CA199異常升高的胸膜繼發(fā)性惡性腫瘤1例

盧昌恒 朱晨晨 陳貴平 任哲*

作者單位：310003 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

繼發(fā)性胸膜惡性腫瘤主要由全身其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移而來，其中胸腔積液是胸膜轉(zhuǎn)移性疾病最常見的臨床癥狀。出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移表示癌癥已經(jīng)處于發(fā)生全身擴(kuò)散的晚期，臨床上多根據(jù)原發(fā)病灶的病理類型選擇全身化療、放療、靶向、免疫等綜合治療方案，控制腫瘤的生長、擴(kuò)散，緩解患者的癥狀，提高生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間。CA199 與腫瘤的組織學(xué)類型和臨床分期密切相關(guān)，在預(yù)測和診斷腫瘤的轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值。本文報(bào)道1 例發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移并伴有CA199 異常升高的病例。

1 臨床資料

患者，女，68 歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)CA199 增高1 周”于2018 年9 月4 日入院，患者自訴1 周前體檢查腫瘤標(biāo)記物：CA199＞2,000 U/mL，無明顯不適癥狀，既往有糖尿病、慢性支氣管病史，目前控制良好。余既往史、家族史、個(gè)人史均無殊。體格檢查：呼吸平穩(wěn)，口唇無紫紺，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，叩診清音。輔助檢查：2018 年9 月5 日腫瘤類：CA199 2,430.8 U/mL，CA242 101.00 IU/mL，CA50 89.9 IU/mL。乳腺X 線，甲狀腺、子宮附件超聲，胃腸鏡，腹部CT 檢查均未見明顯腫瘤征象。1 年后患者因乏力再次于本院就診，于2021 年4 月7 日PET-CT 檢查示：左側(cè)胸腔大量積液伴左肺膨脹不全，左肺部分代謝增高，右肺上葉FDG 代謝輕度增高結(jié)節(jié)，右肺磨玻璃結(jié)節(jié)，于2021 年4 月12 日行左側(cè)胸腔穿刺閉式引流術(shù)，引出胸水送檢無法明確診斷，遂排除手術(shù)禁忌后于2021 年4 月15 日全身麻醉胸腔鏡下行左側(cè)胸腔探查術(shù)，術(shù)中見胸膜腔部分致密粘連，臟層胸膜及壁層胸膜廣泛明顯增厚，質(zhì)韌，未見明顯腫物，取左側(cè)壁層胸膜送檢。同時(shí)行支氣管鏡檢查未見明顯腫物。術(shù)后病理（見圖1）示：a.“左側(cè)臟層胸膜結(jié)節(jié)①”增生纖維結(jié)締組織。b.“左側(cè)壁層胸膜結(jié)節(jié)②”纖維組織內(nèi)見異型腺體，結(jié)合免疫組化，首先考慮腺癌。免疫組化染色結(jié)果：CK19（+）、CEA（+）、TTF-1（-）、P16（-）、MC（-）、CR（-）、D2-40（-）、ER（-）、WT1（-）。c.“壁層胸膜結(jié)節(jié)③、④及肋膈角胸膜結(jié)節(jié)”纖維組織內(nèi)見異型腺體，結(jié)合免疫組化，首先考慮腺癌?！半跫”砻娼Y(jié)節(jié)”增生纖維組織免疫組化染色結(jié)果：P53（10%+）、Ki-67（70%+）、CKpan（+）、CK7（灶性+）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、CK20（-）、CK5/6（-）、P40（-）、CR（-）、MC（-）、D2-40（-）、WT1（-）、CDX-2（-）、Villin（-）、Vim（-）。2021-05-24 復(fù)查胃腸鏡未見明顯異常。患者病理考慮腺癌，診斷繼發(fā)性胸膜惡性腫瘤，然而患者缺乏肺內(nèi)原發(fā)灶，PETCT、胃腸鏡未提示消化道原發(fā)腺癌。但繼發(fā)性胸膜惡性腫瘤以肺癌轉(zhuǎn)移多見，且胸膜轉(zhuǎn)移多提示晚期，宜行全身化學(xué)治療。根據(jù)CA199 的變化趨勢以及胸水的變化趨勢反映治療的敏感性。遂排除相關(guān)禁忌證后，于2021 年5 月27 日起行3次PP 方案化療，方案為：卡鉑400 mg d1+培美曲塞700 mg d1?；熯^程中CA199 指標(biāo)呈異常升高（見圖2），前3 次化療后效果一般，左側(cè)胸腔包裹性積液伴左肺部分不張，2021年8 月16 日胸部CT 影像對比2021 年5 月24 日化療前基本相仿?？紤]腫瘤對此化療方案不敏感，后于2021 年8 月20日起更改化療方案為“紫杉醇300 mg D1+奧沙利鉑150 mg D1”行3 次化療，并聯(lián)合恩度75 mg 胸腔灌注治療。治療后提示CA199 下降后又升高，2021 年12 月13 日胸部CT 提示胸部病變同前基本相仿，2021 年12 月13 日起再次更改化療方案，行“奧沙利鉑150 mg D1+5-氟尿嘧啶3,000 mg+亞葉酸鈣200 mg”化療4 次，加用貝伐珠單抗400 mg D1 6 次靶向治療，并聯(lián)合恩度75 mg 胸腔灌注治療，治療后CA199下降，但胸部影像未見明顯改變（見圖3）。后患者受新冠疫情影響，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院保守治療，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，出現(xiàn)惡病質(zhì)。2023 年7 月4 日復(fù)查：CA199＞12,000U/mL，胸部CT：兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前部分病灶稍增大。

