垂體催乳素瘤的臨床特點(diǎn)及診治要點(diǎn)更新
——基于《2022版ICCE/AME垂體催乳素瘤臨床實(shí)踐共識(shí)》解讀

譚惠文，李丹婷，余葉蓉*

1.610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

2.610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院垂體瘤及相關(guān)疾病診療中心

垂體催乳素瘤是一種由垂體催乳素細(xì)胞瘤過(guò)量合成和分泌催乳素（prolactin，PRL）引起的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病。催乳素瘤是最常見(jiàn)功能性垂體腺瘤，其患病率約為50/10 萬(wàn)，年新發(fā)病例為3/10 萬(wàn)～5/10 萬(wàn)［1-2］。垂體催乳素瘤典型的臨床表現(xiàn)有閉經(jīng)、溢乳、不孕/不育、高催乳素血癥相關(guān)的臨床癥候群及腫瘤占位效應(yīng)，如頭痛、復(fù)視、視力下降、視野受損甚至失明等。垂體催乳素瘤雖然屬于垂體良性腫瘤，但其所致的高催乳素血癥和腫瘤占位效應(yīng)對(duì)患者軀體健康和心理健康造成負(fù)面影響，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。垂體催乳素瘤的規(guī)范化診療對(duì)于恢復(fù)并維持正常垂體功能和提高患者生活質(zhì)量具有重要的意義。

2022年國(guó)際臨床內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)（International Chapter of Clinical Endocrinology，ICCE）和意大利臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)（Italian Association of Clinical Endocrinologists，AME）結(jié)合最新的臨床實(shí)踐證據(jù)在2011年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)高催乳素血癥診治臨床實(shí)踐指南［3］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2011 版美國(guó)指南）基礎(chǔ)上發(fā)布了最新的臨床實(shí)踐共識(shí)申明——《2022版ICCE/AME垂體催乳素瘤臨床實(shí)踐共識(shí)》［4］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2022 版ICCE/AME 新共識(shí)），并對(duì)臨床證據(jù)質(zhì)量和共識(shí)建議的強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)。本文從垂體催乳素瘤的臨床特點(diǎn)、診斷、治療、特殊群體和特殊情況［多巴胺受體激動(dòng)劑（dopamine agonists，DA）抵抗及侵襲性疾?。莸? 個(gè)方面展開(kāi)闡述，旨在為臨床醫(yī)生規(guī)范化診治垂體催乳素瘤提供臨床實(shí)踐參考。

1 臨床特點(diǎn)

垂體催乳素瘤的臨床癥狀包括高催乳素血癥和腫瘤占位效應(yīng)相關(guān)的臨床癥候群，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)指出垂體催乳素瘤臨床癥狀因性別、年齡、腫瘤大小、PRL 水平及高催乳素血癥持續(xù)時(shí)間的差異而有所不同。

1.1 高催乳素血癥相關(guān)臨床癥候群

垂體催乳素瘤患者中青年女性居多，男女性別比例懸殊（女∶男=10∶1）。臨床流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在50 歲之后的兩性垂體催乳素瘤發(fā)病率是接近的。女性垂體催乳素腺瘤患者典型的臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)、溢乳，而男性垂體催乳素瘤患者可能表現(xiàn)為性欲減退、性功能障礙、性腺功能減退及其繼發(fā)癥狀。值得注意的是，勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）常是男性垂體催乳素瘤的最早臨床表現(xiàn)。男性患者一旦出現(xiàn)肌肉松弛、陰毛稀疏、發(fā)際線上移、胡須生長(zhǎng)變慢、睪丸變?。ㄜ洠┑龋Ｌ崾拘韵俟δ軠p退。部分患者甚至出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育等第二性征減退現(xiàn)象，貧血、骨量減少和骨質(zhì)疏松也是長(zhǎng)期高催乳素血癥相關(guān)的性腺功能減退的表現(xiàn)。

