不同類型偏頭痛合并卵圓孔未閉的患者行介入封堵術(shù)近中期療效分析*

黃嘉偉，王瓊濤，李鵬飛

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)孝感市中心醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 孝感 432000；2.孝感市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科，湖北 孝感 432000）

偏頭痛是臨床上較為多見的慢性神經(jīng)血管性疾病，表現(xiàn)為反復(fù)劇烈偏側(cè)頭痛，可伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、畏光、畏聲等，本病被世界衛(wèi)生組織（WHO）確定為第三類常見病、全球第二大神經(jīng)系統(tǒng)致殘疾病，偏頭痛發(fā)作時(shí)，可明顯降低患者的工作學(xué)習(xí)效率以及睡眠質(zhì)量，給生理和心理上帶來了很大負(fù)擔(dān)［1］。卵圓孔是胚胎時(shí)期連接左右心房的生理性孔道，是由原發(fā)隔和繼發(fā)隔形成的瓣膜樣結(jié)構(gòu)。出生后，隨著左心房壓力升高，卵圓孔逐漸閉合，1 年內(nèi)達(dá)到解剖性閉合。若大于3 歲卵圓孔仍不閉合稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale,PFO）［2］。偏頭痛發(fā)病機(jī)制尚無明確定論，故在治療上有很大的不足，近年來，眾多研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛與PFO 之間存在密不可分的關(guān)系，通過介入封堵術(shù)關(guān)閉卵圓孔已成為治療偏頭痛的熱門方法之一，但實(shí)際療效尚存爭(zhēng)議，根據(jù)2018 年第三版國(guó)際頭痛疾病分類（ICHD-Ⅲ）［3］可將臨床工作中最常見的偏頭痛分為先兆偏頭痛（migraine with aura,MA）、無先兆偏頭痛（migraine without aura,MO）與慢性偏頭痛（chronic migraine,CM），我國(guó)人口基數(shù)巨大，罹患偏頭痛的患者更不在少數(shù)，但既往對(duì)不同類型偏頭痛合并PFO 的患者行介入封堵術(shù)的療效分析較為少見。本研究回顧性分析了偏頭痛合并PFO 患者的基線資料并對(duì)術(shù)后頭痛緩解程度進(jìn)行隨訪評(píng)估，以評(píng)估偏頭痛合并PFO 的患者行介入封堵手術(shù)的臨床療效及安全性，分析不同類型偏頭痛患者行介入封堵術(shù)的療效之間有無差異，研究結(jié)果將對(duì)PFO 合并偏頭痛患者的治療提供臨床思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2022 年1 月至2023 年2 月于孝感市中心醫(yī)院就診，以偏頭痛為主要癥狀并確診為卵圓孔未閉的患者共65 例，參照ICHD-Ⅲ［4］中MA、MO、CM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)將上述患者分為MA 組、MO組、CM 組。本次研究經(jīng)孝感市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（XGK2022010014）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲且小于65 歲；②行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography,TTE）或行TTE 聲學(xué)造影（contrast transthoracic echocardiography,cTTE）、對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影（contrast-enhanced transcranial doppler,cTCD）、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrast transesophageal echocardiography,cTEE）確診為PFO；③中量及以上右向左分流（right-to-left shunt,RLS）；④偏頭痛反復(fù)發(fā)作，保守治療效果不佳，有意愿進(jìn)行手術(shù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)存在器質(zhì)性病變，如顱內(nèi)占位性病變、蛛網(wǎng)膜下腔出血等；②經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)生評(píng)估后考慮為軀體化障礙等功能性疾??；③血液系統(tǒng)腫瘤性疾病、凝血功能異常、惡性腫瘤晚期、不能服用抗板藥物等；④重要臟器嚴(yán)重功能不全；⑤肺動(dòng)脈高壓或其他原因?qū)е侣褕A孔代償性開放等情況。

1.2 方法

術(shù)前詳細(xì)收集三組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index,BMI）、偏頭痛病程、RLS 分級(jí)、PFO 大小、頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛影響測(cè)評(píng)量表-6（Headache Impact Test-6,HIT-6）［5］、視覺模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scale,VAS）［6］、偏頭痛殘疾程度評(píng)估（Migraine Disability Assessment,MIDAS）問卷［7］等基線特征。