圖1 術(shù)后病理切片（HE）

圖2 患者治療期間CA199指標(biāo)波動(dòng)圖

圖3 患者胸部CT圖

2 討論

胸膜惡性腫瘤可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，多以繼發(fā)性為主，約占75%［1］。繼發(fā)性胸膜惡性腫瘤主要由全身其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移而來，最常見于肺和乳腺的原發(fā)性惡性腫瘤［2］。其中胸腔積液是胸膜轉(zhuǎn)移性疾病最常見的臨床癥狀，可以通過對胸腔積液檢查的腫瘤標(biāo)志物、免疫組化標(biāo)志物以及細(xì)胞學(xué)檢查幫助確診，仍無法明確病因的胸腔積液可以進(jìn)一步通過胸膜活檢確診［3］，胸腔鏡檢查確診率達(dá)＞90%，且無嚴(yán)重并發(fā)癥，對不明病因的轉(zhuǎn)移性胸膜惡性腫瘤的確診有重要意義［4］。

CA199 與腫瘤的組織學(xué)類型和臨床分期密切相關(guān)，在預(yù)測和診斷腫瘤的轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值［5］。CA199 是一種高分子質(zhì)量的糖蛋白復(fù)合體，由正常人胰腺和膽管細(xì)胞以及支氣管上皮細(xì)胞、胃、結(jié)腸、肝、乳腺、子宮內(nèi)膜和唾液上皮合成。在這些細(xì)胞或器官發(fā)生癌變時(shí)，腫瘤細(xì)胞中的CA199 合成增強(qiáng)，并隨著細(xì)胞壞死和新生血管的浸潤破壞釋放入血，導(dǎo)致CA199 的水平異常升高［6］。因此CA199 的高表達(dá)可以幫助尋找繼發(fā)性胸膜轉(zhuǎn)移腫瘤的原發(fā)病灶，如胰腺癌、肝膽癌、胃癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌等。