1.2 瘤體占位效應(yīng)相關(guān)臨床癥候群

除了上述高催乳素血癥所致癥候群，垂體催乳素瘤還可以出現(xiàn)腺瘤增大導(dǎo)致腫瘤占位效應(yīng)。主要臨床表現(xiàn)包括：頭痛、惡心、嘔吐；視力下降或視野缺損；鄰近組織受壓所致的相應(yīng)臨床癥狀。垂體催乳素瘤患者反復(fù)出現(xiàn)的頭痛常與瘤體長(zhǎng)大壓迫鞍隔有關(guān)，而瘤體一旦突破鞍隔向鞍上生長(zhǎng)，反而可能因?yàn)閴毫Φ尼尫哦^痛部分緩解，但可導(dǎo)致視交叉受壓進(jìn)而出現(xiàn)視力下降或視野缺損，主要表現(xiàn)為顳側(cè)或顳側(cè)上方偏盲。一旦瘤體繼續(xù)長(zhǎng)大侵襲下丘腦可能出現(xiàn)食欲異常、睡眠障礙、體溫調(diào)節(jié)障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等下丘腦綜合征，壓迫垂體柄可導(dǎo)致中樞性尿崩癥的煩渴、多飲、多尿等臨床表現(xiàn)。如果瘤體侵襲海綿竇，壓迫顱神經(jīng)（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）可引起復(fù)視、眼瞼下垂、眼外肌麻痹或感覺(jué)異常等。如果垂體催乳素瘤壓迫周?chē)７置诖贵w激素［如生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）等］的腺垂體細(xì)胞，可能導(dǎo)致一種或多種垂體前葉激素的缺乏。另外，垂體催乳素瘤僅僅作為垂體混合腺瘤或多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤病的部分構(gòu)成時(shí)，患者還可出現(xiàn)其他垂體-靶腺激素水平異常相應(yīng)的臨床表現(xiàn)［5］。

2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議對(duì)于性欲減退（男/女）、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)（女性）、ED（男性）、溢乳或不孕不育（男/女）、鞍區(qū)/垂體影像學(xué)檢查［如計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）］有異常發(fā)現(xiàn)的所有臨床疑似患者篩查測(cè)定PRL 水平；根據(jù)有垂體催乳素瘤的家族史、發(fā)病年齡早（＜20 歲）和侵襲性生長(zhǎng)（腫瘤的生長(zhǎng)不受控制）或者合并其他內(nèi)分泌疾病，要考慮有無(wú)遺傳因素參與，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）。

瘤體產(chǎn)生占位效應(yīng)可能導(dǎo)致垂體前葉激素（GH、TSH、ACTH 等）分泌障礙，出現(xiàn)垂體前葉功能減退。在垂體前葉功能減退的所有臨床表現(xiàn)中，下丘腦-垂體- 腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA 軸）受累癥狀和體征識(shí)別十分重要，因?yàn)榇贵w危象可能?chē)?yán)重影響患者健康甚至危及患者生命安全。因此，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議垂體大腺瘤或懷疑有垂體功能低下的微腺瘤的患者均推薦篩查有無(wú)垂體前葉功能低下。

2 診斷與鑒別診斷

垂體催乳素瘤需要根據(jù)患者的臨床癥狀和體征、PRL 水平以及鞍區(qū)/垂體影像學(xué)檢查來(lái)診斷［5］。

2.1 高催乳素血癥

高催乳素血癥的診斷主要通過(guò)測(cè)定基礎(chǔ)PRL 水平來(lái)確定，PRL 水平常與垂體催乳素瘤瘤體體積相關(guān)，當(dāng)PRL＞200～250 μg/L 時(shí)提示瘤體直徑常＞1 cm（分泌PRL 的垂體大腺瘤）。由于PRL 呈脈沖式分泌，在空腹、睡眠時(shí)水平較高，緊張、應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)、行走、靜脈穿刺、富含蛋白質(zhì)的飲食均會(huì)刺激PRL 的分泌［6］。因此，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)推薦非空腹測(cè)定，采血時(shí)應(yīng)提前15～20 min 放置留置針并避免上述影響因素［7］。由于檢測(cè)方法的多樣化，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議所有臨床醫(yī)生應(yīng)知曉所采用的PRL 檢測(cè)方法及計(jì)量單位；在垂體大腺瘤（如瘤體直徑＞3 cm）PRL 水平不成比例升高的情況下，應(yīng)對(duì)PRL 正?；騼H輕度升高的樣本進(jìn)行連續(xù)稀釋后再測(cè)量PRL 水平，以盡可能排除鉤狀效應(yīng)［8］。

