加鐵輸入,而SLC40A1下調(diào)會使鐵外流減少,最終引發(fā)細胞Fe2+過度積累,促進鐵依賴性RPE鐵死亡。細胞內(nèi)Fe2+的積累反作用增加HO-1表達水平,形成惡性循環(huán),加劇RPE細胞的鐵死亡。倘若敲除HMOX1基因或使用HO-1抑制劑,就可破壞這種惡性循環(huán),抑制RPE細胞鐵死亡,從而最終預防光感受器的衰退并保護視覺功能,減緩干性AMD的發(fā)生和進展[30]。

2.2.5 自噬依賴性途徑

自噬作為一種清理機制,通過靶向特異性自溶酶體介導和降解細胞質(zhì)物質(zhì),以維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。自噬可進一步分為巨自噬(簡稱自噬)、線粒體自噬、鐵自噬等[31]。

光感受器被吞噬后的殘留物積聚在RPE細胞中形成脂褐質(zhì)[32],最終形成玻璃疣,對RPE細胞產(chǎn)生毒性作用。脂褐質(zhì)成分N-亞視黃基-視黃基-乙醇胺可在早期誘導RPE細胞自噬[33]。RPE細胞自噬水平升高可減少脂褐質(zhì)積累,延緩AMD進展,然而在AMD中,自噬表現(xiàn)出雙重作用,輕度增加自噬可減輕RPE細胞退化,而過度自噬也可能導致視網(wǎng)膜細胞死亡[34]。

蔗糖鐵是治療缺鐵性貧血的一種常用藥物。研究發(fā)現(xiàn),每周在小鼠尾部注射該藥物1次,持續(xù)3周后,小鼠的感光器內(nèi)段中會出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醇和4-羥基壬烯醛顯著增加[35]。這2種脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物是自噬的強力誘導劑,能誘導RPE細胞過度自噬引起鐵死亡[36]。此外,自噬、細胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因Beclin-1是自噬的關(guān)鍵參與者,能夠調(diào)節(jié)和誘導自噬。自噬體形成的核心調(diào)節(jié)因子BECN1可通過腺苷酸活化蛋白激酶直接與SLC7A11結(jié)合從而抑制Xc-系統(tǒng)的活性,促進GSH的消耗和脂質(zhì)過氧化,從而導致GSH耗竭,介導鐵死亡[37]。

在生理狀態(tài)下,鐵儲存在含鐵蛋白重鏈和輕鏈的鐵蛋白復合物中。NCOA4與鐵蛋白結(jié)合并促進鐵蛋白向自噬體遞送。當自噬體與溶酶體融合時,鐵蛋白會被降解,導致鐵釋放,這個過程被稱為鐵蛋白自噬[38]。適度的鐵自噬可以維持細胞內(nèi)鐵含量的穩(wěn)定,但過度鐵自噬會導致細胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池中Fe2+水平升高,從而引發(fā)芬頓反應,導致細胞內(nèi)ROS快速積累,最終引起鐵依賴性鐵死亡。敲低NCOA4的表達以及抑制鐵自噬都能有效抑制鐵死亡的發(fā)生[39]。

AMD的早期病理生理事件是自噬損傷和線粒體功能障礙[40]。隨著年齡的增長,線粒體DNA(MtDNA)會出現(xiàn)不同程度的損傷,損傷的MtDNA累積會引起線粒體功能障礙,這或許與AMD的發(fā)病機制有關(guān)。線粒體自噬可以消除老化和受損的線粒體,減少損傷的MtDNA。FtMt的基因突變與AMD的發(fā)生有關(guān)。FtMt增加會通過RPE細胞中缺氧誘導因子1α調(diào)節(jié)途徑觸發(fā)線粒體自噬[23],對保護RPE細胞發(fā)揮重要作用。然而FtMt在AMD的發(fā)展中呈雙相反應。玻璃膜疣積累會導致缺氧環(huán)境,從而降低FtMt水平,減弱其保護作用,誘發(fā)干性AMD。然而,增加FtMt會上調(diào)VEGF分泌,刺激CNV形成,形成濕性AMD[2]。

