不同年齡女性甲亢患者碘131 干預(yù)前后骨代謝指標比較

丁利平，劉玉林，周彥，常遠

（河南省開封市中心醫(yī)院核醫(yī)學科，河南 開封 475000）

甲亢是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見疾病[1]。 研究表明甲亢患者血液中甲狀腺素的升高可能造成機體諸多系統(tǒng)損害，如干擾正常骨代謝，從而引發(fā)骨量流失，造成骨密度降低或骨質(zhì)疏松癥[2]。 目前，對甲亢臨床首選藥物治療， 抗甲亢類藥物作用機制主要為阻止離子碘氧化， 從而使甲狀腺素的分泌與合成減少，進一步使血液中甲狀腺激素減少，最終解除過多的甲狀腺素對機體的損害[3]。 但是長期服用此類藥物會產(chǎn)生較多不良反應(yīng)。 大量臨床實踐表明，甲亢患者采取碘131 治療，具有安全方便、療效顯著的特點[4]，因此許多西方國家首選碘131 治療成人甲亢。 但是對于甲亢伴有低骨量及骨質(zhì)酥松患者能否僅給予碘131 治療，從而恢復(fù)其骨密度，目前尚具有爭議。 有研究表明， 甲亢患者在單純碘131 治療過程中骨密度 （Bone mineral density,BMD）可隨著甲亢的緩解而改善[5]，但也有研究表明，甲亢患者使用單一碘131 治療一年后，股骨頸與髖關(guān)節(jié)BMD 恢復(fù)程度無法達到正常水平[6]。 基于此，本研究擬探討不同年齡女性甲亢患者碘131治療前后骨代謝指標變化情況， 旨在明確甲亢患者采取碘131 治療對其骨代謝的影響， 從而為甲亢伴骨量減少患者是單一用藥還是聯(lián)合用藥提供理論依據(jù)。 現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2019 年2 月至2020 年6月收治的甲亢女性患者240 例作為研究對象，依據(jù)年齡和絕經(jīng)情況將其分為A 組青年患者（60例）；年齡21 歲~35 歲，平均（28.7±7.6）歲，病程6~15 月，平均（11.4±5.9）月；B 組中年未絕經(jīng)患者（60例）；年齡35 歲~49 歲，平均（42.3±7.3）歲；C 組中年圍絕經(jīng)及已絕經(jīng)10 年患者（60 例）；年齡50 歲~59 歲，平均（55.4±4.5）歲及D 組老年患者（60 例），年齡60 歲~75 歲，平均（67.7±7.4）歲。四組患者除年齡外，其他基本資料差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 納入與排除標準 納入標準（依據(jù)第七版《內(nèi)科學》中甲狀腺相關(guān)診斷標準）：（1）患者具有甲亢典型癥狀，通過生化測定甲狀腺功能、甲狀腺顯影及檢查碘攝取率水平， 明確診斷為甲亢患者；（2）治療前停用含碘藥物、含碘食物、及抗甲狀腺藥物達2 周以上；（3） 臨床資料完整， 肝腎功能正常；（4）同意治療方案者。

排除標準：（1）非首次發(fā)病患者；（2）治療前進行鈣劑、維生素D、及糖皮質(zhì)激素治療者；（3）甲亢同時伴有肝腎功能、及心肺功能不全者，或伴有惡性腫瘤等； （4）甲亢伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、胸骨后甲狀腺腫等；（5）哺乳期及妊娠期甲亢患者。

1.3 方法

1.3.1 碘131 治療 240 例患者均停用其他抗甲亢類治療藥物，采用碘131 氯化鈉口服溶液（原子高科股份有限公司 國藥準字H10960250）治療。首先運用斷層積分法確定甲狀腺質(zhì)量。 根據(jù)公式：甲狀腺質(zhì)量 （g）*每克甲狀腺應(yīng)給予碘131 理論用量/甲狀腺對碘131 的最大吸收率（%）=碘131 實際一次性空腹口服劑量。 其中規(guī)定每克甲狀腺應(yīng)給與的理論劑量為2.6MBq~3.7MBq。

1.3.2 骨代謝指標及BMD 測定 骨代謝指標測定：分別于治療前、治療后6 月及12 月后采集患者空腹靜脈血。 運用化學發(fā)光免疫夾心法檢測骨鈣素（BGP）及降鈣素（CT）水平（深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學，設(shè)備MAG2000 及配套試劑）。 運用免疫分析法（試劑盒由上海紀寧提供） 測定β 膠聯(lián)降解產(chǎn)物（β-CTx）及Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PINP）。

骨密度測定： 由科室高資歷專業(yè)人員運用Norland XR-600 雙能X 線骨密度儀測定患者腰椎骨密度。 檢查前需測量患者身高、體重，并輸入相關(guān)信息；檢查時患者需除去手機、鑰匙、錢包、手表、皮帶、拉鏈、鈕扣、硬幣、銀行卡等影響X 線穿透作用物品，檢查中患者取仰臥位、雙腿墊高，檢查人員打開激光定位燈，將掃描燈移至劍突下2 cm處，依次采集圖像，至臍下2 cm 處結(jié)束。 操作結(jié)束后保存、分析圖像，得出結(jié)果。