由于可能存在“假性催乳素瘤”，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議臨床醫(yī)生詳細(xì)采集高催乳素血癥患者的醫(yī)療和用藥史，以排除生理性（包括妊娠、哺乳）、繼發(fā)性（如肝功能異常、腎功能不全、原發(fā)性甲狀腺功能減退等）和藥源性（如正在接受降壓藥、胃腸道藥物、多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑等藥物治療）高催乳素血癥［8-12］。這與2011 版美國(guó)指南［3］和《中國(guó)垂體催乳素腺瘤診治共識(shí)（2014 版）》［5］（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2014 版中國(guó)共識(shí)）觀點(diǎn)一致。當(dāng)懷疑藥源性原因?qū)е碌母叽呷樗匮Y時(shí)，應(yīng)在停用相關(guān)藥物3～4 d 后重復(fù)檢測(cè)PRL。對(duì)于可疑藥物引起的高催乳素血癥，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)不建議首先進(jìn)行垂體影像學(xué)檢查。只有在停用或更換可疑藥物后高催乳素血癥仍持續(xù)存在時(shí)才考慮應(yīng)進(jìn)行鞍區(qū)/垂體MRI 增強(qiáng)檢查；如果沒(méi)有明確診斷和恰當(dāng)?shù)拇贵wMRI 檢查，不宜開(kāi)始使用DA 治療。

2.2 鞍區(qū)影像學(xué)檢查

鞍區(qū)MRI 是垂體催乳素瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像有助于垂體微腺瘤的發(fā)現(xiàn)。2022 版ICCE/AME新共識(shí)建議結(jié)合臨床進(jìn)行仔細(xì)的神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估，以免誤診（假陽(yáng)性）。2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議接受DA 治療的垂體大腺瘤患者在3～6 個(gè)月內(nèi)復(fù)查垂體增強(qiáng)MRI，對(duì)垂體微腺瘤患者則推薦12 個(gè)月內(nèi)復(fù)查。如果對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)或出現(xiàn)了新的癥狀，應(yīng)考慮提前復(fù)診或縮短訪視間隔時(shí)間。鑒于釓可在人體組織中長(zhǎng)期保留，且安全性尚有爭(zhēng)議［13］，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議在垂體催乳素瘤（尤其是垂體大腺瘤）的長(zhǎng)期隨訪中應(yīng)限制釓造影劑的使用，該觀點(diǎn)在之前的2011 版美國(guó)指南與2014 版中國(guó)共識(shí)未提及或強(qiáng)調(diào)。

3 治療與隨訪

對(duì)于大部分垂體催乳素瘤，DA 治療是一線治療，適用于各種大小的垂體催乳素瘤，包括微腺瘤（≤1 cm）、大腺瘤（1～4 cm）和巨大腺瘤（＞4 cm）。DA 可以使近90%的特發(fā)性高催乳素血癥或垂體催乳素微腺瘤患者和75%～80%的垂體催乳素大腺瘤患者PRL水平正?；?4］，絕大部分的垂體大腺瘤患者治療初期觀察到腫瘤縮小［15］。目前臨床上最常用的DA 主要有溴隱亭和卡麥角林。卡麥角林作為新型長(zhǎng)效麥角堿衍生物類(lèi)DA，胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)少于溴隱亭，藥物安全性和耐受性良好。因此，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議首選卡麥角林治療，以最低的有效劑量來(lái)抑制PRL的過(guò)多分泌和縮小腫瘤體積。同時(shí)提醒，卡麥角林治療可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)意向控制障礙，接受DA 定期詢問(wèn)精神癥狀，有神經(jīng)精神疾病病史的垂體催乳素瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用DA。2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議對(duì)卡麥角林不耐受又不適合手術(shù)的患者，以及在卡麥角林沒(méi)有供應(yīng)或供應(yīng)匱乏的國(guó)家或地區(qū)選擇溴隱亭治療。目前卡麥角林在國(guó)內(nèi)較難購(gòu)買(mǎi)，溴隱亭已經(jīng)證實(shí)安全、有效、藥物可及性較佳，且價(jià)格相對(duì)便宜，因此2014 版中國(guó)共識(shí)指出目前溴隱亭是國(guó)內(nèi)垂體催乳素瘤的治療首選和常用藥物，當(dāng)然，對(duì)溴隱亭耐藥的垂體催乳素瘤患者可選用卡角麥林治療［5］。

