641例住院患者低鉀血癥病因及低鉀程度危險(xiǎn)因素分析

趙亞楠，張宗靜，曲衛(wèi)，李美曄，錢穎，才曉婷，王越，姜兆順

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121000；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250031）

鉀（K+）是人體內(nèi)不可缺少的電解質(zhì)之一，在維持細(xì)胞正常功能方面起著關(guān)鍵作用，98%的鉀離子存在于細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外鉀只占全身2%［1］。低鉀血癥是指外周血鉀＜3.5 mmo/L 的病理生理狀態(tài)［2］，是最常見的電解質(zhì)紊亂。意大利摩德納一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)低鉀血癥在新型冠狀病毒COVID-19 住院患者中的發(fā)生率為41%［3］。低鉀血癥可影響人體多個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重者可引起呼吸心跳驟停危及生命［4］，有研究發(fā)現(xiàn)低鉀血癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［5-6］，因此低鉀血癥不可輕視。本研究通過回顧性分析解放軍第九六〇醫(yī)院住院患者低鉀血癥患者的臨床資料，探討低鉀血癥的病因及影響低鉀程度的危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)低鉀血癥的防治，避免出現(xiàn)嚴(yán)重不良后果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集2020 年1 月1日至2021 年12 月31 日期間所有解放軍第九六〇醫(yī)院住院診斷為低鉀血癥的患者724 例，排除在此期間因同一種低鉀病因反復(fù)住院的患者77 例、病例資料不完整的6 例，最后納入研究患者共641 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日期間所有在解放軍第九六〇醫(yī)院住院并診斷低鉀血癥患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料不完整；研究期間內(nèi)因同一種低鉀病因反復(fù)住院的患者。低鉀血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周靜脈血鉀濃度＜3.5 mmol/L。入組患者中男316 例，女325 例，年齡2～98 歲，中位年齡65 歲。根據(jù)低鉀程度分組：輕度低鉀365 例，中度低鉀207 例，重度低鉀69 例。本研究經(jīng)過院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，收集全部患者的臨床病例資料，包括年齡、性別、收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）、心率（heart rate,HR）、住院天數(shù)（length of hospital stay,LHS）等一般資料，低鉀病因，臨床表現(xiàn)，血鉀（K+）、血鈉（Na+）、血鈣（Ca2+）、血氯（Cl-）、二氧化碳結(jié)合力（carbon dioxide combining power,CO2CP）、空腹血糖（fasting blood glucose,FPG）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）、甘油三脂（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）等實(shí)驗(yàn)室資料。根據(jù)血鉀水平分為輕、中、重度三組［7］，輕度組：3.0 mmol/L≤K+濃度＜3.5 mmol/L；中度組：2.5 mmol/L≤K+濃度＜3.0 mmol/L；重度組：K+濃度＜2.5 mmol/L。若同時(shí)合并多種低鉀病因，以本次住院的主要病因?yàn)橹?。?duì)三組患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較三組之間各項(xiàng)指標(biāo)差異，對(duì)不同程度低鉀血癥的影響因素先進(jìn)行單因素分析后再進(jìn)行多因素分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用方差分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距［M（P25,P75）］表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的兩兩比較采用Bonferroni法。多因素Logistic 回歸分析低鉀程度的相關(guān)影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較

三組患者的CO2CP（H=45.338,P＜0.001）、Cl-（H=40.731,P＜0.001）、Ca2+（H=13.805,P=0.001）、FT4（H=10.763,P=0.005）、尿PH（H=25.622,P＜0.001）、LHS（H=8.416,P=0.015）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，重度組血CO2CP 水平、尿PH、血FT4水平、LHS高于輕度組、中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中度組血Ca2+、CO2CP 水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度組血Cl-水平低于輕度組、中度組，中度組血Cl-水平低于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 低鉀主要病因分布

641 例低鉀血癥患者中，丟失過多365 例（56.94%）、攝入不足156 例（24.34%）、轉(zhuǎn)移性失鉀74 例（11.54%）、原因不明35 例（5.46%），原發(fā)性醛固酮增多癥18 例（2.81%）、Gitelman 綜合征3 例（0.47%），腎小管酸中毒6 例（0.94%），其中消化道失鉀（27.15%）、攝入不足（24.34%）和利尿劑（17.32%）是本研究中低鉀病因的前三位。見表2。

表2 低鉀主要病因分布 ［n=641,n(%)］

2.3 641 例患者低鉀程度的單因素分析

輕度組攝入不足構(gòu)成比大于中度組，中度組利尿劑構(gòu)成比大于輕度組，輕度組腎小管酸中毒構(gòu)成比小于重度組，重度組原發(fā)性醛固酮增多癥構(gòu)成比大于輕度組、中度組，重度組糖尿病酮癥酸中毒構(gòu)成比大于輕度組、中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 影響低鉀程度的單因素分析 ［n(%)］