1.2.1 cTEE 檢查 cTEE 為診斷PFO 的金標(biāo)準(zhǔn)。按PFO 的大小可分為，大PFO：寬＞4 mm；中PFO：寬度2～4 mm；小PFO：寬度＜2 mm。在進(jìn)行右心聲學(xué)造影檢查時(shí)，通常選取患者的左肘部正中靜脈或貴要靜脈，建立與三通管相通的靜脈通道，超聲造影劑制備方法為取10 mL 注射器2支，一支抽取8 mL 生理鹽水+1 mL 靜脈血，另一個(gè)注射器抽取1 mL 空氣，將兩支注射器以80 次/min的速度反復(fù)推送20 次左右，使空氣、血液與鹽水振蕩均勻而產(chǎn)生微泡，隨后以彈丸式注射法注入靜脈通道內(nèi)，可見到右房、右室先后顯影，觀察3～5 個(gè)心動(dòng)周期是否有微泡入左房，囑患者做Valsalva 運(yùn)動(dòng)，重復(fù)以上檢查，按照微泡的多少，RLS 的等級(jí)可以劃分為：0 級(jí)（無RLS），無微泡流入左心房；Ⅰ級(jí)（少量RLS），左心房每幀可見到微泡1～10 個(gè)；Ⅱ級(jí)（中量RLS），左心房每幀可見到微泡11～30 個(gè)；Ⅲ級(jí)（大量RLS），左心房每幀可見到微泡＞30 個(gè)，如果超過5 個(gè)心動(dòng)周期以后左房才顯影，則考慮此次右向左分流來自肺動(dòng)靜脈瘺［4］。

1.2.2 PFO 封堵術(shù) 術(shù)前簽署手術(shù)知情同意書，手術(shù)均由高年資醫(yī)師完成?；颊呷∑脚P位，常規(guī)消毒鋪巾，用1%利多卡因局部麻醉后以右股靜脈為穿刺點(diǎn)，穿刺成功后送入導(dǎo)絲、導(dǎo)管，常規(guī)行右心導(dǎo)管檢查測(cè)定肺動(dòng)脈壓力，排除肺動(dòng)脈高壓。交換260 cm 加硬導(dǎo)絲及右心導(dǎo)管，建立股靜脈-右心房-PFO-左心房-左上（或下）肺靜脈導(dǎo)絲軌道，選擇合適傳送鞘，沿加硬導(dǎo)絲送入傳送鞘至肺靜脈口，撤出擴(kuò)張鞘，將合適大小封堵器與輸送鋼絲連接好，送入短鞘內(nèi)，同時(shí)排氣，將短鞘沿長(zhǎng)鞘輸送，使封堵器到達(dá)左房，先后封堵左房面及右房面，反復(fù)推送傳輸鋼纜，封堵器無移位，即刻行TTE 確認(rèn)封堵器位置良好、無殘余分流、對(duì)瓣膜及大血管無影響后，撤出輸送系統(tǒng)，穿刺處加壓包扎，手術(shù)結(jié)束，送患者返回病房。術(shù)后肝素抗凝48 h，口服阿司匹林腸溶片 100 mg/（次·日），連續(xù)服用6 個(gè)月，口服氯吡格雷片75 mg/（次·日），連續(xù)服用3 個(gè)月［4］。所有患者均使用上海形狀記憶合金材料有限公司生產(chǎn)的PFO 專用封堵器。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后1、3、6 個(gè)月于門診復(fù)查心臟超聲、心電圖，通過門診線下或電話、微信等線上方式進(jìn)行隨訪。隨訪項(xiàng)目包括，①HIT-6：本量表包括5個(gè)題目，回顧4 周內(nèi)頭痛對(duì)患者工作學(xué)習(xí)、社會(huì)活動(dòng)的影響，HIT-6 評(píng)分范圍為36～78 分，將頭痛的影響分為4 個(gè)等級(jí)，無或輕度影響（36～49 分），中度影響（50～55 分），顯著影響（56～59 分）和嚴(yán)重影響（60～78 分）；②VAS：該評(píng)分方法使用過程中十分簡(jiǎn)便，為一條10 cm 長(zhǎng)的直線或標(biāo)尺，上面標(biāo)有11 個(gè)刻度，即0～10，患者根據(jù)自己的疼痛程度選擇合適的刻度。0 表示無痛，1～3 為輕度疼痛，4～6 為中度疼痛，7～9 為重度疼痛，10 表示無法忍受的劇烈疼痛，VAS 評(píng)分大小與頭痛程度呈正相關(guān)。③MIDAS：該表包括5 個(gè)題目，回顧3個(gè)月內(nèi)偏頭痛的失能情況，是目前?？漆t(yī)師使用較為廣泛的一種頭痛失能調(diào)查表。0～5 分表示Ⅰ級(jí)很少或輕微失能；6～10 分表示Ⅱ級(jí)輕度失能；11～20 分表示Ⅲ級(jí)中度失能；＞21 分表示Ⅳ級(jí)重度失能［8］。偏頭痛發(fā)作時(shí)劇烈的頭痛，常嚴(yán)重影響患者日?；顒?dòng)、工作、學(xué)習(xí)及娛樂，同時(shí)使用上述三種評(píng)分，可以最大限度的將患者主觀的偏頭痛嚴(yán)重程度進(jìn)行客觀的評(píng)分量化，以幫助醫(yī)師快速了解并且便于統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)分析術(shù)前術(shù)后頭痛程度差異，采用單因素方差分析比較先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛、慢性偏頭痛三組間頭痛緩解差異。計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入MA 組36 例，MO組17 例，CM 組12 例。三組患者性別、年齡、BMI、病程、PFO 直徑、持續(xù)時(shí)間、右心聲學(xué)造影RLS 量、HIT-6 評(píng)分及VAS 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者頭痛頻率及MIDAS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者基線資料比較

