基于“諸寒收引，皆屬于腎”探討從腎論治胃癌化學(xué)療法后骨髓抑制

康 寧，王宇立，方志紅

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院（上海 200071）

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率高。2020年全球癌癥統(tǒng)計研究［1］表明，女性胃癌發(fā)病率占所有惡性腫瘤的4.0%，男性為7.1%。胃癌是癌癥死亡的五大原因之一［2］。胃癌起病隱匿，往往確診時已錯過最佳手術(shù)時機?；瘜W(xué)療法（簡稱“化療”）是胃癌的重要治療手段，而骨髓抑制是其最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達80%［3］。胃癌患者可使用的化療藥物種類局限，多數(shù)藥物會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)，可破壞、抑制白細胞、血小板、紅細胞生成，甚至部分患者因嚴重的骨髓抑制而中止化療。骨髓抑制可通過使用激素、粒細胞集落刺激因子或輸血使患者的癥狀得到一定緩解，但這些治療手段通常作用時間短、價格高昂或有誘發(fā)其他不良反應(yīng)的風險［4］。

化療后骨髓抑制常表現(xiàn)為貧血、出血、乏力、畏寒、發(fā)熱等癥狀，根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“血虛”“氣虛”“陽虛”等范疇，病程日久可兼見氣機阻滯、瘀毒內(nèi)阻，病性多為虛實夾雜，而以虛寒為要。《素問·至真要大論》云：“諸寒收引，皆屬于腎?！奔春圆〈蠖嗯c腎有關(guān)，治療時當以溫補腎陽為法，佐以補虛、祛瘀、解毒之劑。脾胃為后天之本，與先天精氣互相滋養(yǎng)生發(fā)，與腎關(guān)系密切，因此胃癌患者更易出現(xiàn)腎陽虧虛。本文以此為切入點，探究從腎論治胃癌化療后骨髓抑制狀態(tài)，并總結(jié)經(jīng)驗方藥，以期豐富相關(guān)的中醫(yī)理論。

1 “諸寒收引，皆屬于腎”理論分析

“諸寒收引，皆屬于腎”出自《素問·至真要大論》，是古人對于具有相同癥狀的疾病病機的歸納總結(jié)，對復(fù)雜癥狀疾病的病機判斷具有重要作用。其中的“寒”即寒邪，“收”為收斂，“引”即引急，“收引”泛指人體出現(xiàn)蜷縮、內(nèi)收、拘急等表現(xiàn)。條文所指之寒邪，既有陽虛之內(nèi)寒，又有外寒之襲入，正虛邪客，內(nèi)外合邪，虛實夾雜。劉完素《素問玄機原病式》云：“收斂引急，寒之用也，故冬寒則拘縮矣。”“收”和“引”皆因寒而起，人體受寒氣入侵，則易出現(xiàn)畏寒、蜷臥、四肢拘攣等表現(xiàn)。腎為先天之本，主骨生髓，在志為恐，在變動為栗，在天為寒，為陰中之少陰。腎陽虧虛，先天之火虛弱，不能溫養(yǎng)機體，則氣血生成、流通受阻，筋脈、五臟失于氣血濡養(yǎng)，日久易生痰、瘀，進一步加劇氣血阻滯，損傷腎陽。

該條文認為腎陽虧虛的患者更易感受寒邪，邪實正虛相合，進而出現(xiàn)“收”“引”的臨床表現(xiàn)。張景岳《類經(jīng)·疾病類》曰：“腎屬水，其化寒，凡陽氣不達，則營衛(wèi)凝聚，形體拘攣，皆收引之謂?！逼鋵ⅰ笆铡薄耙钡姆懂爺U大，不僅指肢體的拘攣，營衛(wèi)的凝聚之象也包含其中。《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓?！睏l文強調(diào)“寒”與腎的關(guān)系，故寒邪致病應(yīng)注重溫補腎陽?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸澳I者主水，受五臟六腑之精而藏之。”先天之精激發(fā)后天之精，而后不斷受后天之精滋養(yǎng)。接受化療后的胃癌患者脾胃虛弱，無力滋腎，腎失充養(yǎng)，腎陽漸虧。《靈樞·營衛(wèi)生會》云：“營出中焦，衛(wèi)出下焦?！毙l(wèi)氣屬陽，一身陽氣根于下焦之腎。胃癌患者化療后腎陽虧虛，衛(wèi)氣又失于脾胃之精的充養(yǎng)，衛(wèi)氣收引，抗邪無力，繼而表現(xiàn)為衛(wèi)外不固、氣血難生之骨髓抑制狀態(tài)。

