中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變中扁平不規(guī)則色素上皮脫離的短波長(zhǎng)和近紅外眼底自發(fā)熒光圖像特征

楊純，周挺業(yè)，林冰

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院 眼底內(nèi)科，浙江 溫州 325000

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（central serous chorioretinopathy, CSCR）是一種常見的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病，其特征是特發(fā)性的漿液性視網(wǎng)膜脫離（serous retinal detachment, SRD），常伴視網(wǎng)膜色素上皮脫離（pigment epithelium detachment,PED），導(dǎo)致中心視力下降[1]。該病病因尚不明確，可能與脈絡(luò)膜通透性增高、靜水壓升高以及視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）外屏障功能受損有關(guān)[1]。CSCR的臨床分型和PED類型存在差異，其中扁平不規(guī)則PED（flat irregular pigment epithelial detachment, FIPED）常見于慢性CSCR，并與脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）密切相關(guān)[2]。然而，當(dāng)CSCR與CNV共存時(shí)，傳統(tǒng)的染料眼底血管造影的影像學(xué)特征重疊[2]，從而對(duì)疾病的準(zhǔn)確診斷帶來挑戰(zhàn)。因此，多模影像技術(shù)，尤其是光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography, OCTA），被廣泛應(yīng)用于提高CNV的檢出率[2]。眼底自發(fā)熒光（fundus autofluorescence,FAF）作為一種多模影像技術(shù)，可無創(chuàng)檢測(cè)和評(píng)估RPE的功能狀態(tài)，對(duì)CSCR的診斷和預(yù)后評(píng)估有重要意義[3-4]。然而，在伴有FIPED的CSCR中，對(duì)FAF的研究報(bào)道有限。本研究旨在利用多模影像技術(shù)觀察CSCR眼中FIPED的FAF特征，區(qū)分非血管化和血管化FIPED，以指導(dǎo)相關(guān)治療和隨訪。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2020年3月至2021年3月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院眼底內(nèi)科確診伴有FIPED的慢性或復(fù)發(fā)性CSCR患者，其臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期或反復(fù)的視力下降，視物變暗、變形、變小等。共入組患者38例38眼，其中男30例30眼，女8例8眼；年齡36～66（48.79±6.49）歲。15眼有多次復(fù)發(fā)史，最近一次發(fā)病距就診時(shí)間0.5～24.0個(gè)月；23眼為初次發(fā)病，病程4.0～120.0個(gè)月；38眼的CSCR病程0.5～120.0個(gè)月，中位病程6.0個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患眼的臨床表現(xiàn)、眼底檢查、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）、吲哚菁綠血管造影（indocyanine green angiography, ICGA）以及OCT結(jié)果均符合CSCR的臨床診斷[1]；②病程＞4個(gè)月或既往有1次以上CSCR病史再次復(fù)發(fā)者；③OCT檢查除可見黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積液（subretinal fluid, SRF）以及中心凹下脈絡(luò)膜厚度（subfoveal choroidal thickness, SFCT）增厚外，局部還存在呈現(xiàn)中等反射的FIPED，且FIPED位于SRF范圍之內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有球內(nèi)注藥史、眼部手術(shù)史或眼部外傷史；②合并或存在年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、高度近視、青光眼、葡萄膜炎、黃斑前膜等其他眼??；③影響眼底成像清晰度的屈光間質(zhì)混濁；④存在散瞳禁忌證或者眼底血管造影檢查禁忌證；⑤視力差難以固視者；⑥相關(guān)病歷資料不全。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號(hào)：2022-137-K-160）。

