術(shù)前紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比值與腎細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)系

韓曉艷，殷衛(wèi)兵，魏新平

（1.商丘市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 商丘 476100；2.商丘市第一人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，河南 商丘 476100 ）

腎細(xì)胞癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤， 起源于腎小管上皮細(xì)胞[1]。 全球每年約有29 萬(wàn)例新確診腎細(xì)胞癌病例，其中約10 萬(wàn)腎細(xì)胞癌死亡病例[2]。 局部腎細(xì)胞癌有多種治療方法， 最有效的方法是手術(shù)，其次是化療和放療[3]。 已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌通常采用分子靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)阻斷進(jìn)行全身治療， 尋求與腎細(xì)胞癌預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)于腎細(xì)胞癌的診治意義重大[4]。 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）是入院時(shí)腫瘤患者的常規(guī)檢查，多項(xiàng)研究表明，血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）等CBC 衍生指標(biāo)與腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[5]。 血小板計(jì)數(shù)作為重要的CBC 參數(shù)，可作為結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌等癌癥患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6-7]。 紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是另一個(gè)重要的CBC 參數(shù)，越來(lái)越多證據(jù)表明RDW 可能是癌癥患者的重要預(yù)后指標(biāo)[8]。高RDW 與腫瘤預(yù)后不良有關(guān)，例如食管癌、非小細(xì)胞肺癌[9-10]。 RDW/血小板計(jì)數(shù)比值（RPR）已被證明可以反映腫瘤的嚴(yán)重程度[11]。 然而，迄今為止，尚無(wú)研究評(píng)估RPR 在腎細(xì)胞癌預(yù)后中的臨床意義。因此，本研究旨在評(píng)估基線RPR 在腎細(xì)胞癌中的預(yù)后作用， 并進(jìn)一步探討RPR 與腎細(xì)胞癌患者臨床特征之間的潛在關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2017 年1 月至2018年10 月本院行腎根治性切除的102 例腎細(xì)胞癌患者臨床病理資料。男50 例、女52 例，年齡40~72歲，平均（58.32±8.67）歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過(guò)組織病理學(xué)分析診斷的腎細(xì)胞癌[12]；（2）既往未接受過(guò)抗腫瘤治療，包括放療、化療、免疫治療和靶向治療；（3）ECOG 評(píng)分為0~1；（4）在術(shù)前確定RPR 結(jié)果。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他類型的腫瘤；（2）存在其他全身血液學(xué)或免疫學(xué)疾??；（3）Hb<9 g/dL；（4）采血前感染或其他炎癥性疾病。 同時(shí)選取100 例健康體檢者作為對(duì)照組，男48 例，女52 例，年齡41~70 歲，平均（58.19±8.34）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)前紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)的測(cè)定希森美康IX-2000 全自動(dòng)血球儀測(cè)定患者血常規(guī)指標(biāo)，測(cè)定術(shù)前RDW、血小板計(jì)數(shù)，并計(jì)算RPR。

1.2.2 隨訪 術(shù)后每三個(gè)月通過(guò)電話訪問(wèn)和問(wèn)卷調(diào)查信更新所有合格患者的隨訪信息。 從最初的手術(shù)日期到死亡計(jì)算總生存期。 通過(guò)家庭報(bào)告確定參與者的死亡，并通過(guò)查閱公共記錄進(jìn)行核實(shí)。 所有患者出院后均電話隨訪3 年，隨訪率為100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 SPSS 22.0 軟件用于所有統(tǒng)計(jì)分析。使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較組間臨床病理特征，RPR 的最佳截?cái)嘀涤蒘PSS 確定。Kaplan-Meier方法用于生存分析，Log-rank檢驗(yàn)用于評(píng)估生存差異。 在單變量和多變量分析中，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（反向選擇）用于評(píng)估OS 和PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙邊概率檢驗(yàn)，α=0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RPR 腎細(xì)胞癌的診斷效能 102 例腎細(xì)胞癌患者術(shù)前RPR 值為 （0.084±0.017），100 名健康體檢者RPR 值為（0.048±0.012），腎細(xì)胞癌患者RPR 值明顯高于健康對(duì)照組（t=17.356，P=0.000）。 當(dāng)RPR為0.073 時(shí)，約登指數(shù)最大（0.458）。 故取0.073 為RPR 的最佳截點(diǎn)， 相應(yīng)的靈敏度和特異度分別為68.9%和71.2%， 定義低RPR 組為RPR＜0.073，共32 例；高RPR 組為RPR≥0.073，共70 例。 見(jiàn)圖1。