2 化療后骨髓抑制狀態(tài)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法

2.1 化療后骨髓抑制狀態(tài) 作為一種有效的治療手段，化療在惡性腫瘤的治療中占據(jù)重要地位。2022 版的中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）《胃癌診療指南》［5］指出，姑息化療適用于全身狀況良好或主要臟器功能基本正常但瘤體無法切除、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或姑息性切除術(shù)后的患者；輔助化療適用于D2 根治術(shù)后病理分期為Ⅱ期及Ⅲ期者；新輔助化療適用于無遠處轉(zhuǎn)移的局部進展期胃癌（T3/T4、N+）。但化療藥物在殺滅癌細胞的同時，也不可避免地給人體帶來不利影響，其中最為常見的就是骨髓抑制［6］。化療藥物通過破壞細胞的增殖發(fā)揮抑制腫瘤生長，甚至殺滅腫瘤細胞的作用［7］?；熕幐菀讱⑺涝鲋乘俣瓤斓陌┘毎恍┰鲋晨斓恼＜毎餐瑯尤菀妆换熕幬餁⑺?，其中最為常見的就是骨髓內(nèi)的細胞，這就是化療引起骨髓抑制的原因。

骨髓抑制在血象上主要表現(xiàn)為血小板、白細胞、紅細胞水平的降低。其中由于粒細胞的平均生存時間最短，因此骨髓抑制通常最先表現(xiàn)為白細胞水平下降，此時患者會出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等感染癥狀。據(jù)統(tǒng)計，腫瘤患者化療后白細胞減少發(fā)生率可高達91.3%［8］。血小板平均生存時間次之，下降出現(xiàn)時間較晚，癥狀較輕，臨床常表現(xiàn)為皮膚黏膜、牙齦、鼻腔等處出血，但也有部分化療藥物導(dǎo)致的骨髓抑制以血小板水平降低為主。紅細胞平均生存時間最長，受化療影響最小，其水平下降通常不明顯，但貧血是腫瘤患者獨立的不良預(yù)后因素［9］，臨床上常表現(xiàn)為血紅蛋白值進行性下降，故而患者易出現(xiàn)頭暈氣短、手腳冰涼、面色蒼白等貧血癥狀。當患者全身狀況較差時，還會伴發(fā)乏力、失眠、食欲不振等癥狀。

2.2 骨髓抑制現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于化療后骨髓抑制的治療常采用對癥處理的方法，如患者出現(xiàn)貧血，可予造血生長因子、血小板生成素（TPO）、細胞因子白介素-11（IL-11）和輸成分血進行治療［10］，但輸血治療可能會導(dǎo)致腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、感染率增大等不良后果；對于發(fā)熱或感染的患者，粒細胞減少可予粒細胞刺激因子，發(fā)熱時予抗生素或退熱藥。研究［11］表明，重組人粒細胞集落刺激因子不僅可以保護骨髓功能，且耐受性好，臨床應(yīng)用廣泛，但其高昂的價格加重了腫瘤患者的經(jīng)濟負擔，且存在部分患者因難以耐受其引起的肌肉酸痛、骨痛、肝功能損傷等不良反應(yīng)而無法堅持后續(xù)治療的情況。中醫(yī)藥療法不良反應(yīng)少，可針對患者的癥狀全面調(diào)整臟腑功能，減輕化療毒副作用［12］，因而探究中醫(yī)藥治療化療后骨髓抑制對胃癌患者具有重要的意義。

3 胃癌化療后骨髓抑制之“寒”與腎的相關(guān)性

《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“真氣者，所受于天，與谷氣并而充身者也?！卑┌Y的發(fā)病原因復(fù)雜，常由多種病理因素互結(jié)，耗傷人體精、氣、血、津、液而發(fā)病。腎為先天之本，一方面，腎與脾胃先天、后天互相滋生，胃癌患者脾胃虛弱，故相較于其他臟腑的病變更易影響腎陽；另一方面，腎為陰中之少陰，屬水，寒邪亦屬水，故寒邪更易耗傷腎陽，化療藥物抑制細胞生長，其藥性多屬寒涼、攻伐太過時即為寒邪，傷脾伐腎，二者相合，加劇腎陽虧損。胃癌患者腎陽虧虛，則溫煦充養(yǎng)骨髓、護衛(wèi)機體的功能受損，表現(xiàn)為一派收引之象，內(nèi)不能正常營養(yǎng)臟腑組織，外不能發(fā)揮衛(wèi)外固密之功，則出現(xiàn)營衛(wèi)不調(diào)、氣血虧虛，遂發(fā)為骨髓抑制。