2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議在需要治療且患者又不愿意接受長(zhǎng)期藥物治療的情況下，進(jìn)行經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)（transsphenoidal pituitary surgery，TSS）。TSS 作為神經(jīng)外科微創(chuàng)技術(shù)，其治愈率高，且并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較低。最新一項(xiàng)薈萃分析表明，單獨(dú)手術(shù)可使約74%的垂體催乳素瘤患者獲得了長(zhǎng)期疾病緩解，而僅有37%的患者在藥物治療停藥后獲得長(zhǎng)期疾病緩解；在分泌PRL 的垂體微腺瘤患者，TSS 術(shù)后緩解率可高達(dá)83%［16］，提示手術(shù)可以作為垂體催乳素瘤患者（特別是年輕女性的垂體催乳素微腺瘤患者）可行的一線替代治療選擇。放射治療通常適用于手術(shù)失敗后仍有對(duì)DA耐藥的腫瘤殘余或腫瘤生長(zhǎng)不受控制的患者，目的主要是控制腫瘤生長(zhǎng)，生化緩解促進(jìn)PRL 水平正?；瘎t是輔助目標(biāo)。此外，與2011 版美國(guó)指南相比，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)特別強(qiáng)調(diào)要進(jìn)行垂體催乳素瘤的多學(xué)科專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT），特別是針對(duì)垂體催乳素大腺瘤或巨大腺瘤。

3.1 垂體催乳素大腺瘤

分泌PRL 的垂體大腺瘤患者治療目的主要是快速緩解神經(jīng)-眼科癥狀，控制PRL 水平，縮小腫瘤體積。2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議無(wú)論腫瘤大小、即使患者有巨大的腺瘤和/或嚴(yán)重的神經(jīng)損傷癥狀或視覺(jué)障礙，在嚴(yán)格的臨床和實(shí)驗(yàn)室控制下依然首選卡角麥林治療來(lái)快速改善神經(jīng)-眼科癥狀。手術(shù)應(yīng)作為侵襲性腺瘤患者DA 無(wú)效后的二線治療。對(duì)于使用DA 治療后（2 周內(nèi)）沒(méi)有快速改善嚴(yán)重的神經(jīng)-眼科損害，或?qū)A 抵抗或不耐受，或?qū)A 治療出現(xiàn)藥物“逃逸現(xiàn)象”（治療中PRL 水平繼續(xù)升高）的患者推薦由經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體外科專(zhuān)家進(jìn)行腺瘤切除［17］。這一建議與之前垂體催乳素瘤相關(guān)指南或共識(shí)［3］提倡的急性腫瘤誘發(fā)視力急劇下降需要急診手術(shù)減壓之外，DA 仍然是絕大多數(shù)分泌PRL的垂體大腺瘤或巨大腺瘤患者的首選藥物治療的觀點(diǎn)一致。而在長(zhǎng)期接受DA 治療的垂體催乳素大腺瘤患者中，當(dāng)腫瘤持續(xù)存在，PRL 水平仍異常的情況下不要停用DA。僅在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期DA 治療后在DA 劑量逐漸減少的過(guò)程中顯示腫瘤完全消失（或腫瘤大小至少縮小50%）且PRL 水平維持在正常低限的患者可考慮停用DA，但需要每季度密切隨訪PRL 水平和垂體-性腺軸功能。侵襲性垂體催乳素大腺瘤患者接受DA 治療，部分患者如果對(duì)于藥物反應(yīng)較好，應(yīng)警惕腫瘤迅速縮小導(dǎo)致腦脊液滲漏風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)出現(xiàn)腦脊液鼻漏時(shí)應(yīng)由耳鼻喉科或神經(jīng)外科醫(yī)生緊急評(píng)估［18］。垂體催乳素大腺瘤伴囊變，DA等藥物治療通常無(wú)法縮小腫瘤體積，對(duì)于這類(lèi)囊性垂體催乳素瘤可以進(jìn)行手術(shù)治療，特別是當(dāng)持續(xù)存在視覺(jué)障礙時(shí)。對(duì)DA 和手術(shù)均不能控制的垂體催乳素大腺瘤患者建議進(jìn)行放射治療，放射治療決策都應(yīng)在垂體疾病MDT 中進(jìn)行討論。

