神經(jīng)肽Y在缺血性腦卒中后癲癇中的診斷價(jià)值

王暖 周昊 徐彩玲 蔡麗麗 (徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 徐州 221116)

腦卒中后癲癇(PSE)是指腦卒中后出現(xiàn)兩次及以上的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作〔1〕,既往無癲癇病史,并排除腦部其他病變,腦電圖檢查與病變部位具有一致性〔2〕。PSE發(fā)作類型包括部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)等,其中部分性發(fā)作最為常見。研究表明PSE受多種因素影響,包括皮質(zhì)受累、腦卒中嚴(yán)重程度、病灶位置和大小、年齡、性別等〔3～5〕。皮質(zhì)損傷是PSE發(fā)生的最重要危險(xiǎn)因素〔6〕,相對于其他梗死類型,前循環(huán)梗死是PSE的另一個(gè)高危因素〔7〕。迄今為止,關(guān)于PSE的發(fā)病機(jī)制尚不明確。臨床研究認(rèn)為與多種因素有關(guān),如腦血流量(CBF)下降〔8〕、代謝率下降〔9〕、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡、細(xì)胞內(nèi)鈣離子、鈉離子等的濃度升高、細(xì)胞外興奮性神經(jīng)遞質(zhì)濃度增加、缺血再灌注損傷等均可引起癲癇。神經(jīng)肽(NP)Y屬于神經(jīng)肽類物質(zhì),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富分布廣泛,由36個(gè)氨基酸組成,能調(diào)節(jié)生命體的各種生理活動,具有廣泛的生物學(xué)活性〔10,11〕。研究顯示,NPY是一個(gè)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗癲癇因子〔12,13〕,在神經(jīng)元興奮性調(diào)節(jié)及抑制癲癇發(fā)作方面發(fā)揮著重要作用。迄今為止,關(guān)于腦卒中后癲癇的研究已然有許多,但對于其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、治療等方面研究仍不夠深入。本研究通過分析缺血性腦卒中后癲癇的臨床資料、危險(xiǎn)因素及英國國立醫(yī)院癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度評分(NHS3)分值,檢測血清NPY水平,獲得診斷PSE的最佳截?cái)嘀?并進(jìn)一步分析其對異常視頻腦電圖的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2015年6月至2018年6月在徐州市第一人民醫(yī)院就診的86例PSE患者作為病例組,男61例,女25例,年齡(68.05±9.29)歲;同時(shí)選擇年齡、性別等一般情況相匹配的缺血性腦卒中(IS)患者作為對照組,男62例,女24例,年齡(69.14±10.30)歲。對照組和病例組既往史高血壓(76 vs 74例)、糖尿病(38 vs 47例)、冠心病(68 vs 65例)、高脂血癥(54 vs 50例)、吸煙史(63 vs 70例)、飲酒史(48 vs 59例)及性別構(gòu)成和年齡無顯著差異(P>0.05)。本研究經(jīng)徐州市第一人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)缺血性腦卒中診斷符合中國2010版診治急性缺血性腦卒中的相關(guān)指南,并得到頭顱磁共振成像(MRI)驗(yàn)證;(2)癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2017年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)制定的新的癲癇實(shí)用性定義,符合如下任意一種情況可確定為癲癇:①至少兩次間隔>24 h的癲癇發(fā)作;②一次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作,并且在未來10年再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)于兩次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),即至少60%,關(guān)于60%的判斷ILAE又給出了4條建議,即腦電圖提示癲癇樣異常(A級)、先前的腦損傷(A級)、頭顱影像提示結(jié)構(gòu)性損害(B級)和夜間發(fā)作(B級);③診斷某種癲癇綜合征;(3)PSE的診斷標(biāo)準(zhǔn):缺血性腦卒中前無癲癇發(fā)作病史,缺血性腦卒中后首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作,符合上述癲癇診斷,并排除其他原因所致的癲癇。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)缺血性腦卒中前曾有過癇性或者難以區(qū)分的類似癇性發(fā)作的情況或其家族其他人有癲癇發(fā)作史;(2)既往頭外傷及頭部手術(shù)史;(3)其他可引起繼發(fā)性癲癇的疾病史(如腦血管畸形、腦腫瘤、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)感染、電解質(zhì)紊亂及其他代謝性疾病等);(4)有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙,入院后生命體征不穩(wěn)定者。

