甲氨蝶呤在眼科的應(yīng)用及安全性

郭琦，吳文玉，郭澤莉 綜述，王延?xùn)| 審校

(中山大學(xué)中山眼科中心，眼病防治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省眼科視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060)

甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)是葉酸的類(lèi)似物，可阻斷外來(lái)葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，而四氫葉酸是體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶。MTX使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成代謝途徑受阻，選擇性作用于DNA合成期，具有抗增殖、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[1-3]。MTX在19世紀(jì)40年代后期發(fā)展為惡性腫瘤的化學(xué)治療劑之后，于1951年首次用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牛皮癬的治療[4]。在眼科，MTX也通過(guò)全身和(或)局部給藥用于多種疾病的治療。近年文章更加關(guān)注其新的臨床應(yīng)用、給藥途徑以及不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)。本文將對(duì)MTX在眼科的應(yīng)用做一綜述，為臨床用藥提供參考。

1 MTX在眼科的臨床應(yīng)用

1.1 在眼科疾病中的應(yīng)用

MTX在治療非感染性鞏膜炎方面具有較好效果，是首選的免疫抑制劑[5-6]，也是對(duì)局部藥物療效不佳的葡萄膜炎的一線治療用藥[7-8]。作為糖皮質(zhì)激素(激素)減量治療時(shí)的合并用藥，MTX已被廣泛用于治療前、中、后或全葡萄膜炎、鞏膜炎和眼黏膜類(lèi)天皰瘡[9]，對(duì)前葡萄膜炎和鞏膜炎的治療成功率最高[10]。MTX也廣泛用于兒童及青少年的葡萄膜炎治療[11]。近期一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照觀察性的臨床研究也證實(shí)在成人非感染性葡萄膜炎中，作為與激素聯(lián)合維持治療的嗎替麥考酚酯(MMF)與MTX，炎癥控制效果類(lèi)似。但是亞組分析發(fā)現(xiàn)，在后部和全葡萄膜炎中MTX的治療效果比MMF更好[12]。一項(xiàng)關(guān)于使用維羅非尼(Vemurafenib)誘發(fā)葡萄膜炎的病例研究指出，玻璃體內(nèi)注射MTX可能是靶向抗腫瘤藥物引起的嚴(yán)重葡萄膜炎的有效治療手段[13]。

眼內(nèi)淋巴瘤(intraocular lymphoma,IOL)是一種罕見(jiàn)的淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，雖然發(fā)生率較低，但預(yù)后很差[14-15]。目前，以MTX為基礎(chǔ)的全身化學(xué)治療聯(lián)合眼眶放射治療，或玻璃體腔內(nèi)化學(xué)治療聯(lián)合MTX，可有效控制疾病，療效顯著。這些療法被廣泛用于治療IOL[16-18]。

增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病(proliferative vitreoretinopathy,PVR)發(fā)生在5%～10%的孔源性視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment,RRD)病例中，是RRD治療中手術(shù)失敗的主要原因[19]。有研究指出，手術(shù)期間玻璃體腔內(nèi)輸注MTX可能對(duì)那些由于既往PVR史或眼內(nèi)炎癥而處于PVR發(fā)展高風(fēng)險(xiǎn)的眼睛有益[20]。近年來(lái)的研究已經(jīng)證明了MTX是一種安全且潛在有效治療和預(yù)防PVR的藥物[21-22]。

玻璃體內(nèi)MTX用于復(fù)發(fā)性?xún)?nèi)皮植入，對(duì)于白內(nèi)障手術(shù)后難治性的內(nèi)皮植入用MTX治療有效果[23]。通常，使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF)治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)可改善預(yù)后。但是，部分患者對(duì)抗VEGF治療無(wú)效。有證據(jù)表明，MTX可以在不同水平上中斷血管生成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[24]。對(duì)傳統(tǒng)抗VEGF治療無(wú)效的患者，玻璃體腔注射MTX可能會(huì)有更好的效果[25]。

