黃連溫膽湯加減治療痰熱互結(jié)型代謝綜合征合并失眠癥療效觀察

吳明倩,劉 莉,鄒國(guó)良,韓宇博

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040;2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040)

代謝綜合征是指包括高血壓、糖代謝異常、血脂異常以及胰島素抵抗、腹型肥胖在內(nèi)的一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群,增加了心血管發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。流行病學(xué)和臨床研究表明,我國(guó)人群代謝綜合征患病率高達(dá)13.3%,且隨年齡增加患病率增高[2],預(yù)計(jì)2040年全球?qū)⒂?5.68億人患有代謝綜合征[3]。代謝綜合征中的每一種組分都是引起心血管病的重要危險(xiǎn)因子,且合并多種異常時(shí)引起心血管病的風(fēng)險(xiǎn)也更大。失眠癥也是臨床常見(jiàn)的疾病,成年人中符合失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者高達(dá)10%～15%[4],失眠會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明,代謝綜合征失眠患者患高血壓、高血糖、高血脂癥和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)分別是無(wú)失眠患者的1.41倍、1.29倍和1.31倍[5]。近年大量研究顯示,失眠癥是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中重要的危險(xiǎn)因素,良好的睡眠可以幫助高血壓患者控制血壓,調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào),調(diào)節(jié)胰島素和血糖的平衡。目前針對(duì)代謝綜合征伴失眠癥患者主要是對(duì)癥治療,部分患者效果不佳,且藥物有明顯不良反應(yīng)。本研究觀察了黃連溫膽湯加減治療痰熱互結(jié)型代謝綜合征伴失眠癥患者的療效,以探討中醫(yī)治療該類(lèi)患者的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]制訂。失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)失眠癥診斷和治療指南》[4]制定。

1.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 主癥為肥胖、眩暈、困倦、脹滿(mǎn)、痰涎;次癥為口苦心煩,小便黃赤,大便黏膩;舌脈:舌紅苔黃膩,脈滑而數(shù)。具備舌脈+主癥1項(xiàng)或2項(xiàng),兼?zhèn)浯伟Y2項(xiàng)或以上即可診斷為痰熱互結(jié)型。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～70歲;符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分≥7分;自愿參加本試驗(yàn)并能定期復(fù)查、配合治療。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 18歲以下或75歲以上者;妊娠或哺乳中女性;有嚴(yán)重心腦血管疾病及精神病者;最近2個(gè)月內(nèi)曾使用類(lèi)似或有拮抗效果的藥物者。

1.4一般資料 選取2021年9月—2022年8月于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門(mén)診就診的108例代謝綜合征合并失眠癥患者進(jìn)行研究,以隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各54例。對(duì)照組中男29例,女25例;年齡(53.2±6.4)歲;PSQI評(píng)分(13.93±1.26)分。治療組中男28例,女26例;年齡(54.2±7.9)歲;PSQI評(píng)分(14.00±1.40)分。2組基線(xiàn)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(HZYLLKT202103831)。

1.5治療方法

1.5.1基礎(chǔ)治療 2組患者均進(jìn)行良好生活管理和運(yùn)動(dòng)鍛煉,采取低鹽低脂膳食,戒除煙酒、濃茶、咖啡,每天有氧鍛煉30 min以上,培養(yǎng)良好生活習(xí)慣。

1.5.2對(duì)照組 采用常規(guī)的控制血糖、調(diào)脂、降壓等對(duì)癥治療?？刂蒲獕翰捎美i沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217)口服,每次80 mg,1次/d;控制血糖采用鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20023379)口服,每次0.5 g,3次/d;調(diào)脂治療采用阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)口服,每次10 mg,1次/d。除常規(guī)治療外,給予舒樂(lè)安定(浙江醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H33020353)治療,每次1 mg,1次/d,睡前30 min口服。治療周期為4周。

1.5.3治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予黃連溫膽湯加減,方劑組成:黃連10 g、茯苓20 g、半夏15 g、陳皮15 g、竹茹10 g、白術(shù)15 g、佩蘭10 g、葛根15 g、茯神30 g、遠(yuǎn)志10 g、甘草10 g。1劑/d,水煎,每次服用150 mL,早晚各1次,治療周期為4周。

