血小板相關(guān)指標(biāo)評(píng)估膿毒癥患者預(yù)后的研究進(jìn)展

陳璐璐,暢智慧

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科,遼寧 沈陽 110004)

膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙,是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者的主要死亡原因之一[1]。膿毒癥由細(xì)菌、病毒、真菌或其他病原體引起,其中細(xì)菌感染通常占70%以上[2]。新型冠狀病毒感染(COVID-19)大流行期間,全球范圍內(nèi)感染者不斷增加,部分患者發(fā)展為病毒性膿毒癥或繼發(fā)細(xì)菌性膿毒癥,進(jìn)而出現(xiàn)多器官功能衰竭,危及生命[3]。2016年我國一項(xiàng)國家級(jí)觀察性研究[4]表明,ICU膿毒癥的發(fā)生率為20.6%(95%CI:15.8%～25.4%),90天死亡率為35.5%。膿毒癥的高發(fā)病率和高病死率給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的疾病負(fù)擔(dān)。因此,盡早發(fā)現(xiàn)危重膿毒癥患者,把握最佳搶救時(shí)間,有利于改善患者預(yù)后。

血小板(platelet,PLT)作為重要的免疫細(xì)胞之一,在膿毒癥患者抗感染過程中的抗感染免疫和凝血方面起著重要作用,與膿毒癥病情進(jìn)展關(guān)系密切[5]。近年來,研究關(guān)注PLT相關(guān)指標(biāo)對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的評(píng)估效能,并顯示其可以有效地對(duì)膿毒癥進(jìn)行預(yù)后評(píng)估[6-8]。由于數(shù)據(jù)易獲得且檢測(cè)成本低廉,PLT相關(guān)指標(biāo)可廣泛應(yīng)用于臨床。本文闡述了PLT計(jì)數(shù)、平均PLT體積(mean platelet volume,MPV)、PLT分布寬度(platelet distribution width,PDW)、PLT聚集率(platelet aggregation rate,PAR)等指標(biāo)對(duì)膿毒癥預(yù)后的評(píng)估價(jià)值,以期幫助臨床醫(yī)生了解動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膿毒癥患者PLT相關(guān)指標(biāo)的臨床價(jià)值,識(shí)別高危膿毒癥患者。

1 PLT計(jì)數(shù)對(duì)膿毒癥預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

PLT在凝血及抗感染免疫中起關(guān)鍵作用,其數(shù)量的減少被認(rèn)為是膿毒癥致死的危險(xiǎn)因素之一,臨床上常根據(jù)PLT減少的程度評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度[9]。根據(jù)SEPSIS-3指南[1],序貫器官衰竭(SOFA)評(píng)分可以評(píng)估膿毒癥的死亡風(fēng)險(xiǎn),而PLT是SOFA評(píng)分中重要的一項(xiàng),這為PLT用于評(píng)估膿毒癥預(yù)后提供了可能。

隨著膿毒癥病情進(jìn)展,血小板的數(shù)量通常呈雙相性波動(dòng),表現(xiàn)為早期(1～4 d)減少,后期增加[10-12]。這可能是由于膿毒癥早期炎癥反應(yīng)廣泛,導(dǎo)致血小板快速消耗,而后期由于PLT生成素釋放、骨髓活化等原因,PLT生成增多[10,13]。但嚴(yán)重膿毒癥狀態(tài)下,骨髓中的產(chǎn)PLT巨核細(xì)胞功能受到抑制,髓質(zhì)PLT產(chǎn)生不良,導(dǎo)致PLT持續(xù)減少,進(jìn)而增加28天死亡的風(fēng)險(xiǎn)[12]。研究[6]顯示,當(dāng)PLT<100×109/L時(shí),每減少10×109/L,膿毒癥患者28天死亡的風(fēng)險(xiǎn)便增加13%。另一項(xiàng)針對(duì)ICU膿毒癥休克患者的大型多中心研究[8]發(fā)現(xiàn),PLT≤100×109/L與膿毒性休克發(fā)作后28天死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān),且死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著PLT減少嚴(yán)重程度的增加而增加(PLT≤50×109/L VS PLT≥150×109/L;HR,1.65; 95%CI:1.31～2.08;P<0.000 1)。

表1總結(jié)了國內(nèi)外多項(xiàng)利用PLT相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡的研究結(jié)果。雖然不同研究結(jié)果存在差異,但足以說明可根據(jù)PLT相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)膿毒癥患者的預(yù)后情況。