1.2 方法 患眼均接受最佳矯正視力（bestcorrected visual acuity, BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯(lián)合90 D前置鏡、頻域光學(xué)相干斷層掃描（spectral-domain optical coherence tomography,SD-OCT）、OCTA、短波長(zhǎng)眼底自發(fā)熒光（shortwavelength autofluorescence, SW-FAF）和近紅外眼底自發(fā)熒光（near-infrared autofluorescence,NIR-FAF）、FFA以及ICGA等檢查。BCVA采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行，統(tǒng)計(jì)時(shí)換算為最小分辨角對(duì)數(shù)視力。采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA+OCT儀行SW-FAF、NIR-FAF、FFA、ICGA以及SD-OCT、OCTA檢查。每項(xiàng)檢查均由同一名醫(yī)師使用同一臺(tái)設(shè)備完成。常規(guī)皮試、散瞳后，患者雙眼先分別進(jìn)行激發(fā)光波長(zhǎng)為488 nm的SW-FAF掃描以及激發(fā)光波長(zhǎng)為787 nm的NIR-FAF掃描，調(diào)節(jié)敏感度旋鈕，均連續(xù)采集3～5張圖像，使用Herdelberg Eye Explore軟件處理，得到SW-FAF及NIR-FAF影像。隨后將吲哚菁綠25 mg溶于5 mL注射用水，與20%熒光素鈉3 mL混合，在6 s內(nèi)將溶液從患者肘前靜脈快速注入，對(duì)眼底行同步FFA和ICGA拍攝，F(xiàn)FA早期和晚期分別觀察熒光素滲漏點(diǎn)的情況及變化，ICGA中期到晚期觀察脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張、血管通透性增加以及高熒光斑塊，獲取FFA和ICGA影像。SD-OCT檢查采用EDI（enhanced depth imaging, EDI）技術(shù)，掃描深度2～3 mm，掃描部位以黃斑中心凹為中心進(jìn)行30°×30°范圍的水平和垂直掃描，以及20°×20°范圍的25次水平B掃描，選擇質(zhì)量與位置較佳的圖像進(jìn)行標(biāo)記保存。OCTA檢查以黃斑中心凹為中心，根據(jù)FIPED的具體位置和面積大小，選擇3 mm×3 mm或者6 mm×6 mm的掃描范圍，采集速度為85 000次A掃描/s，在掃描過程中采用Eye-Tracking動(dòng)眼追蹤技術(shù)，選擇質(zhì)量與位置較佳的圖像進(jìn)行標(biāo)記保存，通過手動(dòng)調(diào)整分層，結(jié)合B掃描圖像、En-face圖像，確定FIPED處是否存在血流信號(hào)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS22.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。兩組計(jì)量資料比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 共有38眼慢性或復(fù)發(fā)性CSCR存在FIPED，其中18眼存在非血管化FIPED（非血管化FIPED組），即未發(fā)現(xiàn)CNV；另外20眼存在血管化FIPED（血管化FIPED組），均為1型CNV。兩組患者年齡比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；但平均logMAR BCVA、性別、慢性和復(fù)發(fā)性CSCR占比的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的基本信息

2.2 FIPED的FAF分類 對(duì)38眼的FIPED的兩種FAF圖像進(jìn)行觀察，均發(fā)現(xiàn)存在異常，占100%。按異常自發(fā)熒光（autofluorescence, AF）的強(qiáng)弱分類，包括AF增強(qiáng)、AF減弱以及強(qiáng)弱混合形式。按異常AF的形態(tài)進(jìn)行分類，分為：點(diǎn)狀、斑片狀、混合狀（指點(diǎn)狀和斑片狀均存在的AF）、融合狀（指大量斑片狀A(yù)F聚集融合）。

2.3 非血管化FIPED的FAF表現(xiàn) 非血管化FIPED在SW-FAF上以點(diǎn)狀強(qiáng)弱混合AF更常見，有10眼，占55.6%，見圖1A-C；其次是點(diǎn)狀弱AF 7眼，占38.9%；混合狀弱AF 僅1 眼，占5.6%。非血管化FIPED在NIR-FAF上的表現(xiàn)則以斑片狀強(qiáng)弱混合AF為主，15 眼，占83.3%，見圖1D；斑片狀弱AF僅3 眼，占16.7%。

圖1 復(fù)發(fā)性CSCR伴非血管化FIPED的多模影像表現(xiàn)

2.4 血管化FIPED的FAF表現(xiàn) 血管化FIPED在SWFAF上的改變有3種特征：點(diǎn)狀弱AF 13眼，占65%，混合狀弱AF 4眼，占20%，見圖2A-C；點(diǎn)狀強(qiáng)弱混合AF 3眼，占15%。血管化FIPED在NIR-FAF上的表現(xiàn)有2種特征：融合狀伴點(diǎn)狀弱AF 16眼，占80%，見圖2D；斑片狀強(qiáng)弱混合AF 4眼，占20%。