2.2 手術(shù)結(jié)果及并發(fā)癥情況

65 例患者均完成手術(shù)，其中1 例為復(fù)雜隧道病變，首次手術(shù)時(shí)因?qū)Ч軐?dǎo)絲無法穿過卵圓孔而終止，再次手術(shù)時(shí)導(dǎo)絲順利通過而完成手術(shù)，手術(shù)總成功率100%，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)15～30 min，術(shù)后24 h行心電圖、TTE 均無異常。其中1 例患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)查TTE 提示房間隔水平少許分流，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查TTE 未見異常。65 例患者無論在院期間還是隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)惡性心律失常、心腦血管意外、感染性心內(nèi)膜炎、封堵器脫落等相關(guān)并發(fā)癥。

2.3 手術(shù)前后偏頭痛發(fā)作情況比較

采用配對(duì)t檢驗(yàn)分析手術(shù)前后MA 組、MO組、CM 組頭痛緩解程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者頭痛癥狀得到明顯改善，并呈逐漸好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，65 例偏頭痛患者術(shù)后1、3、6 個(gè)月HIT-6 評(píng)分、VAS評(píng)分、MIDAS 評(píng)分均顯著下降，與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 手術(shù)前后頭痛緩解程度比較（,分）

表2 手術(shù)前后頭痛緩解程度比較（,分）

注：1）與術(shù)前比較，P＜0.05；2）與術(shù)后1 個(gè)月比較，P＜0.05；3）與術(shù)后3 個(gè)月比較，P＜0.05。

2.4 不同類型偏頭痛患者頭痛緩解程度比較

采用單因素方差分析比較三組患者術(shù)后6 個(gè)月HIT-6 評(píng)分、VAS 評(píng)分、MIDAS 評(píng)分之間的差異，見表3。數(shù)據(jù)表明，三組患者在HIT-6 評(píng)分中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在VAS 評(píng)分和MIDAS評(píng)分中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。后續(xù)多重比較表明在術(shù)后6 個(gè)月VAS 評(píng)分、MIDAS 評(píng)分中，MA 組顯著低于CM 組。即先兆性偏頭痛手術(shù)療效最佳，無先兆性偏頭痛次之，慢性偏頭痛再次。