2.2.6 免疫相關(guān)途徑

干性AMD的發(fā)展與免疫相關(guān)因子干擾素-γ(IFN-γ)密切相關(guān)。IFN-γ水平在干性AMD患者中明顯升高,而向小鼠玻璃體腔注射IFN-γ可觀察到白色玻璃膜疣樣物質(zhì)出現(xiàn)在小鼠眼底[11]。轉(zhuǎn)鐵蛋白SLC40A1負責將細胞內(nèi)的Fe2+轉(zhuǎn)運至細胞外[17]。IFN-γ抑制 SLC40A1表達,進而減少ARPE-19細胞內(nèi)鐵的外流,導致鐵的積累[11]。同時,IFN-γ通過激活Janus激酶1/2(JAK1-2)/信號傳導轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)/SLC7A11信號通路,抑制SLC7A11和溶質(zhì)載體家族3成員2的表達,阻斷谷氨酸/胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)Xc-,從而減少胱氨酸的攝取,抑制GSH的合成,導致GSH耗竭,促使RPE細胞發(fā)生鐵死亡,從而加速AMD的發(fā)展[13,24]。JAK1/STAT通路位于IFN-γ受體的下游,因此JAK1-2/STAT1抑制劑可有效逆轉(zhuǎn)IFN-γ誘導的GSH耗竭,減少鐵死亡的發(fā)生[11]。

2.3 鐵死亡抑制劑對視網(wǎng)膜的保護作用及治療AMD的潛在應用

目前尚未有標準化治療方案可用于治療干性AMD,但一些干預措施,如保護神經(jīng)、抑制炎癥反應,可有效地降低干性AMD進展的風險[41]。研究發(fā)現(xiàn),高劑量攝入維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素和鋅等抗氧化劑也能降低干性AMD轉(zhuǎn)化為濕性AMD的風險[42]。目前,常用治療濕性AMD的方法是采用抗VEGF藥物,如康柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗等[5],但某些患者可能不會對該療法產(chǎn)生反應,或者隨著時間的推移和反復給藥,抗VEGF藥物的療效可能會逐漸減弱[43]。因此,需要尋求新的治療方法。鐵死亡在AMD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用,這代表鐵死亡抑制劑可能具有治療AMD的潛在作用。以下是一些鐵死亡抑制劑對視網(wǎng)膜保護作用的總結(jié)。

2.3.1 去鐵胺及鋅去鐵胺

去鐵胺(DFO)是一種由毛鏈霉菌自然分泌的鐵螯合劑[2],在臨床上主要用于治療地中海貧血患者輸血后出現(xiàn)的鐵過載;未結(jié)合狀態(tài)下的DFO結(jié)構(gòu)類似松弛的面條,限制其穿過細胞膜進入細胞內(nèi)[44],所以只能通過內(nèi)吞作用積累在溶酶體中。研究證明,叔丁基過氧化氫可誘導RPE細胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化、GSH耗竭和Fe2+積累,從而導致RPE細胞發(fā)生鐵死亡,而DFO可減弱叔丁基過氧化氫這種效應[18]。但DFO存在較大的眼部不良反應,包括白內(nèi)障、視神經(jīng)病變、視神經(jīng)萎縮和視網(wǎng)膜異常[45]。鋅去鐵胺(Zn/DFO)是DFO的Zn復合物。與DFO不同的是,Zn/DFO呈球狀結(jié)構(gòu),能夠有效地滲透細胞膜。當Zn/DFO進入細胞內(nèi)時,在存在Fe2+的情況下,DFO會先與Fe2+結(jié)合,形成較Zn/DFO更穩(wěn)定的鐵氧胺絡合物。同時,Zn/DFO中的Zn2+分子也會與Fe2+競爭結(jié)合位點,從而通過2種途徑控制Fe2+的量,減少芬頓反應所產(chǎn)生的ROS,保護RPE細胞,減緩AMD的進展[46]。此外,Zn/DFO并沒有顯著的視網(wǎng)膜毒性[42]。因此相對于DFO而言,Zn/DFO更有潛力成為AMD的新型治療藥物。

2.3.2 去鐵酮

去鐵酮(DFP)是一種可口服鐵螯合劑,已在歐洲和亞洲獲批使用,主要用于治療地中海貧血綜合征患者的鐵過載[47],降低輸血患者的鐵水平。相對DFO,DFP分子量較低[2],可更容易穿過血腦屏障和血視網(wǎng)膜屏障[44],快速滲透至細胞和組織內(nèi),增強轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達,去除可導致氧化損傷的游離鐵,并且不會影響正常生理所需要的鐵[48]。研究表明,把小鼠的鐵調(diào)素基因敲除后,小鼠視網(wǎng)膜鐵輸出受損,會出現(xiàn)AMD特征的視網(wǎng)膜鐵積累和變性[49]。給予小鼠口服DFP則可有效改善氧化應激,保護和防止視網(wǎng)膜變性[50-51]。目前尚未有證據(jù)表明長期使用DFP會對視網(wǎng)膜造成損傷。因此,DFP有望成為治療鐵過載引起視網(wǎng)膜變性的長期保護劑[51]。