李榮榮等［13］采用酶聯(lián)免疫吸附法觀察不同劑量麻黃附子細辛湯對腎陽虛小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)該方總體可降低小鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，從而起到減輕腎陽虛證小鼠免疫炎癥反應(yīng)的作用。閆韶花［14］通過總結(jié)前人研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)化療藥物可通過誘導(dǎo)肝星狀細胞（HSCs）凋亡導(dǎo)致患者骨髓抑制，使用具有補腎作用的中藥可抑制HSCs 凋亡，延緩HSCs 衰老，進而起到治療骨髓抑制的作用。

《素問·生氣通天論》云：“骨髓堅固，氣血皆從，如是則內(nèi)外調(diào)和，邪不能害?！蔽赴┗颊呋熀竽I之陽氣虧虛，無以推動氣血運行，經(jīng)脈缺乏血氣涵養(yǎng)，寒主收引，內(nèi)寒與化療藥物之外寒相合，使經(jīng)脈痹阻、關(guān)節(jié)屈伸不利，四肢末端遠離五臟，受影響最為明顯，故常見手足發(fā)涼、麻木及畏寒、惡風。陽虛常表現(xiàn)為功能的減弱，發(fā)生骨髓抑制的患者其機體溫煦、固攝、運化功能減弱，腎、脾二臟難以運化水液、腐熟水谷，表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲下降；脾主四肢，腎主骨，陽氣虧虛，清竅失養(yǎng)，髓不充骨，則表現(xiàn)為四肢倦怠乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴，甚則心悸失眠?！吨T病源候論·虛勞病諸候下》云：“腎藏精，精者，血之所成也?！逼⒅魃?、統(tǒng)血?！毒霸廊珪ぱC》載：“血……源源而來，生化于脾?！逼湔f明脾、腎對血液的生成都有重要影響。胃癌患者本就易腎陽虧虛，長期營養(yǎng)缺乏，氣血生化乏源，則加重腎陽虛衰；體虛日久，患者易表現(xiàn)為面色萎黃或蒼白、唇甲色淡；在化療藥物的作用下機體免疫力進一步降低，衛(wèi)外不固，則發(fā)生骨髓抑制的患者易受外邪侵襲，出現(xiàn)自汗、畏寒、發(fā)熱等癥狀。

中醫(yī)認為化療乃攻邪之法，易導(dǎo)致脾、腎、氣、血的虧虛［15］。骨髓抑制患者氣血不足，腎陽虛弱。腎主骨生髓，腎陽虛則髓海無以充實，氣血生化乏源，機體失于氣血的濡養(yǎng)，故而治療當以益氣養(yǎng)血、補腎健脾之法為主［4］。

需要指出的是，腫瘤患者證型多變，治療骨髓抑制不可只拘泥于溫補腎陽之法。欒雪［16］認為胃癌易引起多個臟腑的氣血虧虛，應(yīng)在補益氣血的基礎(chǔ)上配合健脾補腎之法。趙明森等［17］認為肝之氣機不暢、痰瘀內(nèi)生是胃癌發(fā)病的重要基礎(chǔ)，治療應(yīng)以疏肝和胃為重要法則，兼顧氣血。姚楊等［18］總結(jié)胃癌化療后骨髓抑制的證型，發(fā)現(xiàn)瘀血貫穿始終，化療期間當重視補氣生血，后期健脾補腎配合活血化瘀，延緩癌毒復(fù)發(fā)。各家在治法上皆有獨特的思考，但在辨證治療的基礎(chǔ)上均強調(diào)要兼顧健脾、補腎。

4 胃癌化療后骨髓抑制從“腎”論治

中醫(yī)藥治療有助于減輕化療后骨髓抑制的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，對于高齡、體質(zhì)差、病情嚴重且無法耐受西醫(yī)治療的患者，中醫(yī)藥療法是一種行之有效的治療手段。中醫(yī)藥療法相較于西藥和輸血療法具有副作用小以及效果持久、穩(wěn)定等優(yōu)點［19］。胃癌患者受癌毒之邪侵襲，脾胃素虛，加之化療藥物損傷腎陽，陽虛則機體正常功能減退，出現(xiàn)骨髓抑制的癥狀。欲緩解胃癌患者化療后骨髓抑制，可以溫補腎陽為主，輔以健脾解毒祛瘀之法。