圖2 慢性CSCR伴血管化FIPED的多模影像表現(xiàn)

2.5 滲漏點(diǎn)的FAF表現(xiàn) 無論是在SW-FAF還是在NIR-FAF上，所有CSCR眼的熒光素滲漏點(diǎn)均表現(xiàn)為弱AF點(diǎn)，但是NIR-FAF的弱AF點(diǎn)可見性和大小比SWFAF更突出。非血管化FIPED組的CSCR滲漏點(diǎn)均位于FIPED內(nèi)部，共18眼，占100%，見圖3A。血管化FIPED組的CSCR滲漏點(diǎn)中，18眼位于FIPED內(nèi)部，占90%，見圖3B；另2眼位于FIPED之外，占10%。

圖3 CSCR伴非血管化和血管化FIPED的FFA表現(xiàn)

2.6 兩組患者的治療情況 非血管化FIPED組的18眼全部接受了視網(wǎng)膜激光治療；血管化FIPED組的20眼中，5眼采取觀察治療，7眼接受了視網(wǎng)膜激光治療，4眼接受了抗VEGF治療，另外4眼則接受了抗VEGF治療聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療。

3 討論

研究表明，與傳統(tǒng)的FFA相比，F(xiàn)AF能夠提供更豐富的CSCR視網(wǎng)膜病理信息，對(duì)CSCR的診斷、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估具有重要意義[3-4]。FAF成像技術(shù)有兩種類型，分別是SW-FAF和NIR-FAF。SW-FAF信號(hào)來源于RPE的脂褐素，經(jīng)488 nm藍(lán)光激發(fā)產(chǎn)生；NIR-FAF信號(hào)源自RPE和脈絡(luò)膜中的黑色素，由787 nm近紅外光激發(fā)產(chǎn)生[5]。正常眼的黃斑區(qū)脂褐質(zhì)含量較低，葉黃素和玉米黃質(zhì)等色素含量較高，可吸收大部分短波長(zhǎng)光，因此黃斑區(qū)SW-FAF呈現(xiàn)出以中心凹為中心的弱AF區(qū)域。由于黃斑區(qū)中心凹處RPE中黑色素含量最高，故正常眼黃斑區(qū)NIR-FAF呈現(xiàn)出以中心凹為中心的強(qiáng)AF區(qū)域。最初，SW-FAF率先被應(yīng)用于描述CSCR的臨床特征，不少研究先后報(bào)道了關(guān)于CSCR滲漏點(diǎn)、漿液性視網(wǎng)膜脫離區(qū)域、眼底沉積物、PED以及RPE萎縮的SW-FAF特點(diǎn)[3，6-7]。近些年 來，NIR-FAF也逐漸應(yīng)用于CSCR的研究，許多研究者認(rèn)為NIR-FAF在檢測(cè)由CSCR引起的視網(wǎng)膜異常方面比SW-FAF更為敏感[3，5]。