表3 術(shù)后6 個(gè)月不同類型偏頭痛緩解程度比較（,分）

表3 術(shù)后6 個(gè)月不同類型偏頭痛緩解程度比較（,分）

3 討論

卵圓孔是胎兒時(shí)期保持RLS 的一個(gè)重要生命通道，隨著胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，卵圓孔瓣膜出現(xiàn)粘連，僵直，纖維組織增生，通道發(fā)生封閉。通常在胎兒生后的第8 個(gè)月，徹底切斷左右心房間血運(yùn)，1 年后達(dá)到解剖學(xué)關(guān)閉。如果3 歲以上幼兒的卵圓孔還未自行關(guān)閉則稱為PFO，PFO 為成人最常見先天性心臟病之一，普通人群檢出率約25%［9-10］。據(jù)一項(xiàng)關(guān)于疾病負(fù)擔(dān)的全球性調(diào)查顯示，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是導(dǎo)致壽命減少、殘疾損失年限增加的第一因素，同時(shí)它還是世界范圍內(nèi)的第2位死亡疾病，而偏頭痛居神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率中的第2 位［11］，可見其患者數(shù)量極為龐大，據(jù)統(tǒng)計(jì)偏頭痛的發(fā)病率女性為11.3%～14.4%，男性為3.6%～6.7%［12］。

首次有學(xué)者提出偏頭痛與PFO 有直接的相關(guān)性是在1998 年DEL 等［13］分析了偏頭痛患者的人群特點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在罹患偏頭痛的人群中PFO 的檢出率高達(dá)41%，要明顯高于健康對(duì)照組的16%，存在直接相關(guān)性。此后，有關(guān)偏頭痛與PFO 的關(guān)系一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。SCHWERZMANN 等［14］偶然發(fā)現(xiàn)一些因其他原因而進(jìn)行卵圓孔封堵術(shù)的患者偏頭痛癥狀卻能得到緩解，也有人將PFO 封堵術(shù)稱為偏頭痛的疫苗。目前從RLS 的機(jī)制解釋偏頭痛的發(fā)作有以下若干觀點(diǎn)：①先兆性偏頭痛以皮層擴(kuò)散性抑制為電生理基礎(chǔ)，在此背景下，可能是由于RLS 的存在使體循環(huán)代謝物直接進(jìn)入顱內(nèi)所誘發(fā)，此外PFO 內(nèi)的剪切應(yīng)力使血小板活化，因而血小板釋放活性代謝物激發(fā)三叉神經(jīng)損傷，出現(xiàn)腦血管異常收縮或擴(kuò)張，即三叉神經(jīng)腦血管系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作［15］。②人體血液中存在許多負(fù)責(zé)傳達(dá)信息、調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞生理狀態(tài)的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺、降鈣素基因相關(guān)肽等，在正常的心肺循環(huán)中，其大部分代謝在肺中進(jìn)行，但如果通過異常的RLS 逃逸肺循環(huán)進(jìn)入大腦，可能導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作［16］。③在右心房壓力突然高于左心房時(shí)，如咳嗽、做Valsalva 動(dòng)作、潛水時(shí)，來自體循環(huán)的微小血栓未經(jīng)過肺循環(huán)纖溶降解而經(jīng)PFO 直接進(jìn)入顱內(nèi)，引起微小栓塞、腦皮質(zhì)易激等，引起偏頭痛發(fā)作［17］。

2017 年在NEJM 同期發(fā)表的多中心、雙盲對(duì)照的臨床研究即 MIST［18］、PRIMA［19］、PREMIUM［20］，這3 項(xiàng)臨床研究雖然在主要終點(diǎn)事件（偏頭痛完全終止）結(jié)果是失敗的，但PRIMA試驗(yàn)、PREMIUM 試驗(yàn)的次要終點(diǎn)證實(shí)了PFO 封堵術(shù)可以改善偏頭痛發(fā)作時(shí)的疼痛程度及持續(xù)時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量，因而奠定了PFO 封堵術(shù)治療偏頭痛的地位。