4.1 中藥從腎論治胃癌化療后骨髓抑制 中醫(yī)認為患者發(fā)生骨髓抑制后表現(xiàn)出的機體衛(wèi)外功能減退、失于溫煦的癥狀均與腎密切相關(guān)，通過溫補腎陽，輔以健脾解毒祛瘀之法可有效緩解患者因骨髓抑制產(chǎn)生的不良反應(yīng)，有利于進一步治療。李茹等［20］認為由化療藥物引起的難治性血小板減少在中醫(yī)多屬腎陽虧虛之證，當以溫腎填精之法治之，臨床使用自創(chuàng)的三味生火丹（由制附片、大棗、制黃精3味藥物組成）取效良好；方中附子辛烈而熱，下溫腎陽、中溫脾陽，制黃精補腎精、益氣陰，二者相合，大補腎陽而無過分燥烈傷陰之虞，以達助腎益精、生發(fā)陽氣之功。杜子偉等［21］通過研究地榆升白片治療胃癌化療后骨髓抑制狀態(tài)的臨床效果，發(fā)現(xiàn)該藥物可以調(diào)節(jié)脾腎虧虛患者的骨髓造血環(huán)境，明顯拮抗骨髓抑制的發(fā)生，并減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，提高胃癌患者的免疫功能。劉雄偉等［22］認為胃癌化療后骨髓抑制主要與脾腎兩虛、氣血不足相關(guān)，使用補腎益脾之益髓方治療卡培他濱所致的胃癌骨髓抑制，療效顯著。國醫(yī)大師徐經(jīng)世治療胃癌化療后骨髓抑制，重視調(diào)護腎、脾、肺三臟的生理功能，以幫助機體恢復(fù)到“陰平陽秘”的狀態(tài)，并總結(jié)出療效顯著的經(jīng)驗方升白湯（以黃芪為君藥，配伍滋養(yǎng)氣血之仙鶴草、北沙參、石斛、靈芝等藥）［23］。黃春風等［24］通過建立胃癌荷瘤小鼠化療后骨髓抑制模型，研究益髓方對模型小鼠骨髓造血微環(huán)境的改善作用，結(jié)果通過分析相關(guān)蛋白表達發(fā)現(xiàn)益髓方可能通過抑制Notch 信號通路的過度活化而發(fā)揮相關(guān)作用。

4.2 針灸療法從腎論治胃癌化療后骨髓抑制 針灸療法具有起效快、副作用少、操作方便易行、國際認可度高等優(yōu)點，在治療胃癌患者化療后骨髓抑制方面具有良好的療效［25］。王嬌等［26］發(fā)現(xiàn)，選取太溪、三陰交、足三里等歸屬腎經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)的穴位防治化療后白細胞減少癥，可達到填精益髓、健脾益氣的效果，延緩患者紅細胞、白細胞系和巨核細胞系減少的速度，降低重癥發(fā)生率。

針灸選穴治療化療后骨髓抑制以腎經(jīng)、脾經(jīng)的腎俞、足三里、三陰交、脾俞最為常見，且效果顯著，也印證了從脾腎陽氣虧虛論治骨髓抑制的有效性［27］。

5 驗案舉隅

施某，男，69歲。初診日期：2023年5月22日。

患者胃癌術(shù)后13年余，病理檢查提示高危胃腸道間質(zhì)瘤，術(shù)后未見腫瘤轉(zhuǎn)移。2014年6月行腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，術(shù)后病理提示腹腔胃腸道間質(zhì)瘤，后口服抗腫瘤中藥治療。2022年10月至2023年2月行化療加靶向治療（口服卡培他濱，1 500 mg/次，2 次/d，d1～d14；d1 時加用靜脈滴注西妥昔單抗700 mg）4 個周期，后因不能耐受化療，分別于2023年3月25日、4月15日予靜脈滴注西妥昔單抗700 mg維持治療。就診時白細胞降低達到Ⅱ度骨髓抑制，癥見周身酸軟無力，面部皮膚色黑，偶有咳嗽咳痰，無胸悶胸痛，無惡心嘔吐，無頭暈頭痛，無惡寒發(fā)熱，無自汗盜汗，納食一般；小便清長，大便偏干，夜寐差；舌質(zhì)淡、苔白，脈細。

西醫(yī)診斷：胃癌化療后骨髓抑制；中醫(yī)診斷：虛勞；辨證：脾腎陽虛；治法：溫腎健脾。

處方：肉桂3 g，肉蓯蓉27 g，鹿角9 g，山茱萸18 g，人參12 g，太子參12 g，黃芪30 g，白術(shù) 9 g，茯苓18 g，黨參27 g，大棗9 g，雞血藤27 g，阿膠9 g，當歸9 g，陳皮9 g，炒稻芽30 g，炒麥芽27 g，六神曲炭18 g，炒雞內(nèi)金18 g，山楂18 g，麥冬18 g，薏苡仁27 g，黃精18 g，何首烏27 g，生地黃18 g，玄參27 g，虎杖30 g，墨旱蓮9 g，女貞子9 g，枳實27 g，石韋27 g，垂盆草27 g，白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g，瓜蔞子27 g，火麻仁27 g，郁李仁27 g。每日1 劑，水煎，早晚分服。同時加用利可君片升白細胞。