2.3.3 地拉羅司

地拉羅司(DFX)是一種細胞滲透性鐵螯合劑[44],也被美國食品和藥品管理局批準用于臨床治療[48]。DFX可通過降低體內(nèi)鐵含量和氧化應激來保護視網(wǎng)膜神經(jīng)元[44],但其保護作用較Zn/DFO弱。然而,DFX具有嚴重的不良反應,除了可能引起肝腎毒性[48],還可能導致中毒性黃斑病變,出現(xiàn)雙眼無痛性視力喪失、中央暗點和視力障礙[52]。因此,關(guān)于DFX對視網(wǎng)膜的保護作用還有待研究。

2.3.4 其他鐵死亡抑制劑

研究表明,GSH的消耗會導致ARPE-19細胞中GPX4表達下調(diào),從而引起L-OOH積累,進而誘發(fā)鐵死亡;使用鐵死亡抑制劑鐵抑素-1和脂血抑素-1可有效防止GSH缺乏引發(fā)的細胞死亡[9]。SLC7A11通過抑制RPE鐵死亡和VEGF的產(chǎn)生來減少激光誘導的CNV,使用鐵死亡誘導劑柳氮磺胺吡啶抑制SLC7A11則會促進VEGF的表達加劇CNV形成[16]。使用HO-1抑制劑可減少Fe2+的積累并抑制鐵死亡,從而保護視覺功能以減少干性AMD的發(fā)生[17]。IFN-γ水平在干性AMD患者的RPE細胞中顯著升高,升高的IFN-γ通過激活JAK1-2/STAT1/SLC7A11信號通路促進鐵死亡,使用JAK1-2/STAT1抑制劑可有效減少鐵死亡發(fā)生[11],從而減緩干性AMD的發(fā)展。

3 結(jié)束語

胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體途徑和脂質(zhì)代謝途徑是鐵死亡途徑的典型代表,在干性和濕性AMD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。鐵離子代謝途徑、核轉(zhuǎn)錄因子途徑、自噬依賴性途徑和免疫相關(guān)途徑等途徑主要通過鐵過載引起鐵死亡,對干性AMD產(chǎn)生主要影響。但這些機制之間也存在相互作用,鐵離子代謝途徑異常會導致鐵的積累,從而刺激生成炎性小體,引發(fā)炎癥性鐵死亡,同時也會生成ROS,影響Xc-/GPX4途徑,導致鐵過載性鐵死亡;鐵過載還可以刺激核轉(zhuǎn)錄因子途徑,增加HO-1表達,從而形成惡性循環(huán)。因此,調(diào)控AMD的鐵死亡機制涉及多種因素和途徑。

目前有些研究結(jié)果存在爭議。研究表明,自噬減弱會導致AMD中脂褐質(zhì)的生成和RPE損傷增加[23]。干性AMD患者RPE細胞自噬能力的下降會激活炎性小體,引起炎癥性鐵死亡,加速衰老的進展,使得AMD進一步發(fā)展[21]。但也有研究發(fā)現(xiàn),自噬過強也有可能引起代謝應激、降解細胞成分,引起鐵過載性鐵死亡[36]。自噬表現(xiàn)出雙重作用,但目前尚無法確定何種程度的自噬為減弱或過強,以及干性AMD到底是自噬減弱還是自噬增強導致的。這些問題仍需進一步研究。

目前,濕性AMD主要采用抗VEGF治療方案;但干性AMD尚無標準化的治療方案,因此未來的研究可能會集中于干性AMD的治療。干性AMD的發(fā)生和發(fā)展與多種機制引起的鐵死亡有關(guān);線粒體自噬表現(xiàn)出對干性AMD的治療潛力[23],而靶向LCN2、HO-1、IFN-γ等因素也有望被開發(fā)為干性AMD的治療策略[11,17,21]。玻璃膜疣是AMD最早的臨床特征,玻璃膜疣積累引起RPE、BRM結(jié)構(gòu)性的變化導致晚期AMD,即干性和濕性AMD,因此在AMD的早期階段通過調(diào)節(jié)自噬進行治療,有望減緩疾病的進展,這亦是一種對于早期AMD的治療思路[34]。然而關(guān)于抑制鐵死亡在AMD的治療效應仍缺乏相關(guān)臨床研究,這仍然是一個待解決的問題。未來隨著對鐵死亡和AMD的研究深入,相信將有更多新的治療藥物被研發(fā)出來,為臨床醫(yī)師提供更多治療選擇,為AMD患者提供更加有效的治療方法,減輕AMD對人類視力健康的威脅。