2.4 影響641 例患者低鉀程度的多因素Logistic回歸分析

將單因素差異分析中有意義的變量攝入不足、利尿劑、原發(fā)性醛固酮增多癥、糖尿病酮癥酸中毒、腎小管酸中毒納入多因素Logistic 中進(jìn)行影響因素分析，賦值表見表4。

表4 變量賦值表

模型1 是輕度低鉀組與中度低鉀組的自然對(duì)數(shù)模型，結(jié)果顯示，攝入不足（O^R=0.538,95%CI：0.343～0.843,P=0.007）對(duì)引起中度低鉀血癥呈顯著負(fù)向相關(guān)；利尿劑（O^R=1.689，95%CI：1.073～2.661,P=0.024）對(duì)引起中度低鉀血癥呈顯著的正向相關(guān)。

模型2 是輕度低鉀組與重度低鉀組的自然對(duì)數(shù)模型，結(jié)果顯示：相對(duì)于輕度低鉀血癥，原發(fā)性醛固酮增多癥（O^R=6.226,95%CI：2.043～18.970，P=0.001）、腎小管酸中毒（O^R=12.452，95%CI:1.096～141.469，P=0.042）、糖尿病酮癥酸中毒（O^R=12.452，95%CI:2.985～52.389，P=0.001）對(duì)引起重度低鉀血癥呈顯著正向相關(guān)。見表5。

3 討論

消化道失鉀、攝入不足、應(yīng)用利尿劑是本研究中低鉀原因的前三位，這也是臨床中最常見的低鉀原因，除此之外內(nèi)分泌和代謝性低鉀也是臨床中不可忽視的重要部分。本研究中糖尿病不伴有急性并發(fā)癥患者11 例，糖尿病酮癥11 例，糖尿病酮癥酸中毒13 例，高滲高血糖綜合征1 例。有研究認(rèn)為：血鉀水平與胰島功能在2 型糖尿病中有重要關(guān)系［6］。原發(fā)性醛固酮增多癥是內(nèi)分泌代謝性低鉀的常見原因，低鉀血癥在原發(fā)性醛固酮患者中占9%～37%［8］，雖然高血壓合并低血鉀患者并不少見，但臨床中常見到非內(nèi)分泌?？剖罩蔚母哐獕汉喜⒌脱浕颊呶春Y查本病。本研究中高血壓合并低血鉀患者337 例，僅有56 例做了原醛癥篩查，篩查率過低與非內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生對(duì)低鉀血癥的重視程度不夠有關(guān)。原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識(shí)中提出：高血壓合并自發(fā)性或利尿及所致的低鉀患者應(yīng)進(jìn)行醛固酮篩查［9］。本組甲亢7 例，占總?cè)藬?shù)的1.09%，高碳水化合物飲食、高強(qiáng)度體力活動(dòng)、胰島素和保鉀利尿劑等誘因可引發(fā)麻痹發(fā)作，多以雙下肢癱軟為主，很少累及上肢［10］。SLC12A3基因突變所致的的常染色體隱性遺傳腎小管疾病Gitelman 綜合征屬于罕見疾?。?1］，因此屬于低鉀血癥的少見原因。本研究中有3 例，占低鉀總?cè)巳?.47%，均為重度低鉀。3 例患者中1 例外院診斷，1 例行氫氯噻嗪實(shí)驗(yàn)［12］后完善基因監(jiān)測(cè)診斷，1 例根據(jù)臨床化驗(yàn)結(jié)合基因檢測(cè)診斷。有6 例腎小管酸中毒，腎小管酸中毒是腎臟重吸收HCO3-和泌H+障礙的臨床疾?。?3］，主要分為4 型，不同類型表現(xiàn)不同，臨床上鑒別有一定困難，但均為陰離子間隙正常的高氯血癥性代謝性酸中毒［14］，其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型常伴有低鉀血癥。Ⅰ型又稱為遠(yuǎn)端腎小管酸中毒，由于遠(yuǎn)端腎小管泌氫離障礙使氫離子在體內(nèi)聚集造成機(jī)體電解質(zhì)紊亂，Ⅱ型是近端酸腎小管重吸收HCO3-障礙所致體內(nèi)H+無法被中和，Ⅲ型腎小管酸中毒兼有Ⅰ型、Ⅱ型的臨床特征，尿中同時(shí)存在HCO3-的大量丟失和NH4+的排出減少，臨床上較為罕見。Ⅳ型腎小管酸中毒較為特殊，表現(xiàn)為高血鉀、高血氯性陰離子間隙正常的代謝性酸中毒。