表1 PLT相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡的效能

2 MPV對(duì)膿毒癥預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

MPV代表單個(gè)PLT的平均容積,與PDW共同作為PLT容積指標(biāo),在臨床上常被用于鑒別PLT減少的原因。膿毒癥可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生多種變化,如微血栓形成、PLT活化(包括過度聚集和破壞)等[21]。在膿毒癥進(jìn)展過程中,PLT消耗增加,骨髓代償性產(chǎn)生更多的PLT[13]。而新產(chǎn)生的PLT大小不一,形態(tài)及功能發(fā)生變化,最終會(huì)反映在MPV等PLT指標(biāo)上。因此,臨床上常將MPV作為膿毒癥患者病情監(jiān)測(cè)的指標(biāo)之一[22]。

膿毒癥患者的MPV與膿毒癥的預(yù)后相關(guān)[16,18,23-24]。Vardon-Bounes等[18]研究了膿毒癥患者入院后15 d的MPV動(dòng)力學(xué)變化,發(fā)現(xiàn)除第三天外,MPV在90天死亡組和存活組中差異顯著。Kim等[24]的多因素Cox回歸分析結(jié)果表明,住院3 d 內(nèi)MPV的增加(ΔMPV3d)是影響膿毒癥休克患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相比于入院基線MPV,ΔMPV3d在ROC曲線分析中表現(xiàn)更佳,其預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者28天死亡的AUC更大(0.653 VS 0.698)。

并非任何時(shí)間的MPV都是預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后的有效指標(biāo)。膿毒癥患者入院時(shí)的MPV不能有效預(yù)測(cè)膿毒癥患者住院死亡,入院第3天以后的MPV與膿毒癥預(yù)后具有顯著相關(guān)性[25]。趙雪等[15]比較了入院后不同時(shí)間點(diǎn)的MPV對(duì)28天死亡的預(yù)測(cè)效能,發(fā)現(xiàn)相比于前四天,入院第五天的MPV(5 d MPV)對(duì)膿毒癥休克患者28天死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值最高,AUC最大。在Vardon-Bounes等[18]的研究中,10 d MPV對(duì)膿毒癥休克患者90天死亡的預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)。由此可見,盡管MPV預(yù)測(cè)膿毒癥不良預(yù)后的最佳時(shí)間點(diǎn)尚不能確定,但動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MPV對(duì)膿毒癥預(yù)后意義重大。

研究[15-16]顯示,膿毒癥患者死亡組的MPV在PLT還未出現(xiàn)明顯差異時(shí)就已維持在較高水平,提示MPV比PLT更加靈敏。然而,MPV對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能受病情嚴(yán)重程度影響,當(dāng)嚴(yán)重膿毒癥患者體內(nèi)凝血因子和PLT耗盡時(shí),MPV便不再是一個(gè)有用的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)[25]。

3 PDW對(duì)膿毒癥預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

PDW是反映血液內(nèi)PLT容積變異的參數(shù),PLT容積均一性越差,其數(shù)值越大。隨著膿毒癥病程進(jìn)展,新代償產(chǎn)生的PLT體積差距增大,引起PDW變化,所以,和MPV一樣,PDW也可以反映PLT生成與活化、骨髓代償?shù)那闆r。

PDW有助于膿毒癥的診斷。Zhang等[26]對(duì)PDW進(jìn)行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),PDW用于診斷膿毒癥的AUC為0.64,最佳臨界值為13.35%,特異度為84.7%,靈敏度僅為38.3%,診斷準(zhǔn)確率為61.5%。但是,當(dāng)PDW與紅細(xì)胞分布寬度、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥診斷時(shí),AUC升高為0.704,靈敏度升高為80.0%,診斷的準(zhǔn)確率提升為71.4%,特異度為62.8%,故PDW與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用診斷價(jià)值可能更高。

PDW對(duì)膿毒癥/膿毒性休克患者同樣具有預(yù)后評(píng)估價(jià)值。多項(xiàng)研究[16,19-20,27]發(fā)現(xiàn),膿毒癥死亡組的PDW明顯高于存活組,PDW增加與更高的病死率相關(guān)。其中,Mangalesh等[16]重點(diǎn)關(guān)注了患者入院后PDW的動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn),當(dāng)PDW在入院后前3天的增量(ΔPDW3d%)超過2.15%時(shí),膿毒癥患者住院死亡風(fēng)險(xiǎn)便會(huì)增加。此外,Fogagnolo等[20]的研究結(jié)果顯示,1 d PDW是預(yù)測(cè)ICU膿毒癥患者90天死亡的有效指標(biāo)。