本例患者首診CA199 異常升高＞20,000 U/mL，入院后復(fù)測CA199 2,430.8 U/mL，考慮惡性腫瘤可能性大，然而進(jìn)一步影像學(xué)檢查未提示全身明顯腫瘤征象，同時(shí)患者全身無明顯不適癥狀，因而建議患者門診隨訪觀察。7 個(gè)月后患者因乏力再次就診，查PET-CT 示左側(cè)胸腔大量積液伴左肺膨脹不全，左肺部分代謝增高。胸腔穿刺左側(cè)胸水中未找到腫瘤細(xì)胞，于2021 年4 月15 日于全身麻醉胸腔鏡下行左側(cè)胸腔探查術(shù)，術(shù)中見胸膜腔部分致密粘連，臟層胸膜及壁層胸膜廣泛明顯增厚，質(zhì)韌，余未見明顯腫物。取左側(cè)壁層胸膜結(jié)節(jié)病理見纖維組織內(nèi)異型腺體，根據(jù)免疫組化結(jié)果D2-40（-）、WT1（-）、CEA（+）、TTF-1（-）排除惡性胸膜間皮瘤［7］，提示腺癌可能，腺癌多見于繼發(fā)性惡性腫瘤，但患者影像學(xué)檢查未找到明顯腫瘤征象，無法明確惡性腫瘤轉(zhuǎn)移來源。胸膜轉(zhuǎn)移多見于肺和乳腺的惡性腫瘤［2］，PET-CT 乳腺未見高代謝征象，首先考慮肺惡性腫瘤來源。根據(jù)TMN 分期，有胸膜轉(zhuǎn)移（M1a），評估為IV 期，完成基因檢測后，該患者的驅(qū)動(dòng)基因都是陰性，無法行靶向治療，一線首選行卡鉑+培美曲塞化療［8］。但在3 次化療過程中CA199 異常升高，考慮消化道惡性腫瘤來源。白蛋白紫杉醇+奧沙利鉑為晚期胃癌的一線治療方案，具有良好的療效和安全性，能更好降低腫瘤指標(biāo)［9-10］。且白蛋白紫杉醇在胰腺癌、肝癌、膽管癌的治療中起重要作用［11］。恩度可以通過抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和新生血管生成，減少胸腔積液的形成和腫瘤內(nèi)CA199 合成及破壞入血，而且在治療惡性胸腹腔積液具有較好效果的同時(shí)能夠不增加化療藥物的不良反應(yīng)［12］。因此更改化療方案為白蛋白紫杉醇+奧沙利鉑，并聯(lián)合恩度胸腔灌注治療。然而治療后CA199 降低后又升高，再次更改化療方案，選用轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案，行奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向血管治療，治療后患者CA199明顯下降。

本例患者病理診斷腺癌考慮，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，無胸膜原發(fā)腺癌的相關(guān)報(bào)道，若為繼發(fā)性胸膜腫瘤，則未發(fā)現(xiàn)相關(guān)原發(fā)灶，且治療全過程中無特異性體征及癥狀，這對疾病的治療造成嚴(yán)重阻礙。CA199 異常升高的原發(fā)胸膜腺癌較為罕見，診斷繼發(fā)性胸膜惡性腫瘤可能性大。且目前有較多CA199異常升高的其他疾病報(bào)道，如胰腺腺癌伴早期食管轉(zhuǎn)移，支氣管肺泡上皮型肺腺癌，前列腺癌多器官轉(zhuǎn)移，腎盂移行細(xì)胞癌，胰腺黏液性囊腫腺癌等。其中前2 例病例報(bào)道中，血清CA199 水平也超過10,000U/mL，甚至肺腺癌病例中術(shù)前CA199 指標(biāo)達(dá)到37,670U/mL。上述病例在針對原發(fā)疾病治療后，如切除原發(fā)腫瘤或針對原發(fā)腫瘤進(jìn)行放化療及內(nèi)分泌治療后，患者CA199 能恢復(fù)到正常水平。本病例中，將患者異常升高的CA199 的指標(biāo)作為尋找原發(fā)病灶的證據(jù)。而患者在接受轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸惡性腫瘤的一線化療方案后CA199 指標(biāo)明顯下降，雖未尋找原發(fā)病灶但仍考慮腫瘤腸道來源，這對后續(xù)治療提供了重要證據(jù)。因此對于此類來源不明的繼發(fā)性胸膜惡性腫瘤，應(yīng)積極尋找原發(fā)病灶，針對其制定標(biāo)準(zhǔn)化綜合治療方案，對此類原發(fā)病灶隱匿，腫瘤指標(biāo)明顯增高且持續(xù)的疾病治療及預(yù)后具有重要價(jià)值。