圖1 RPR 對(duì)腎細(xì)胞癌的診斷ROC 曲線

2.2 高RPR 組、低RPR 組腎細(xì)胞癌臨床病理特征的比較 高RPR 組與低RPR 組年齡、 性別比較無(wú)明顯差異（P>0.05），高RPR 組瘤最大徑、TNM 分期、Fuhrman分級(jí)、浸潤(rùn)深度、病理級(jí)別低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)水平均高于低RPR 組（P<0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 高RPR 組與低RPR 組腎細(xì)胞癌臨床病理特征比較［n（%）］

2.3 腎細(xì)胞癌患者預(yù)后生存情況 本研究102 例腎細(xì)胞癌患者中， 自出院后至隨訪結(jié)束存活4～36個(gè)月，3 年生存率為60.8%(62/102)； 其中高RPR組、 低RPR 組患者3 年總生存率分別為45.7%（32/70）和93.8%（30/32），高RPR 組的腎細(xì)胞癌患者3 年生存率顯著縮短（P<0.05）。

2.4 影響腎細(xì)胞癌患者預(yù)后的單因素分析 經(jīng)單因素分析得出： 腫瘤最大徑大于或等于5 cm、TNM分期Ⅲ~Ⅳ、浸潤(rùn)深度大于或等于6 cm、有淋巴血管浸潤(rùn)、病理級(jí)別低分化、有復(fù)發(fā)、高RPR 組的腎細(xì)胞癌患者3 年生存率均顯著縮短（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響腎細(xì)胞癌細(xì)胞患者預(yù)后的單因素分析［n（%）］

2.5 腎細(xì)胞癌患者總生存危險(xiǎn)因素的多因素Cox回歸分析 多因素Cox回歸分析顯示，TNM 分期Ⅲ~Ⅳ期、低分析、Fuhrman分級(jí)Ⅲ~Ⅳ期、高RPR 是影響腎細(xì)胞癌細(xì)胞患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （P<0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 腎細(xì)胞癌患者預(yù)后的多因素Cox 回歸分析

3 討論

近年來(lái)， 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及分子靶向藥物和免疫治療的出現(xiàn)， 腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后得到很大改善。 然而，由于缺乏新的治療方案和簡(jiǎn)單有效的預(yù)后因素來(lái)評(píng)估預(yù)后， 腎細(xì)胞癌患者的生存率并沒(méi)有顯著提高。 因此，尋找新的、有效的預(yù)后指標(biāo)對(duì)于改善腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。 既往研究已證實(shí)RPR 與ESCC、頭頸部腫瘤等惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)， 但尚未發(fā)表有關(guān)腎細(xì)胞癌患者的相關(guān)報(bào)道。 本研究首次評(píng)估腎細(xì)胞癌患者的RPR，目的是評(píng)估基線RPR 在該人群中的預(yù)后意義。 使用SPSS 軟件確定臨界RPR 值，并用于將研究人群分為高RPR 組和低RPR 組。生存分析顯示，高RPR 組患者預(yù)后相對(duì)較差，Cox多變量分析顯示基線RPR 可作為腎細(xì)胞癌患者生存的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