目前對(duì)于偏頭痛還是藥物保守治療為主，主要依靠非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥、鈣離子拮抗劑、曲普坦類、β 受體阻滯劑等藥物，雖然可減輕急性發(fā)作時(shí)劇烈的頭痛，縮短癥狀時(shí)長(zhǎng)，但在改善頭痛發(fā)作頻率上并不理想。HIT-6 評(píng)分及MIDAS 評(píng)分可以很好地反應(yīng)頭痛對(duì)患者日常工作、學(xué)習(xí)、娛樂的影響，本研究65 例PFO 患者都存在Ⅱ級(jí)至Ⅲ級(jí)RLS，通過行PFO 介入封堵術(shù)關(guān)閉異常通道，減少RLS 分流，患者術(shù)后HIT-6 評(píng)分、VAS 評(píng)分、MIDAS 評(píng)分均顯著下降，并且在術(shù)后1、3、6 個(gè)月呈逐漸下降趨勢(shì)，推測(cè)偏頭痛與PFO 存在密不可分的關(guān)系，在術(shù)后12 個(gè)月頭痛癥狀仍可以得到進(jìn)一步緩解，說明介入封堵術(shù)的臨床療效可靠，可顯著緩解患者的頭痛癥狀，提供患者生活質(zhì)量，這與國(guó)內(nèi)多個(gè)學(xué)者的研究結(jié)果一致［21-22］，在隨訪過程中還發(fā)現(xiàn)，有10 位患者在術(shù)后6 個(gè)月時(shí)頭痛癥狀完全緩解，推測(cè)在術(shù)后12 個(gè)月時(shí)將有更多的患者達(dá)到完全緩解。本研究所有患者術(shù)后常規(guī)予以阿司匹林100 mg/（次·日）抗板治療，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道阿司匹林100 mg/（次·日）無法緩解偏頭痛，需口服劑量達(dá)到300～1 000 mg/次，才可減輕偏頭痛疼痛程度［23］，故可忽略藥物作用影響。國(guó)外一項(xiàng)臨床研究納入了205 例PFO 合并卵圓孔未閉的患者，均行PFO 介入封堵術(shù)，術(shù)后僅有6 例手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，主要為腹股溝血腫及疼痛、暫時(shí)性低血、心動(dòng)過速等，均為一過性，未行特殊處理自行好轉(zhuǎn)，1 例患者發(fā)生短暫性心房顫動(dòng)，予以對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)［20］。本研究65 例患者中，其中1 例患者術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查TTE 提示房間隔水平少許分流，術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查TTE 未見異常，推測(cè)可能是封堵傘與心房表面充分內(nèi)皮化需要3～4 個(gè)月的時(shí)間，其余患者無論在院期間和隨訪期間均無不良并發(fā)癥發(fā)生，1 例患者首次手術(shù)因復(fù)雜隧道型病變，導(dǎo)管導(dǎo)絲未通過卵圓孔而終止手術(shù)，但第二次手術(shù)時(shí)順利通過而完成手術(shù)，手術(shù)總成功率100%，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)15～30 min，說明介入封堵術(shù)是十分成熟的技術(shù)，總體安全性及成功率高。本研究發(fā)現(xiàn)MA 患者占比（55.3%）高于MO 患者（26.1%），與此前報(bào)道的MA 患病率高于MO 一致［24］。本研究比較了先兆性偏頭痛、無先兆性偏頭痛、慢性偏頭痛三者術(shù)后6 個(gè)月時(shí)的頭痛緩解程度，在HIT-6 評(píng)分中三者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮由于HIT-6 評(píng)分最低分為36 分，即便患者偏頭痛完全緩解也是如此，而另外兩種評(píng)分最低分可為0，所以使用單因素方差分析結(jié)果表明，先兆性偏頭痛組在VAS 評(píng)分、MIDAS 評(píng)分上明顯低于慢性偏頭痛，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即MA 組手術(shù)后療效最佳，其次是MO 組，最后是CM 組，與此前研究結(jié)果中的先兆性偏頭痛緩解程度大于無先兆性偏頭痛相符［25］。本研究還發(fā)現(xiàn)，雖然CM 組患者術(shù)后癥狀也能得到顯著改善，但療效劣于MA 組和MO 組，推測(cè)可能是慢性偏頭痛除了右向左異常分流的參與之外還有遺傳因素、腦內(nèi)異常神經(jīng)遞質(zhì)增多等更為復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制參與其中，有待于進(jìn)一步探究。本研究存在的不足主要是樣本量不夠全面，且不可避免的存在回憶偏倚。

綜上所述，偏頭痛發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)外大量研究成果證實(shí)PFO 介入封堵術(shù)可以明顯減輕偏頭痛患者癥狀，甚至治愈，尤以先兆性偏頭痛最為突出，且手術(shù)過程安全簡(jiǎn)單、并發(fā)癥發(fā)生率低。由于本研究樣本量較少，回憶時(shí)難免摻雜主觀性，隨訪時(shí)間較短，因此PFO 介入封堵術(shù)在偏頭痛治療中的遠(yuǎn)期效果還需要進(jìn)一步追蹤觀察，今后還需大規(guī)模、多中心的研究以便提供更加充分的依據(jù)。