Gao等[19]同時(shí)評(píng)估了PDW、MPV等指標(biāo)對(duì)膿毒性休克患者住院死亡的預(yù)測(cè)能力,發(fā)現(xiàn)PDW是預(yù)測(cè)膿毒癥休克不良預(yù)后的有效指標(biāo),但預(yù)測(cè)能力低于MPV。在Mangalesh等[16]的研究中,ΔPDW3d%預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者住院死亡的能力同樣低于ΔMPV3d%。

表2總結(jié)了各研究中不同PLT相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡能力的對(duì)比結(jié)果。

表2 不同PLT相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比研究

4 PAR對(duì)膿毒癥的預(yù)后評(píng)估價(jià)值

PAR能夠從一定程度上反映機(jī)體的凝血功能。臨床上,超過80%的膿毒癥患者都存在不同程度的臨床或亞臨床凝血功能障礙[28]。病情穩(wěn)定的患者,PAR水平較高,發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥的患者,PAR水平較低[29],早期檢測(cè)PAR并及早干預(yù)可能成為控制病情的關(guān)鍵。

PAR水平在膿毒癥患者中下降,可能歸因于產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致PLT活化,形成微血栓和凝血反應(yīng),凝血因子、PLT消耗和內(nèi)皮功能障礙等多種因素最終造成了PLT低反應(yīng)性[9,30]。

PAR可以作為膿毒癥的診斷指標(biāo)。一項(xiàng)回顧性研究用花生四烯酸(AA)、ADP、腎上腺素(EPI)和膠原蛋白(COL)四種不同誘導(dǎo)劑分別誘導(dǎo)膿毒癥患者和健康對(duì)照組血液中的PLT聚集后檢測(cè)PAR,結(jié)果顯示,膿毒癥患者的PAR均低于健康對(duì)照組,其中,AA誘導(dǎo)的PAR(PARAA)診斷膿毒癥的能力最低(AUC=0.653),PAREPI診斷膿毒癥的能力最高(AUC=0.715)[31]。

PAR與膿毒癥患者的疾病嚴(yán)重程度及病死率有關(guān),故可以用于評(píng)估疾病預(yù)后[7,31-32]。既往研究[31-32]表明,與膿毒癥28天存活組相比,死亡組中由不同誘導(dǎo)劑(AA、ADP、EPI、COL)誘導(dǎo)的PLT聚集率均顯著降低。此外,Cao等[7]通過多因素Cox回歸分析和繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),急診入院24 h內(nèi)的PARADP是膿毒癥患者28天死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述,在膿毒癥病理、生理發(fā)展過程中,多個(gè)相互交叉作用的復(fù)雜機(jī)制共同推動(dòng)了膿毒癥病情的發(fā)展與變化,也反映在PLT相關(guān)指標(biāo)中。國內(nèi)外諸多研究對(duì)上述指標(biāo)的預(yù)后預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了探討與比較。這些指標(biāo)中,PLT降低及持續(xù)減少可有效預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后。相較于PLT,MPV對(duì)于膿毒癥早期/病情輕的患者具有較好的預(yù)測(cè)能力。此外,PDW對(duì)膿毒癥具有較好的診斷性能和一定的預(yù)后評(píng)估價(jià)值,其對(duì)膿毒癥預(yù)后評(píng)估方面的能力可能弱于MPV。PAR作為新近應(yīng)用的評(píng)估膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的早期預(yù)測(cè)指標(biāo),在指導(dǎo)臨床治療方面有很大的潛力。目前,關(guān)于PAR與膿毒癥預(yù)后關(guān)系的研究較少,PAR等代表PLT功能的指標(biāo)或可成為今后膿毒癥預(yù)后研究的方向。由病毒或真菌引起的敗血癥報(bào)道較少,目前缺乏有關(guān)病毒感染和常見細(xì)菌感染所致敗血癥預(yù)后的臨床對(duì)比數(shù)據(jù),故本文未涵蓋相關(guān)內(nèi)容?？傊?充分了解PLT相關(guān)指標(biāo)的臨床價(jià)值,有助于準(zhǔn)確識(shí)別高危膿毒癥患者,進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。