1.2 給藥途徑及劑量

1.2.1 全身應(yīng)用

對(duì)于葡萄膜炎的治療，MTX推薦劑量為每周15 mg/m2，最大劑量不超過(guò)每周25 mg/m2。若MTX對(duì)治療葡萄膜炎有效，其在局部炎癥控制后應(yīng)再使用12個(gè)月。對(duì)某些有預(yù)后不良因素如初始視力低下、虹膜后粘連、帶狀角膜病變、青光眼、白內(nèi)障和黃斑水腫等的患者，MTX的治療至少應(yīng)維持24個(gè)月[26]。

系統(tǒng)性葡萄膜炎治療，更推薦使用MTX皮下注射，而不是口服MTX[7]。在用法上，MTX可以每周口服或皮下注射1次，需要用到較高劑量(每周15 mg/m2)時(shí)，由于皮下注射生物利用度更高，故首選皮下注射途徑[27]。對(duì)于有胃腸道癥狀的患者，皮下注射途徑更有優(yōu)勢(shì)[28]。

對(duì)MTX耐受性差，又希望避免注射的患者，可以將每周1次的口服劑量分成2次或3次，以實(shí)現(xiàn)更高的生物利用度及減少不良反應(yīng)[29-30]。但是需要在24 h內(nèi)服用完，分成多天服用的毒性更大，尤其是對(duì)骨髓和黏膜組織中快速分裂的細(xì)胞有毒性[31]。

1.2.2 局部應(yīng)用

玻璃體內(nèi)注射MTX在眼科用于多種疾病，其安全性和有效性均已被證實(shí)[32]。玻璃體內(nèi)注射MTX(400 μg/0.1 mL)，聯(lián)合或不聯(lián)合全身化學(xué)治療和放射治療，可有效清除眼內(nèi)腫瘤細(xì)胞，用于治療原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤[32-35]。有研究證明眼內(nèi)淋巴瘤治療開(kāi)始后約2個(gè)月，玻璃體腔內(nèi)MTX耐受性良好，大多數(shù)患者出現(xiàn)局部疾病好轉(zhuǎn)的反應(yīng)[36]。玻璃體內(nèi)MTX注射可以使部分原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤患者癥狀緩解。即使腫瘤生長(zhǎng)迅速，并且MTX的起效速度較慢，但它仍可延緩眼部疾病的發(fā)展[33,37]。一項(xiàng)研究予患者經(jīng)過(guò)改良的玻璃體內(nèi)注射MTX (400 μg/0.1 mL) 方案。強(qiáng)化期每周注射1次，持續(xù)1個(gè)月，鞏固期每2周注射1次，持續(xù)1個(gè)月，然后是維持期，每月1次，持續(xù)1個(gè)月，共注射7次。結(jié)果證實(shí)改進(jìn)的MTX玻璃體內(nèi)注射方案是誘導(dǎo)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者眼內(nèi)受累臨床緩解的有效方法，且并發(fā)癥很少[38]。MTX通過(guò)眼內(nèi)注射可以達(dá)到有效濃度，并且可以減少全身MTX相關(guān)的不良反應(yīng)。因此，尤其是對(duì)于單側(cè)的眼部疾病，眼內(nèi)MTX注射值得嘗試。

局部使用MTX對(duì)后部非感染性葡萄膜炎有效，尤其對(duì)于單側(cè)葡萄膜炎和(或)葡萄膜炎性黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema,CME)都有作用[39]。Taylor及其同事先后通過(guò)2項(xiàng)研究表明，單側(cè)非感染性中、后或全葡萄膜炎和(或)CME患者玻璃體內(nèi)注射400 μg MTX可有效改善眼部炎癥、視力和(或)減少CME，一些患者還可以減少全身免疫抑制藥物用量[40-41]。