治療6 d 后，患者乏力明顯改善，胃納可，二便調(diào)，夜寐安。2023年7月10日復(fù)查血常規(guī)，與初診時相比，白細胞計數(shù)由2.93×109/L 升至3.39×109/L，血紅蛋白由134 g/L 升至137 g/L，血小板由126×109/L 升至136×109/L。

按 本案患者胃癌術(shù)后、化療后，表現(xiàn)為周身酸軟無力、面部皮膚色黑、納食一般、小便清長、大便偏干、夜寐差、舌質(zhì)淡、舌苔白、脈細，屬脾腎陽虛證。腎陽主一身之陽氣，脾主四肢，脾腎陽氣虧虛，則患者易出現(xiàn)周身乏力、面色黧黑等臨床表現(xiàn)；腎陽虧虛，不能進行正常的蒸騰氣化，從而導(dǎo)致大便干結(jié)、小便清長；脾氣虧虛，運化失常，則胃納不馨；腎虛不藏，浮陽于外，則夜寐不安。方中肉桂、肉蓯蓉、鹿角、山茱萸均歸屬腎經(jīng)，共奏溫腎陽、補腎精之功效。對于陽虛的患者，謹防過用辛熱之品而耗傷元氣、損傷元陰。故即使患者證屬脾腎陽虛，亦不可過用溫陽之品，應(yīng)以少量溫養(yǎng)補火藥使陽氣得生?；颊叻αγ黠@，加用大劑量黃芪大補元氣，人參、太子參、白術(shù)益氣健脾；雞血藤、阿膠、當歸補血活血，黨參健脾養(yǎng)血，石韋配伍大棗為升白驗方；炒稻芽、炒麥芽、六神曲炭、炒雞內(nèi)金、山楂健脾消食和胃；陳皮理氣健脾；何首烏、女貞子、墨旱蓮補益肝腎；黃精健脾潤肺益腎，玄參、麥冬、生地黃養(yǎng)陰潤肺通便，虎杖、枳實、瓜蔞子、火麻仁、郁李仁泄下通便；垂盆草、白花蛇舌草、半枝蓮、薏苡仁解毒抗癌。全方共奏溫腎陽、健脾氣、解毒抗癌、補氣養(yǎng)血之效，使腎陽得溫，脾氣得運。

6 討論

胃癌患者因感受外邪、飲食不節(jié)、情志失調(diào)或素體虛弱等多重原因?qū)е绿禎狃龆咀铚?jīng)脈，邪滯胃腑，日久積聚成塊；邪毒耗傷人體氣血精微，使正氣衰弱，愈加難以抵抗邪氣的侵襲，最終損傷先天之本，引起腎陽虧虛。中醫(yī)角度看來，化療屬以毒攻毒之法，藥物劑量控制不佳或機體過于虛弱（衛(wèi)氣不固、氣血虧虛），易導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨髓抑制。衛(wèi)氣不固，則患者易受外邪侵襲，出現(xiàn)惡寒、發(fā)熱等感染征象。氣屬陽，血屬陰，氣血虧虛嚴重可導(dǎo)致陰陽的不足。腎陽虧虛，機體失于溫煦，則表現(xiàn)為四肢拘急、腰酸耳鳴、夜寐不安。腎為先天之本，與后天之脾相互滋養(yǎng)。胃癌患者脾腎皆虧，火不暖土，故腎陽虛會加重脾虛，導(dǎo)致納食減少，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐。應(yīng)注意的是中醫(yī)重視四診合參、辨證施治，臨床上治療化療后骨髓抑制不可盲目使用溫補腎陽之法，當結(jié)合患者癥狀、舌脈正確判斷病情，選用合適方藥，隨證化裁。若瘀血內(nèi)阻，當活血化瘀；若氣機阻滯，當疏肝理氣；若陰血虧虛，當滋陰養(yǎng)血。

本文基于《素問·至真要大論》“諸寒收引，皆屬于腎”之“寒”與“收引”分析胃癌患者化療后骨髓抑制與腎的關(guān)系，并提出應(yīng)以溫補腎陽為主的治療原則，綜合中藥及針灸等治療方法，可有效減輕患者因骨髓抑制產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)，降低患者因骨髓抑制而暫?；煂?dǎo)致疾病進展的風險，希望可以為豐富化療后骨髓抑制胃癌患者的中醫(yī)治療提供理論依據(jù)。