1.6觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候療效。治療4周后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]評(píng)估中醫(yī)證候療效。顯效:臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%;有效:臨床癥狀、體征均減輕,70%>證候積分減少≥30%;無(wú)效:臨床癥狀、體征無(wú)明顯變化甚或加重,證候積分減少不足30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②分別在治療前和治療4周后進(jìn)行血壓、形體指標(biāo)[體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比]、血糖指標(biāo)[空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)]、血脂指標(biāo)[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度低蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、睡眠質(zhì)量(PSQI評(píng)分)檢測(cè)及評(píng)估。③2組患者在治療前后均進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查,記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療后中醫(yī)證候療效比較 對(duì)照組治療后顯效13例、有效16例、無(wú)效25例,總有效率為53.70%(29/54);觀察組治療后顯效27例、有效14例、無(wú)效13例,總有效率為75.93%(41/54)。觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=8.82,P=0.012)。

2.22組治療前后血壓及形體學(xué)指標(biāo)比較 2組治療后收縮壓、舒張壓、BMI、腰臀比均較治療前明顯降低(P均<0.05),且治療組收縮壓、舒張壓、BMI、腰臀比均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組痰熱互結(jié)代謝綜合征合并失眠癥患者治療前后血壓及形體學(xué)指標(biāo)比較

2.32組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR比較 2組治療后FPG、FINS、HOMA-IR均較治療前明顯降低(P均<0.05),治療組治療后FPG、FINS、HOMA-IR均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組痰熱互結(jié)代謝綜合征合并失眠癥患者治療前后血清血糖相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.42組治療前后血脂水平比較 2組治療后血清TG、TC、LDL-C水平均明顯低于治療前(P均<0.05),血清HDL-C水平均明顯高于治療前(P均<0.05),且治療組血清LDL-C 水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05) 。見(jiàn)表3。

表3 2組痰熱互結(jié)代謝綜合征合并失眠癥患者治療前后血脂水平比較

2.52組治療前后PSQI評(píng)分比較 2組治療后睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能評(píng)分及總分均低于治療前,且治療組睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、催眠藥物評(píng)分及總分均明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組痰熱互結(jié)代謝綜合征合并失眠癥患者治療前后PSQI評(píng)分比較分)

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療過(guò)程中均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

代謝綜合征是一種以高血壓、高血糖、高血脂癥、胰島素抵抗、腹型肥胖為特征的病理狀態(tài)。失眠作為高血壓的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥,與高血壓互相影響,二者互為彼此的不利條件。一部分患者確診高血壓病并被醫(yī)生告知需終身服用降壓藥物,或過(guò)度關(guān)注波動(dòng)的血壓,易產(chǎn)生焦慮不安情緒,進(jìn)而影響睡眠?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,血壓水平升高可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高,刺激去甲腎上腺素和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加,降低睡眠深度,增加覺(jué)醒次數(shù)。血壓控制不良還可引起睡眠促進(jìn)物質(zhì)如前列腺素D2分泌減少,導(dǎo)致睡眠潛伏期延長(zhǎng),睡眠維持困難[8];某些降壓藥會(huì)導(dǎo)致失眠,如比索洛爾,它可以降低夜晚褪黑激素的生成,從而增加覺(jué)醒次數(shù),延長(zhǎng)睡眠潛伏期,降低睡眠效率[9]。失眠也是高血壓的一個(gè)重要影響原因,有研究顯示睡眠不足會(huì)使副交感神經(jīng)活動(dòng)降低,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,血管收縮,從而導(dǎo)致血壓升高[10]。失眠可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加,導(dǎo)致醛固酮分泌增多,加劇水鈉潴留從而升高血壓[11]。胰島素與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合后會(huì)釋放擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮,而胰島素抵抗會(huì)中斷這一過(guò)程,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,從而引發(fā)高血壓[12]。2型糖尿病在失眠癥人群中的發(fā)生率明顯高于正常人群,患有失眠癥患者的不良生活習(xí)慣會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗,增加肥胖及2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。失眠也可通過(guò)腸道菌群失調(diào)、腸源性?xún)?nèi)毒素血癥、炎癥信號(hào)通路激活、肥胖、生物鐘基因表達(dá)異常和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸激活等引發(fā)糖代謝紊亂[14],所以提高患者的睡眠質(zhì)量,有助于控制血糖。國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),睡眠時(shí)間短也是高膽固醇血癥的危險(xiǎn)因素,失眠會(huì)增加TC和LDL-C水平,以及飽和脂肪的攝入量,增加由此導(dǎo)致的兒茶酚胺誘導(dǎo)的脂解,從而增加高膽固醇血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。在年輕的成年女性中,睡眠時(shí)間每增加1 h,高膽固醇血癥就會(huì)減少17%[16]。