玻璃體內(nèi)注射MTX可以減少白塞病(Behcet's disease,BD)患者的眼部炎癥，改善視敏度，減少與BD相關(guān)的眼后段癥狀，并減少激素和免疫抑制藥物的應(yīng)用[42]。在一項(xiàng)研究中，Khalil等[43]對(duì)比了玻璃體內(nèi)注射MTX與球后注射曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)相比在控制BD患者眼后段受累方面的療效。結(jié)果顯示，兩組患者前房反應(yīng)和玻璃體炎癥的改善情況相似。然而，接受玻璃體內(nèi)注射400 μg MTX的患者復(fù)發(fā)較少。他們認(rèn)為，與球后TA相比，玻璃體內(nèi)MTX有更好的效果，可以更好地控制炎癥反應(yīng)。有一項(xiàng)病例研究顯示，玻璃體腔注射MTX可減輕Vogt-小柳原田綜合征(VKH綜合征)患者眼部的炎癥、疼痛和黃斑水腫[44]。上述臨床研究表明，玻璃體內(nèi)MTX可以幫助葡萄膜炎相關(guān)的眼后段受累患者改善癥狀，并且減少激素以及免疫抑制劑的全身使用。

2 MTX的安全性

2.1 常見(jiàn)的不良反應(yīng)

在眼科治療中，一般所需的MTX劑量較低。低劑量MTX的常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)[45]，例如惡心、胃部不適、腹瀉、口腔炎或口腔潰瘍、肝功能異常(通常是肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高)、皮疹(通常發(fā)生在四肢，影響肘部和膝蓋)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(包括頭痛、疲勞、不適或注意力不集中)、脫發(fā)、藥物熱、血液學(xué)異常(特別是巨噬細(xì)胞增多)。

玻璃體內(nèi)注射MTX的常見(jiàn)不良反應(yīng)是角膜上皮毒性。其他有報(bào)道的不良反應(yīng)包括白內(nèi)障、虹膜睫狀體炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、黃斑病變和眼內(nèi)炎[46-48]。

2.2 潛在的較嚴(yán)重不良反應(yīng)

雖然低劑量MTX比較少出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但也存在一定的發(fā)生概率[49]。低劑量MTX治療的患者很少出現(xiàn)腎毒性、肝脂肪變性、纖維化和肝硬化[50]。高劑量和低劑量治療均可見(jiàn)MTX的肺毒性，并可能表現(xiàn)為急性或慢性癥狀，在治療的第一年更常見(jiàn)[51-52]。低劑量MTX是一種免疫調(diào)節(jié)劑，但不是明顯的免疫抑制劑[1]。在絕大多數(shù)接受MTX治療的患者中，不會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率，除非患者也接受大劑量激素、其他免疫抑制劑或生物制劑治療。但是低劑量的MTX可能影響T淋巴細(xì)胞活性[53]。骨髓抑制在接受低劑量治療的患者中很少見(jiàn)，有分析報(bào)告指出在服用低劑量MTX并補(bǔ)充葉酸的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，血細(xì)胞減少癥是一種罕見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生頻率遠(yuǎn)低于之前的預(yù)期[54]。但也有研究指出類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用低劑量MTX治療時(shí)，平均紅細(xì)胞體積持續(xù)升高可能與MTX引起血液毒性有關(guān)[55]。為了預(yù)防這些并發(fā)癥，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的指南建議在治療的前3個(gè)月中，每4周進(jìn)行1次常規(guī)外周全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，此后在8～12周再進(jìn)行1次，具體取決于監(jiān)測(cè)期間發(fā)現(xiàn)的異常性質(zhì)和(或)嚴(yán)重性[56]。

2.3 低劑量MTX的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

低劑量MTX長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性是良好的，但是仍應(yīng)做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。使用甲氨蝶呤前應(yīng)評(píng)估可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。治療開(kāi)始時(shí)可每1.0～1.5個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能，用藥劑量穩(wěn)定后可逐漸延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間至每3個(gè)月1次。肥胖、糖尿病、病毒性肝炎或酒精性肝病患者使用MTX有加重肝臟疾病的危險(xiǎn)。肌酐清除率低于79 mL/min時(shí)，MTX骨髓抑制及肝毒性的發(fā)生率增加。因此對(duì)嚴(yán)重肝腎功能受損、酗酒或藥物濫用、已有骨髓抑制、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染活動(dòng)期的患者，應(yīng)避免使用MTX[57]。