1.2臨床資料收集 記錄兩組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分(≤10分、>10分)、病灶部位(皮質(zhì)、皮質(zhì)下)、受累動脈系統(tǒng)(頸內(nèi)動脈循環(huán)系統(tǒng)、椎基底動脈循環(huán)系統(tǒng))、病灶直徑(≤5 cm、>5 cm)及腦梗死后滲血情況等,同時(shí)記錄病例組患者的癲癇發(fā)作類型、視頻腦電圖結(jié)果及NHS3分值,并對兩組既往病史、危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1.3酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測NPY的水平 分別抽取兩組靜脈全血,立即離心(3 000 r/min,10 min 4 ℃),取血清0.2 ml于離心管內(nèi),加5%磺基水楊酸1.8 ml,搖勻置于4 ℃環(huán)境中靜放10～15 min,高速離去雜蛋白(18 000 r/min,30 min 4 ℃),取上清液置于-35 ℃冰柜中保存待測。使用Sigma plot軟件繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,以標(biāo)準(zhǔn)品濃度為X軸,吸光度為Y軸。算出NPY濃度值,分析其與臨床危險(xiǎn)因素及NHS3分值的相關(guān)性并進(jìn)一步分析其對PSE及異常視頻腦電圖的診斷價(jià)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。同時(shí)通過受試者工作特征(ROC)曲線獲得NPY的最佳截?cái)嘀怠pearman等級相關(guān)用于血清NPY與臨床危險(xiǎn)因素及NHS3分值的相關(guān)性分析。應(yīng)用二元Logistic回歸分析驗(yàn)證缺血性腦卒中后癲癇的相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床危險(xiǎn)因素分析 病例組NIHSS評分>10分、病灶部位在皮質(zhì)、病灶直徑>5 cm、受累動脈系統(tǒng)為頸內(nèi)動脈及腦梗死后有滲血比例明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床危險(xiǎn)因素對比〔n(%),n=86〕

2.2兩組血清NPY水平比較 病例組血清NPY水平〔85.00(80.00,90.00)ng/ml〕明顯低于對照組〔107.50(95.00,115.00)ng/ml;Z=-8.780,P<0.001〕。

2.3降低的血清NPY是缺血性腦卒中后癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 將NIHSS評分、病灶部位、病灶直徑、受累動脈系統(tǒng)、腦梗死后滲血情況及NPY進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示病灶部位、病灶直徑、腦梗死后滲血情況、NIHSS評分及NPY均與缺血性腦卒中后癲癇的發(fā)病具有獨(dú)立相關(guān)性,提示降低的NPY是缺血性腦卒中后癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析缺血性腦卒中后癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.4血清NPY與NHS3分值呈負(fù)相關(guān) NPY與NIHSS評分(r=0.066,P=0.392)、腦梗死后滲血情況(r=0.072,P=0.347)及病灶直徑無相關(guān)性(r=0.104,P=0.174),與病灶部位呈正相關(guān)(r=0.204,P=0.007),但與NHS3呈負(fù)相關(guān)(r=-0.894,P<0.001)。

2.5NPY診斷PSE的最佳截?cái)嘀?進(jìn)一步通過ROC曲線(圖1)分析NPY對缺血性腦卒中后癲癇的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示曲線下面積為0.89,95%CI為0.84～0.94,最佳截?cái)嘀禐?2.5 ng/ml,其敏感度為76.70%,特異度為86.00%。

圖1 NPY對PSE的診斷價(jià)值

2.6NPY值低組患者發(fā)生癲癇的比例增高 按照NPY值為92.5 ng/ml為臨界值,把所有入組患者分為NPY值高組(>92.5 ng/ml)94例和低組(≤92.5 ng/ml)78例。NPY低組癲癇66例(84.62%);NPY高組癲癇20例(21.28%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=68.406,P<0.001)。