目前,代謝綜合征伴失眠多采用對(duì)癥治療,其中針對(duì)失眠短期內(nèi)使用苯二氮類(lèi)藥物起效快、作用良好,但使用苯二氮類(lèi)藥物時(shí)間越長(zhǎng),睡眠質(zhì)量越差,甚至?xí)?dǎo)致藥物依賴(lài)性失眠[17]。苯二氮類(lèi)藥物所造成的不良反應(yīng),如耐藥性、依賴(lài)性、戒斷反應(yīng)、記憶力下降等都是不可忽視的。

代謝綜合征合并失眠癥屬于中醫(yī)“消渴”“眩暈”“肥胖”“不寐”范疇,《古今醫(yī)統(tǒng)大全》中記載:“痰火擾亂,心神不寧,思慮過(guò)傷、火熾痰郁而致不眠者,多矣?！贝x綜合征患者平素飲食不節(jié)、恣食肥甘厚味,損傷脾胃,脾失運(yùn)化,肝失疏泄,水濕停聚,痰飲內(nèi)生,郁久化熱,成為多種疾病的病理因素;臟腑氣機(jī)失衡,陰陽(yáng)失調(diào),加之痰熱擾及心神,致使失眠發(fā)生。黃連溫膽湯出自清代陸廷珍所撰寫(xiě)的《六因條辨》,清熱燥濕化痰而除痰熱,消疾病之因;理氣解郁除煩而暢情志之郁,安心神之亂。方中黃連、半夏共為君藥,清熱瀉火解毒、降逆和胃化痰,奏辛開(kāi)苦降、寒熱平調(diào)之功。陳皮理氣健脾、燥濕化痰,竹茹清熱止嘔、滌痰開(kāi)郁,茯苓健脾滲濕,佩蘭芳香醒脾、化濁健運(yùn),四者健脾醒脾而除濕化痰;葛根甘涼清熱、養(yǎng)陰生津,燥濕清熱而不傷陰津;茯神、遠(yuǎn)志寧心安神;甘草調(diào)和諸藥,益脾和胃,祛邪而不傷正?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃連中的黃連素能夠有效控制血壓水平,還可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物菌群、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等治療糖尿病;小檗堿能夠降低TC、TG及 LDL-C水平,調(diào)節(jié)血脂代謝的同時(shí)可降低血糖[18]。關(guān)鳳華[19]報(bào)道,黃連溫膽湯能降低夜間血壓及血清P物質(zhì)水平,上調(diào)5-羥色胺水平,從而提高患者睡眠質(zhì)量。劉莉等[20]綜述了黃連溫膽湯治療代謝綜合征的研究結(jié)果,顯示該方劑具有顯著的降脂、降糖、抗炎、抗焦慮、抗抑郁等作用。

本研究結(jié)果表明,加味黃連溫膽湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療能有效降低代謝綜合征合并失眠癥患者血壓、血糖及BMI,調(diào)節(jié)血脂水平,提高睡眠質(zhì)量,并可明顯改善中醫(yī)證候,且安全性好。由于本研究存在樣本量較少,未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)等局限性,其遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步探究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。