3.2 垂體催乳素微腺瘤

2022 版ICCE/AME 新共識(shí)提出垂體催乳素微腺瘤患者治療目的是改善臨床表現(xiàn)，解決溢乳，恢復(fù)性腺功能和生育能力。這與2011 版美國(guó)指南以及2014 版中國(guó)共識(shí)所提及“對(duì)催乳素微腺瘤患者，治療的目的是控制PRL 水平，保留性腺功能和性功能”觀點(diǎn)一致。在女性患者中，應(yīng)該給予能夠維持正常月經(jīng)周期和抑制溢乳最低劑量的卡角麥林。研究表明，卡角麥林可以使73%～96%的高催乳素血癥患者的PRL 水平正?；?；在50%以上的垂體催乳素微腺瘤患者中觀察到腫瘤瘤體縮小［19］。另外，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議如果性腺功能減退或溢乳癥狀輕微，對(duì)于患者生活質(zhì)量影響不嚴(yán)重，可臨床觀察；對(duì)于暫時(shí)無(wú)妊娠計(jì)劃的垂體催乳素微腺瘤女性，也可以考慮口服雌、孕激素避孕藥。

3.3 骨質(zhì)疏松癥

DA 治療垂體催乳素瘤可以改善骨密度，并通過(guò)降低PRL 水平和恢復(fù)性腺軸的功能防止進(jìn)一步的骨質(zhì)流失，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。但2022 版ICCE/AME 新共識(shí)提出有必要在治療高催乳素血癥的同時(shí)，采用與普通人群相同的治療方案來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥，一般措施包括改變生活方式、補(bǔ)充鈣劑和維生素D，其中補(bǔ)充鈣劑是藥物治療和預(yù)防策略的重要組成部分，同時(shí)，患者應(yīng)維持血清25 羥維生素D 推薦范圍（30～50 μg/L）的下限以上，抗骨質(zhì)疏松藥物包括雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽、地舒單抗、雷洛昔芬、甲狀旁腺素類(lèi)似物（如特立帕肽）等，以促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收。

3.4 隨訪

對(duì)于病情較輕且無(wú)視力損害的患者，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議生化、眼科和神經(jīng)放射學(xué)隨訪不宜太頻繁，可于出院3～6 個(gè)月后進(jìn)行第1 次評(píng)估，根據(jù)臨床病程進(jìn)行后續(xù)評(píng)估：有反應(yīng)的患者每6～12個(gè)月評(píng)估1次，部分反應(yīng)的患者隨訪則應(yīng)更頻繁（3～6 個(gè)月評(píng)估1 次）。

而對(duì)于大多數(shù)病情嚴(yán)重的患者應(yīng)短期內(nèi)控制病情：在第1 個(gè)月內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行神經(jīng)、眼科檢查和臨床評(píng)估，以便必要時(shí)指導(dǎo)神經(jīng)外科干預(yù)的時(shí)機(jī)；前3 個(gè)月應(yīng)每周或每月評(píng)估PRL 水平，如果治療有效，之后的隨訪時(shí)間可延長(zhǎng)；治療時(shí)應(yīng)根據(jù)眼科及PRL 水平的變化進(jìn)行MRI 的復(fù)查。