多數(shù)低鉀血癥患者因個(gè)體差異較大導(dǎo)致臨床癥狀不同，甚至有些患者沒有出現(xiàn)低鉀相關(guān)癥狀，僅在化驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)低鉀，大部分患者經(jīng)過單純補(bǔ)鉀后臨床癥狀會(huì)消失或者得到改善，這使得部分低鉀血癥的病因被醫(yī)生和患者忽略，從而導(dǎo)致臨床中漏診或誤診層出不窮［15-17］。因此，對(duì)于那些反復(fù)出現(xiàn)低鉀的患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)及時(shí)查明低鉀血癥病因的重要性。目前臨床上采用24 h 尿鉀大于20 mmol/L 判定經(jīng)腎失鉀［12］，但由于24 h 尿液收集干擾因素較多，患者配合度差，有研究提出應(yīng)用即時(shí)尿鉀與尿肌酐比值測(cè)定大于3.35 作為判斷腎性失鉀的界值，可替代24 尿鉀測(cè)定的輔助診斷指標(biāo)［18］。

本研究中重度低鉀血癥患者的CO2CP、尿PH水平高。低鉀通過促進(jìn)近端小管氨的生成，增加近端小管HCO3-的重吸收，增加集合管HCO3-產(chǎn)生和吸收，減少集合管HCO3-的分泌使堿中毒加重［19］。臨床中低鉀血癥的大部分病因如：嘔吐、利尿劑、腹瀉、Gitelman 綜合征、Batter 綜合癥等會(huì)導(dǎo)致堿中毒，但仍有一些病因如由于糖尿病酮癥酸中毒、腎小管酸中毒時(shí)機(jī)體處于酸中毒狀態(tài)，因此臨床中應(yīng)按實(shí)際情況具體分析。

本研究發(fā)現(xiàn)攝入不足更容易發(fā)生輕度低鉀血癥，利尿劑、CO2CP 是發(fā)生中度低鉀血癥的危險(xiǎn)因素，患有原發(fā)性醛固酮增多癥、腎小管酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒是發(fā)生重度低鉀血癥的危險(xiǎn)因素，與付依林等［20］的研究相似。分析原因如下：正常健康人單純攝入不足很難造成低鉀血癥，住院患者中診斷或伴有消化道疾病或是腫瘤終末期惡病質(zhì)患者本身鉀離子儲(chǔ)存少，腎臟仍往外排鉀，這種情況在住院期間容易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，一般不至于造成重度低鉀。原發(fā)性醛固酮增多癥患者分泌過量的醛固酮作用于腎遠(yuǎn)曲小管鈉鉀通道使尿鉀排出增多［21］，并且單純補(bǔ)鉀難以糾正。糖尿病酮癥酸中毒患者治療過程中大量補(bǔ)液使尿量增多導(dǎo)致排鉀增多、應(yīng)用胰島素及酸中毒恢復(fù)期使鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移［22］，且較重的患者大多存在胃腸道反應(yīng)，飲食、攝入不足、嘔吐均可使低鉀程度加重。多數(shù)腎小管酸中毒患者都會(huì)發(fā)生低鉀血癥，部分患者甚至以乏力為主訴就診。近端腎小管酸中毒患者尿中HCO3-排泄增加導(dǎo)致血管內(nèi)容量減少，從而導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，醛固酮水平繼發(fā)性升高，加上腎小管遠(yuǎn)端鈉離子濃度升高，導(dǎo)致尿鉀排泄增加。遠(yuǎn)端腎小管酸中毒的H+-ATP 酶或H+/K+-ATP 酶功能喪失使腎小管遠(yuǎn)端H+分泌減少，Na+-K+交換增加。酸血癥會(huì)減少近端液體重吸收，容量減少激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致近端腎小管Na+重吸收減少、集合管中尿量增多以及鈉離子向遠(yuǎn)端運(yùn)輸增加［23］。遠(yuǎn)端Na+運(yùn)輸?shù)脑黾哟碳ど掀もc通道（ENaC）的表達(dá)以促進(jìn)Na+重吸收，進(jìn)一步刺激依賴K+分泌的鉀離子通道［24］，并且尿流量增加會(huì)激活大量鉀離子通道，進(jìn)一步促進(jìn)鉀分泌，促進(jìn)低鉀血癥的發(fā)展。

總之，臨床上無論是內(nèi)分泌專業(yè)還是非內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生都要對(duì)低鉀血癥引起重視，要綜合患者臨床表現(xiàn)、既往病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、必要時(shí)進(jìn)行基因診斷，對(duì)低鉀病因進(jìn)行全面分析，不同患者進(jìn)行個(gè)體化治療，及時(shí)能明確診斷，防止誤診漏診，防止低鉀造成不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重后果。

本研究存在一些不足與局限性：本研究選擇觀察時(shí)間較短，難免存在選擇偏倚，一些少見疾病如Liddle 綜合征，質(zhì)子泵抑制劑引起的低鉀血癥未能獲得，橫斷面研究無法推斷結(jié)局與暴露之間的因果關(guān)聯(lián)，未能對(duì)符合醛固酮篩查人群回訪，進(jìn)行進(jìn)一步篩查，有待后續(xù)研究。