MTX的相關(guān)不良反應(yīng)以胃腸道不適、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高和胃炎較常見(jiàn)，與劑量和使用頻率相關(guān)，在減量或中止治療后往往可逆。轉(zhuǎn)氨酶升高常呈一過(guò)性，MTX相關(guān)的纖維化或肝硬化罕見(jiàn)。若谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于正常上限3倍以上，則需停用MTX。推薦在MTX應(yīng)用24 h后補(bǔ)充葉酸5 mg，在MTX劑量更大時(shí)，可考慮適當(dāng)增加葉酸的劑量[57]。

2.4 在特殊人群中的應(yīng)用

研究表明，服用MTX治療風(fēng)濕性疾病的劑量(每周1次最多30 mg)并未降低男性的生育力[58-59]。受孕時(shí)父親暴露于MTX似乎對(duì)妊娠結(jié)局沒(méi)有不利影響。在一項(xiàng)113例孕婦的隊(duì)列中，在受孕期間父親曾接受低劑量MTX(每周1次，每次30 mg)的治療，主要先天缺陷或自然流產(chǎn)的發(fā)生率均未增加，兩組的分娩時(shí)胎齡和出生體重均相近[60-62]。但是，一項(xiàng)針對(duì)15萬(wàn)名孕婦和準(zhǔn)父親的隊(duì)列研究，共有50例父親在受孕前3個(gè)月服用了MTX，其中2例孩子出生時(shí)患有口面缺陷[63]。在另一項(xiàng)研究中，包括49例在懷孕時(shí)服用MTX治療炎性關(guān)節(jié)炎的父親，其后代中未發(fā)現(xiàn)先天性異常的風(fēng)險(xiǎn)增加[64]。國(guó)外的指南認(rèn)為父親可以使用低劑量的MTX[65-66]。

MTX是脂溶性低分子藥物，在妊娠期間很容易通過(guò)胎盤(pán)膜轉(zhuǎn)移，影響胎兒[67]，并且還需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能從胎兒組織中消除[68]，這就使MTX具有致畸性和流產(chǎn)作用。孕期MTX暴露可引起多種先天性畸形，例如唇裂、腦積水、無(wú)腦、腦膜膨出、先天性管狀長(zhǎng)骨狹窄、面部特征異常(低位耳朵，棘皮癥)和骨化延遲[69-70]。MTX廣泛分布在母體組織中，并且在暴露后可以在肝臟中可持續(xù)存在達(dá)4個(gè)月。然而，在一項(xiàng)研究中，與一般人群相比，有136名受孕前(3個(gè)月以?xún)?nèi))服用MTX婦女的胎兒先天性異常風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有高于預(yù)期，而188名受孕后暴露的女性，胎兒先天性異常發(fā)生率升高[71]。有一項(xiàng)回顧分析，證明小頭畸形、顱縫早閉、法洛四聯(lián)癥、肺動(dòng)脈瓣閉鎖、肢體減少缺陷和并指畸形這些先天性異常是胎兒MTX綜合征的一部分[72]。因此仍然建議在懷孕前1～3個(gè)月停用MTX，在這段時(shí)間和整個(gè)懷孕期間應(yīng)繼續(xù)補(bǔ)充葉酸。

MTX以低濃度排泄到母乳中，數(shù)據(jù)表明，母乳喂養(yǎng)的嬰兒接受的劑量不到母親劑量1%[73]。雖然它以低濃度排泄到母乳中，但會(huì)在新生兒組織中蓄積[74]。所以指南建議在母乳喂養(yǎng)期間應(yīng)避免MTX[75-76]。