本研究發(fā)現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性CSCR眼的FIPED在SWFAF上呈現(xiàn)出三種特征：點(diǎn)狀弱AF、混合狀弱AF和點(diǎn)狀強(qiáng)弱混合AF。既往研究發(fā)現(xiàn)CSCR中常見的漿液性PED在SW-FAF上通常表現(xiàn)為局灶性高AF[8]。而AZZOLINI等[9]觀察了8 例血管化FIPED和2 例非血管化FIPED的慢性CSCR眼，發(fā)現(xiàn)所有患者的黃斑區(qū)SW-FAF呈點(diǎn)狀強(qiáng)弱混合AF，與本研究的觀察結(jié)果接近。但是，該研究樣本量較小，未進(jìn)一步討論結(jié)果。BINDEWALD-WITTICH等[10]觀察了93只存在PED眼的SW-FAF，發(fā)現(xiàn)其中12只血管化PED眼的SW-FAF主要表現(xiàn)為不規(guī)則顆粒狀A(yù)F。研究者認(rèn)為SW-FAF信號(hào)的變化可能是由于相應(yīng)視網(wǎng)膜層內(nèi)形態(tài)學(xué)和代謝學(xué)的改變所致，而不一定與特定的PED亞型或病理改變一致[10]。GIANSANTI等[11]發(fā)現(xiàn)SW-FAF能夠檢測(cè)CSCR眼中的PRE營(yíng)養(yǎng)不良，18只眼（占95%）表現(xiàn)為強(qiáng)AF，20只眼（占100%）表現(xiàn)為弱AF。脂褐素是光感受器外節(jié)的副產(chǎn)物，并在RPE溶酶體內(nèi)隨著年齡和視網(wǎng)膜疾病的發(fā)展而積累，SW-FAF可以顯示活體RPE中脂褐素的水平和分布。當(dāng)脂褐素或其前體熒光團(tuán)在RPE上方或內(nèi)部過度積累時(shí)，會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)AF；而當(dāng)RPE失去功能，不再產(chǎn)生和降解任何熒光團(tuán)時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)弱AF，表明此時(shí)RPE受損或缺失。在本研究中，血管化FIPED在SW-FAF上主要呈點(diǎn)狀弱AF（占65%），而非血管化FIPED主要呈點(diǎn)狀強(qiáng)弱混合AF（占55.6%），這說明血管化FIPED可能存在更多的RPE受損或缺失的情況。

NIR-FAF信號(hào)源于RPE和脈絡(luò)膜中的黑色素。研究者推測(cè)，其AF增強(qiáng)可能是由于光感受器退化導(dǎo)致RPE吞噬作用增加和黑色素生成增加，以及黑色素受到氧化應(yīng)激或形成黑脂褐質(zhì)[12]。AF減弱可能是由于光感受器受損導(dǎo)致黑色素減少，黑色素活性降低導(dǎo)致的吞噬活動(dòng)減少，黑色素分布不均，RPE細(xì)胞早期凋亡，以及滲出或血液的遮蔽等因素[12]。與SW-FAF相比，NIR-FAF在檢測(cè)黃斑中心凹病變時(shí)更具優(yōu)勢(shì)，因其不受黃斑色素遮蔽影響。本研究發(fā)現(xiàn)CSCR眼中血管化FIPED在NIR-FAF上主要呈融合狀伴點(diǎn)狀弱AF（占80%），非血管化FIPED主要呈斑片狀強(qiáng)弱混合AF（占83.3%），相比SW-FAF更具特異性。ROISMAN等[13]觀察了22例慢性CSCR眼PED的NIR-FAF成像，發(fā)現(xiàn)36.4%PED呈點(diǎn)狀強(qiáng)AF，63.6%呈點(diǎn)狀弱AF，沒有出現(xiàn)強(qiáng)弱混合AF。這與本研究結(jié)果不同，本研究選取的研究對(duì)象是與CSCR繼發(fā)CNV密切相關(guān)的FIPED，其病理發(fā)展過程和FAF表現(xiàn)可能與其他類型的PED有所不同。此外，在本研究中，血管化FIPED在NIR-FAF上顯示出與SW-FAF不同的融合狀弱AF病灶，既往的研究未曾報(bào)道。PILOTTO等[14]認(rèn)為NIR-FAF可能比SW-FAF更早檢測(cè)到地圖樣萎縮中受損的RPE區(qū)域。TOJU等[15]對(duì)特發(fā)性CNV患者的NIR-FAF研究發(fā)現(xiàn)其中心呈弱AF，周圍呈環(huán)狀強(qiáng)AF。據(jù)推測(cè)，環(huán)狀強(qiáng)AF可能反映了CNV周圍增生的RPE中的黑色素，而中心的弱AF可能是由于RPE被其他細(xì)胞類型如成纖維細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞替代所致[15]。在本研究中，血管化FIPED在NIR-FAF上主要呈融合狀伴點(diǎn)狀弱AF，表明該區(qū)域的RPE細(xì)胞中黑色素減少。黑色素是一種已知的抗氧化劑，對(duì)眼部光損傷和氧化損傷的細(xì)胞具有保護(hù)作用。然而，隨著黑色素的老化，其抗氧化能力逐漸減弱，同時(shí)促氧化特性也會(huì)逐漸增強(qiáng)[16]。因此，可推測(cè)血管化FIPED缺乏正常黑色素，這可能加重氧化損傷，進(jìn)一步促進(jìn)1型CNV生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)有助于更深入理解CSCR繼發(fā)CNV的病理過程。