2.7NPY對病例組癲癇發(fā)作類型及視頻腦電圖的影響 癲癇部分性發(fā)作68例,NPY為(85.15±10.54)ng/ml;部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作18例,NPY為(86.11±9.48)ng/ml,組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.352,P=0.726)。正常腦電圖患者9例,NPY為(96.11±6.97)ng/ml;異常腦電圖患者77例,NPY為(84.09±9.89)ng/ml,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.535,P=0.001)。

3 討 論

PSE約占全部癲癇的9%〔14〕,發(fā)病率報(bào)道差異巨大。2014年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》指出:缺血性PSE發(fā)生率為3%～67%〔15〕。Arntz等〔16〕報(bào)道,PSE發(fā)病率為7.7%,Conrad等〔17〕報(bào)道,PSE發(fā)病率為6.2%。Graham等〔18〕發(fā)現(xiàn),PSE發(fā)生率和梗死類型有一定關(guān)系,完全性前循環(huán)梗死發(fā)生率為28.7%,部分性前循環(huán)梗死發(fā)生率為13.4%,后循環(huán)梗死發(fā)生率為4.8%。另有研究發(fā)現(xiàn),<55歲和>75歲人群PSE的發(fā)病率基本相同〔19〕,PSE持續(xù)狀態(tài)發(fā)病率約1.5%〔20〕。有學(xué)者認(rèn)為,腦梗死引起的癲癇發(fā)作以局灶性發(fā)作最常見,其中以局灶性發(fā)作不伴意識障礙者最多見〔21〕。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)全面性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作是最常見的發(fā)作類型〔22〕。目前腦電圖仍是癲癇診斷最重要最敏感的輔助檢查手段,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PSE腦電圖異常以癲癇樣放電為主〔23〕,這與本研究結(jié)果一致。多數(shù)研究認(rèn)為,中重度腦卒中、皮質(zhì)受累、腦梗死出血轉(zhuǎn)化、青年腦卒中是PSE發(fā)生的危險(xiǎn)因素〔24〕。Bladin等〔25〕研究顯示,相較于其他部位的病灶,皮質(zhì)病損比其他部位更容易導(dǎo)致PSE發(fā)作,具體機(jī)制考慮與皮質(zhì)中神經(jīng)元胞體廣泛存在且代謝旺盛,而胞體對缺血缺氧又十分敏感有關(guān)。

有研究認(rèn)為〔26〕,癲癇患者腦部存在著導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作的易感性是癲癇最為突出的病理生理特征。NPY廣泛分布在外周組織中,同時(shí)也是神經(jīng)系統(tǒng)占有量最高的NPY之一,具有抑制炎癥因子釋放、抗氧化應(yīng)激等作用,其通過抑制鈣離子內(nèi)流,從而發(fā)揮抑制癲癇發(fā)作的作用〔27〕。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在大鼠的顳葉癲癇模型的研究中,使用NPY的抗體能加速癲癇的點(diǎn)燃,采用NPY基因治療能夠明顯緩解慢性自發(fā)性癲癇的發(fā)生〔28,29〕。NPY與突觸前膜的Y2受體相結(jié)合后,可以抑制谷氨酸的釋放,降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性,防止神經(jīng)元發(fā)生興奮性損傷,有抑制癲癇的作用〔30〕。本研究說明,降低的NPY是PSE發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上,PSE以部分性發(fā)作為主,視頻腦電圖以癇樣放電波為主,降低的NPY是PSE發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其與NIHSS評分、腦梗死后滲血情況及病灶大小無相關(guān)性但與病灶部位有相關(guān)性,且癲癇發(fā)作程度越嚴(yán)重,血清NPY值越低。在今后的研究中準(zhǔn)備建立PSE的大鼠模型,依據(jù)癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度檢測動物血清NPY的水平,來進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。