2011 版美國(guó)指南建議對(duì)于DA 治療至少2年，PRL水平不再升高且MRI 無(wú)可見(jiàn)腫瘤殘留的患者可以逐漸減少并停止治療。而2022 版ICCE/AME 新共識(shí)結(jié)合臨床實(shí)踐，明確提出如果降低DA 劑量后PRL 水平再次升高，則不應(yīng)停止DA 治療。對(duì)于垂體微腺瘤，男性患者的治療應(yīng)該是終身的，以維持正常的性激素，而女性患者當(dāng)雌激素下降導(dǎo)致PRL 水平自發(fā)正常化后，可以在絕經(jīng)后停止治療，PRL 長(zhǎng)期正常化的患者可以停止長(zhǎng)期隨訪。垂體大腺瘤的治療也應(yīng)該是終身的，嘗試停藥偶爾可以成功，但均需要隨訪?？梢钥紤]手術(shù)治療以獲得緩解。

4 特殊人群（兒童/青少年、孕婦和絕經(jīng)后女性）

4.1 兒童/青少年

2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議對(duì)患有垂體催乳素瘤的兒童進(jìn)行DA 治療，以保護(hù)正常的垂體功能和視力，保障生長(zhǎng)發(fā)育和性發(fā)育；對(duì)DA 抵抗或不耐受的兒童或青少年患者，神經(jīng)外科手術(shù)治療可以作為備選方案［3］。

4.2 孕婦

在妊娠前有垂體催乳素微腺瘤的患者，PRL 水平降至正?；蚪咏＃謴?fù)規(guī)律月經(jīng)后可以考慮妊娠。對(duì)于垂體大腺瘤女性患者，需在腺瘤縮小后方可考慮妊娠，以盡量減少妊娠期間腫瘤長(zhǎng)大的風(fēng)險(xiǎn)。

2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議垂體催乳素瘤女性患者計(jì)劃妊娠，醫(yī)療機(jī)構(gòu)為其提供充分的信息，并使其容易獲得內(nèi)分泌專(zhuān)科醫(yī)生的咨詢。在垂體催乳素瘤合并妊娠的情況下，應(yīng)該由MDT（包括內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、婦產(chǎn)科、眼科專(zhuān)家等MDT）討論各種治療的利弊風(fēng)險(xiǎn)和制訂個(gè)體化方案。建議在計(jì)劃妊娠時(shí)進(jìn)行DA 治療（首選卡麥角林，以提高藥物耐藥性），并在確認(rèn)妊娠后停止治療。請(qǐng)臨床醫(yī)生注意，這與2014 版中國(guó)共識(shí)推薦妊娠前有垂體催乳素微腺瘤的女性患者在孕12 周后停藥和垂體催乳素大腺瘤女性患者妊娠期間全程用藥有所不同。妊娠過(guò)程本身可以使PRL 升高，因此，妊娠期間不推薦檢查PRL 水平，在妊娠穩(wěn)定期和產(chǎn)后早期不宜進(jìn)行垂體MRI 檢查，以避免影像學(xué)檢查對(duì)胎兒造成潛在不良影響。垂體催乳素大腺瘤患者在妊娠的早、中、晚期分別進(jìn)行一次全面而系統(tǒng)的臨床、生化和垂體功能以及神經(jīng)-眼科的評(píng)估。建議對(duì)妊娠期間出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀的垂體催乳素瘤患者進(jìn)行無(wú)釓造影劑的MRI、垂體功能和神經(jīng)-眼科評(píng)估。2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議在妊娠期間有癥狀的垂體催乳素大腺瘤患者重新使用DA 治療（首選卡麥角林），以快速緩解臨床癥狀，并建議在孕產(chǎn)婦分娩后也可維持用藥［20-21］。

2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議垂體催乳素微腺瘤患者經(jīng)陰道分娩（除非產(chǎn)科醫(yī)生有其他建議），而垂體催乳素大腺瘤患者的分娩方式則要根據(jù)具體情況制訂個(gè)體化方案［22］。對(duì)于妊娠穩(wěn)定期的垂體催乳素瘤產(chǎn)婦可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，期間推遲重新開(kāi)始DA 治療。在分娩后或停止母乳喂養(yǎng)后采取物理避孕措施，以便在3～6個(gè)月內(nèi)對(duì)PRL 水平進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)垂體催乳素大腺瘤患者后續(xù)進(jìn)行垂體MRI 評(píng)估。但對(duì)于產(chǎn)后復(fù)發(fā)的有癥狀的高催乳素血癥的女性患者，推薦考慮重新開(kāi)始DA治療。