皮下注射MTX廣泛用于治療小兒風(fēng)濕性疾病。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了41例年齡4～17歲的風(fēng)濕病患者每周接受皮下注射MTX(25 mg/mL)至少4周。研究結(jié)果表明，61%的參與者均曾出現(xiàn)至少一種不良反應(yīng)，其中惡心(56%)和嘔吐(34%)是報(bào)告的最常見(jiàn)癥狀。研究還表明皮下注射MTX與輕度疼痛相關(guān)，不良反應(yīng)出現(xiàn)可能會(huì)放大感知疼痛的程度。藥師在向患者或家庭成員提供有關(guān)MTX的用藥咨詢(xún)時(shí)需要注意這一點(diǎn)[77]。有一項(xiàng)研究是3例患有RRD并發(fā)PVR的患兒，在基礎(chǔ)特應(yīng)性皮炎和(或)葡萄膜炎的情況下接受了玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)和術(shù)中玻璃體內(nèi)注射MTX(40 mg)的組合治療，隨后至少注射了1次 200 μg MTX 進(jìn)入充滿硅油的玻璃體腔。此外，患者還接受了全身性短期免疫抑制劑(每周口服或皮下注射 20 mg MTX，持續(xù)12周)和(或)激素。結(jié)果顯示單次手術(shù)后所有眼均實(shí)現(xiàn)了視網(wǎng)膜復(fù)位并改善了視力，并一直保持到脫離硅油后的最終隨訪檢查。沒(méi)有觀察到眼內(nèi)或全身注射MTX的不良反應(yīng)[78]。

老年患者需要更加關(guān)注MTX在肝腎功能方面的影響。由于MTX主要經(jīng)腎臟清除，80%～90%以原型隨尿液排出。因此，腎臟排泄功能受損時(shí)使用MTX及其引起的藥物暴露時(shí)間延長(zhǎng)，會(huì)增加骨髓抑制和其他毒性的風(fēng)險(xiǎn)。使用MTX治療時(shí)可能出現(xiàn)危及生命的肝毒性、肺損傷和骨髓抑制，而腎毒性一般是高劑量治療時(shí)才會(huì)出現(xiàn)，低劑量治療出現(xiàn)腎毒性的情況很罕見(jiàn)。但也有研究指出風(fēng)濕性疾病患者長(zhǎng)期(超過(guò)24個(gè)月)每周使用低劑量MTX(口服7.5 mg)時(shí)，患者的腎清除率和肌酐清除率均有下降[79]。所以建議老年患者要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，治療期間要定期檢測(cè)腎功能。低劑量MTX也很容易引起肝毒性，常見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶爾會(huì)發(fā)生肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化[80]。不過(guò)，采取合適的預(yù)防和監(jiān)測(cè)策略可降低肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。例如對(duì)患者要調(diào)查病史和篩查肝炎病毒等體檢，以及補(bǔ)充葉酸、減少飲酒等措施。但仍需持續(xù)監(jiān)測(cè)并在轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)適當(dāng)調(diào)整MTX劑量。

3 小結(jié)

MTX作為一種可替代激素的免疫抑制劑，在需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的幾種自身免疫疾病中是首選的治療方法[81]。低劑量MTX通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外腺苷的水平而具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性[82]，是最常用于治療眼部炎癥的免疫抑制劑。在眼科，MTX治療一般選擇口服、皮下注射或玻璃體腔注射的方式，其安全性和有效性均已被證實(shí)。MTX全身治療的推薦給藥方案是每周1次，起始劑量為7.5 mg，必要時(shí)每4～8周調(diào)整劑量到25～30 mg/周[83-84]。對(duì)于有胃腸道癥狀、生物利用度較差或劑量>15 mg/m2的患者，更推薦使用皮下注射的方式。玻璃體腔內(nèi)注射MTX的推薦劑量為400 μg/0.1 mL。這種方式可以減少激素及免疫抑制劑的全身使用，在眼科的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。但是MTX在眼科的應(yīng)用多屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，需要向患者做好用藥知情說(shuō)明以及做好用藥監(jiān)護(hù)。大量研究已證明MTX是耐受性良好、安全、有效的一線治療藥物。因此，臨床醫(yī)師無(wú)需因?yàn)镸TX“抗癌藥”的最初身份而過(guò)分擔(dān)憂，應(yīng)該在合適的情況下切實(shí)做到合理應(yīng)用。相信關(guān)于MTX的適應(yīng)證和給藥途徑將會(huì)逐步拓寬，造福更多患者。

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