血小板水平降低在癌癥患者中非常常見(jiàn)，它與慢性失血、 骨髓浸潤(rùn)和促紅細(xì)胞生成素合成抑制有關(guān)。 血小板水平降低對(duì)癌癥患者生活質(zhì)量和預(yù)后的影響最近引起了人們的關(guān)注。 一項(xiàng)臨床研究納入416 例Ⅰ-Ⅳ期NSCLC 患者， 分為正常組和低血小板組，伴或不伴貧血（男性患者Hb<12 g/dL，女性患者Hb<11 g/dL）[13]。 該研究證實(shí)，低血小板組的NSCLC 患者預(yù)后較差。 另一項(xiàng)臨床研究評(píng)估了487 名接受立體定向放射治療(SBRT)的Ⅰ期NSCLC 患者， 報(bào)告指出治療前低血小板的患者局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率增加[14]。 此外，這些患者的OS 率明顯較低。 近年來(lái)，RDW 在惡性腫瘤中的潛在診斷或預(yù)后意義也引起了越來(lái)越多的關(guān)注[15]?；仡櫺苑治隽?32 例肺癌患者的數(shù)據(jù)， 按照RDW值≥15%和<15%進(jìn)行分組，研究結(jié)果證實(shí)，高水平RDW 與晚期疾病有關(guān)，并表明患者預(yù)后不良。 同樣，在992 名接受NSCLC 切除術(shù)的老年患者中，高RDW 值與發(fā)病率增加和生存率降低顯著相關(guān)。RPR 被認(rèn)為是慢性肝炎患者纖維化和肝硬化嚴(yán)重程度的有力預(yù)測(cè)因子；RPR 也是急性胰腺炎和心肌梗死炎癥的有價(jià)值的預(yù)后標(biāo)志物[16]；這些結(jié)果表明RPR 可視為全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。 研究證明炎癥標(biāo)志物水平升高， 例如C 反應(yīng)蛋白和血小板與淋巴細(xì)胞的比率， 與腎細(xì)胞癌患者較差的存活率有關(guān)[17]。 盡管沒(méi)有關(guān)于RPR 在腎細(xì)胞癌預(yù)后中的價(jià)值的報(bào)道， 但將RPR 作為一種可靠的腎細(xì)胞癌預(yù)后指標(biāo)在生物學(xué)上是可行的[18]。 盡管RPR 升高的腎細(xì)胞癌患者預(yù)后不良的具體機(jī)制尚不確定，但可能部分歸因于炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)不良。 隨著腫瘤大小的增加，可能會(huì)引發(fā)廣泛的炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致循環(huán)細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α 和鐵調(diào)素）水平升高[19]。 這些細(xì)胞因子可能會(huì)抑制紅細(xì)胞成熟并加速更新、 更大的網(wǎng)織紅細(xì)胞進(jìn)入外周循環(huán)，從而導(dǎo)致RDW 升高。關(guān)于RDW 與營(yíng)養(yǎng)狀況的關(guān)系，癌癥導(dǎo)致食欲不振，鐵、葉酸和維生素B12 缺乏導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而影響造血功能，從而放大紅細(xì)胞的異質(zhì)性，導(dǎo)致RDW 增加。 另一方面，已知血小板因釋放多種生長(zhǎng)因子（如血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血小板因子）與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有關(guān)[20]。 RDW 和血小板計(jì)數(shù)可能是一個(gè)重要的預(yù)后因素， 但需深入研究以闡明RPR 和腎細(xì)胞癌預(yù)后關(guān)系的詳細(xì)機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示： 高RPR 組瘤最大徑、TNM分期、Fuhrman分級(jí)、浸潤(rùn)深度、病理級(jí)別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)水平均高于低RPR 組（P<0.05）。高RPR組的腎細(xì)胞癌患者3 年生存率均顯著縮短；高RPR 是影響腎細(xì)胞癌細(xì)胞患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。 這說(shuō)明，RPR 與腎細(xì)胞癌臨床病理特征相關(guān)， 高RPR 是影響腎細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 本研究結(jié)果與前述研究中的結(jié)論基本一致。 當(dāng)然在解釋結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮到本研究的一些局限性；首先，分析是在小樣本量、短期隨訪期和單中心進(jìn)行的。 其次，與大多數(shù)回顧性研究一樣，數(shù)據(jù)收集中可能不可避免地存在偏差和不準(zhǔn)確的可能性；第三，約登指數(shù)的變異性還取決于臨床情況， 因?yàn)樗鼰o(wú)法區(qū)分敏感性和特異性的差異。 因此，必須根據(jù)應(yīng)用測(cè)試的診斷情況來(lái)判斷截止點(diǎn)。此外， 本研究未收集和評(píng)估可影響RPR 水平的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，例如鐵和維生素B12 缺乏癥。

綜上所述，RPR 與腎細(xì)胞癌臨床病理特征相關(guān)； 高RPR 是影響腎細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。