4.3 絕經(jīng)后女性

絕經(jīng)可能對(duì)垂體催乳素瘤患者的自然病程有益［23］。最近的臨床研究觀察提示，絕經(jīng)期間未經(jīng)治療的垂體催乳素微腺瘤患者的PRL 水平自發(fā)正?；踔敛糠只颊叱霈F(xiàn)腫瘤消失［24］。2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議垂體-性腺功能低下的女性垂體催乳素瘤患者的激素替代治療至少要持續(xù)到生理性絕經(jīng)。絕經(jīng)后的垂體催乳素微腺瘤女性患者可考慮嘗試停用DA 治療，如果PRL 水平升高則每年監(jiān)測(cè)一次，若PRL 水平逐漸升高則進(jìn)行垂體MRI 檢查。而垂體催乳素大腺瘤患者絕經(jīng)后推薦繼續(xù)DA 治療，劑量以能控制腫瘤生長(zhǎng)的最低劑量為準(zhǔn)，并根據(jù)具體臨床狀況進(jìn)行規(guī)律隨訪。

5 DA 抵抗和侵襲性疾病等特殊情況

2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議對(duì)所有垂體催乳素大腺瘤患者進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪，尤其是男性患者，因?yàn)槠洳∏椴环€(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)較高。這類(lèi)巨大或侵襲性腫瘤的緩解率較低，因?yàn)榛颊邇?nèi)分泌生化緩解常與腺瘤大小呈負(fù)相關(guān)。術(shù)前高催乳素血癥的PRL 最高水平和是否侵襲海綿竇是術(shù)后內(nèi)分泌生化緩解預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

在DA 抵抗或藥物逃逸或腫瘤生長(zhǎng)失控的情況下，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)建議快速采用聯(lián)合治療（再次手術(shù)+放射治療+DA 等藥物治療）。對(duì)DA 抵抗的垂體催乳素大腺瘤患者，如果手術(shù)和/或放療失敗，或呈侵襲性生長(zhǎng)患者，推薦采用口服新型烷化劑替莫唑胺治療。對(duì)具有侵襲性且對(duì)替莫唑胺無(wú)反應(yīng)的患者可采用試驗(yàn)性方法治療，如化療藥物、免疫療法、肽受體放射性核素治療等，但療效尚不確定［25］。隨著對(duì)垂體瘤發(fā)病機(jī)制的深入探索和臨床研究數(shù)據(jù)的不斷積累，生物治療技術(shù)的蓬勃發(fā)展可能為垂體催乳素瘤的診療帶來(lái)新的曙光［26］。

6 總結(jié)

綜上，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)分別從催乳素微腺瘤和大腺瘤、不同性別、不同人群、患者意愿及對(duì)生育的需求、對(duì)DA 治療敏感與否及耐受性、腫瘤侵襲性等方面切入，結(jié)合近期臨床與基礎(chǔ)研究成果，匯集臨床專(zhuān)家的診療經(jīng)驗(yàn)，為垂體催乳素瘤的診斷、治療和特殊情況提供了建議指導(dǎo)。相較于2011 版美國(guó)指南和2014 版中國(guó)共識(shí)，2022 版ICCE/AME 新共識(shí)更重視選擇治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮患者的意愿和獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。2022 版ICCE/AME 新共識(shí)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作的重要性，如關(guān)于分娩方式和母乳喂養(yǎng)的選擇婦產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)該和內(nèi)分泌科醫(yī)生共同探討；遇到復(fù)雜病例，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診進(jìn)行MDT。2022 版ICCE/AME 新共識(shí)從各個(gè)方面為臨床醫(yī)生提供了垂體催乳素瘤的規(guī)范診治依據(jù)。但由于我國(guó)與西方國(guó)家經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生條件的差異，針對(duì)垂體催乳素瘤尚需結(jié)合我國(guó)國(guó)情因地制宜地進(jìn)行規(guī)范化診療。

作者貢獻(xiàn)：譚惠文負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計(jì)，指南、文獻(xiàn)的收集、翻譯和解讀；譚惠文、李丹婷負(fù)責(zé)論文起草；余葉蓉負(fù)責(zé)論文最終版本的修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。