此外，AYATA等[3]的研究已經(jīng)報(bào)道了在急性CSCR中，滲漏點(diǎn)在SW-FAF和NIR-FAF上呈弱AF點(diǎn)，而 NIR-FAF成像中滲漏點(diǎn)處的弱AF斑點(diǎn)更為明顯，這與本研究結(jié)果一致。這些弱AF點(diǎn)可能與RPE缺陷或含有纖維蛋白的致密視網(wǎng)膜下液體有關(guān)[3]。此外，由于NIR-FAF成像中黃斑呈強(qiáng)AF區(qū)域，因?qū)Ρ榷炔町愂沟贸嗜魽F信號(hào)的滲漏點(diǎn)更容易被檢測(cè)到。同時(shí)，NIR-FAF成像使用的特定波長(zhǎng)也有助于發(fā)現(xiàn)滲漏點(diǎn)[3]。在本研究中，絕大多數(shù)滲漏點(diǎn)的弱AF位于FIPED的內(nèi)部。然而，在2只患有血管化FIPED的眼中，滲漏點(diǎn)的弱AF位于FIPED之外。由于繼發(fā)CNV的CSCR眼中視網(wǎng)膜下積液的來源仍存在爭(zhēng)議，尤其是在目前國內(nèi)缺乏光動(dòng)力療法（photodynamic therapy, PDT）藥物的情況下，因此關(guān)于該疾病的治療選擇，是抗VEGF藥物還是視網(wǎng)膜激光光凝，已成為一個(gè)爭(zhēng)議點(diǎn)。根據(jù)本研究的發(fā)現(xiàn)，如果CSCR滲漏點(diǎn)位于血管化FIPED之外，這可能意味著繼發(fā)性CNV處于非滲出狀態(tài)，而視網(wǎng)膜下積液的主要來源可能是CSCR本身。在這種情況下，抗VEGF治療可能是不必要的，僅需進(jìn)行視網(wǎng)膜激光治療即可奏效。然而，對(duì)于那些滲漏點(diǎn)位于血管化FIPED內(nèi)部的眼睛來說，這可能意味著繼發(fā)性CNV處于滲出狀態(tài)。如果這些血管化FIPED呈現(xiàn)大片融合狀弱NIR-FAF，表明此處RPE缺乏正常的黑色素，那么視網(wǎng)膜激光治療可能無法獲得理想效果，而抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）治療可能成為首選。因此，NIR-FAF技術(shù)可以較好地幫助臨床醫(yī)師為繼發(fā)CNV的CSCR患者選擇適合的治療方案。

FAF是一種快速、無創(chuàng)的多模影像工具，可以有效評(píng)估CSCR。慢性或復(fù)發(fā)性CSCR眼中的血管化或非血管化FIPED具有特征性的SW-FAF和NIR-FAF改變，這可能反映了RPE損傷和黑色素分布在不同狀態(tài)下的差異。相比SW-FAF，NIR-FAF在血管化FIPED的成像中更具特異性，通常呈現(xiàn)融合狀伴點(diǎn)狀弱AF。這進(jìn)一步提示黑色素缺失和氧化損傷可能在促進(jìn)CSCR眼FIPED血管化的病理過程中發(fā)揮作用。因此，當(dāng)NIR-FAF提示處于滲出狀態(tài)的血管化FIPED存在大量RPE缺乏正常黑色素時(shí)，抗VEGF治療可能成為首選。然而，需要注意的是，本研究是一項(xiàng)回顧性橫斷面研究，樣本量較小，目前僅對(duì)FAF影像進(jìn)行了定性分析，缺乏進(jìn)一步的定量分析。此外，F(xiàn)AF信號(hào)可能會(huì)受到視網(wǎng)膜下積液的影響，而NIR-FAF信號(hào)還包含了部分脈絡(luò)膜組織的黑色素成分，這些因素在分析時(shí)并未被考慮。因此，以上情況均存在一定的局限性。