1.4 觀察指標及指標判定 觀察指標：測定四組患者治療前、 治療6 月及12 月后骨代謝指標（BGP、CT、β-CTx、PINP） 及BMD 水平； 并采用單因素ANOVA 比較四組上述各指標組間差異；且用LSD事后多重比較將BGP、CT、β-CTx、PINP 組間差異進行兩兩比較， 采用重復(fù)測量方差分析比較四組患者BGP、CT、β-CTx、PINP 及BMD 各測量時點差異。

指標判定：β-CTx 參考值范圍： 絕經(jīng)前為0.08 ng/mL~0.72 ng/mL， 絕經(jīng)后為0.10 ng/mL~0.79 ng/mL。 PINP 參考范圍：絕經(jīng)前為15.13 ng/mL~58.89 ng/mL，絕經(jīng)后為16.27 ng/mL~73.87 ng/mL。骨鈣素參考范圍：4.8~10.2 μg/L。 降鈣素參考范圍：0.2~0.5 ng/mL。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0 作為統(tǒng)計分析軟件，計量資料用（±s）表示，組間比較采用單因素ANOVA，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者骨代謝指標比較 四組患者治療前、治療6 月及12 月后外周血BGP、CT、β-CTx、PINP水平描述性統(tǒng)計見表1。 單因素ANOVA 方差分析結(jié)果顯示， 治療前四組外周血BGP、CT、β-CTx、PINP 水平無顯著差異（P>0.05）；治療6 月及12 月后四組上述各指標存在顯著差異（P<0.05）。事后多重比較顯示，治療6 月及12 月后A、B、D 組外周血BGP、CT、β-CTx、PINP 水 平 顯 著 低 于C 組 （P<0.05），且差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。且治療12月后，A、B 組外周血CT、β-CTx、PINP 水平顯著低于D 組；組內(nèi)比較，A、B、C、D 四組，治療6 月12 月后，外周血BGP、CT、β-CTx、PINP 水平顯著低于治療前 （P<0.05）， 治療12 月后A、B、D 組外周血BGP、CT、β-CTx、PINP 水平顯著低于治療6 月后（P<0.05），C 組外周血BGP、CT、β-CTx、PINP 水平與治療6 月比較，差異不具有統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表1 四組患者外周血BGP、CT、β-CTx、PINP 水平比較（±s）

表1 四組患者外周血BGP、CT、β-CTx、PINP 水平比較（±s）

注：與治療前比較*P<0.05，與治療后6 月比較cP<0.05，與C 組比較aP<0.05,與D 組比較bP<0.05。

時間 組別 n BGP（mg/L） CT（μg/L） β-CTx（μg/L） PINP（mg/L）治療前60 60 60 60治療6 月60 60 60 60治療12 月ABCDFPABCDFPABCDFP 60 60 60 60 11.97±7.46 11.12±7.31 11.94±7.64 11.09±7.63 0.256 0.857 8.23±6.12*a 8.26±6.51*a 10.35±6.45*8.24±6.24*a 3.640 0.014 5.32±5.32*ac 5.56±5.41*ac 10.23±5.34*5.12±4.97*ac 12.470 0.001 0.86±0.45 0.76±0.51 0.79±0.47 0.78±0.46 0.507 0.678 0.58±0.21*a 0.61±0.24*a 0.73±0.34*0.62±0.24*a 3.853 0.010 0.26±0.14*abc 0.28±0.16*abc 0.68±0.32*0.41±0.03*ac 60.577 0.001 0.97±0.03 0.98±0.04 0.97±0.03 0.98±0.05 1.356 0.257 0.43±0.23*a 0.49±0.27*a 0.85±0.32*0.58±0.24*a 35.472 0.001 0.32±0.06*abc 0.34±0.07*abc 0.81±0.04*0.47±0.02*ac 436.381 0.001 75.93±0.13 75.94±0.11 75.95±0.09 75.94±0.12 0.311 0.818 42.61±0.11*a 42.64±0.12*a 62.69±0.11*42.63±0.13*a 533.182 0.001 18.32±0.12*abc 18.31±0.11*abc 59.61±0.13*19.31±0.12*ac 174.29 0.001

2.2 四組患者治療前后BMD 水平比較 四組患者治療前、 治療6 月及12 月后BMD 水平描述性統(tǒng)計見表2。 單因素ANOVA 方差分析結(jié)果顯示，治療前四組股骨頸、 腰椎L1~L4 的BMD 差異不具有統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 治療6 月及12 月后四組間BMD 水平存在顯著差異（P<0.05）。 事后多重比較顯示， 治療6 與12 月后A、B 組股骨頸、 腰椎L1~L4 的BMD 水平顯著高于C、D 組（P<0.05）。 組內(nèi)比較，A、B 組治療6 月及治療12 月后，股骨頸、 腰椎L1~L4 的BMD 水平較治療前顯著升高（P<0.05）。

表2 四組股骨頸、腰椎L1~L4 的BMD 水平比較

3 討論

骨吸收與形成失衡通常會造成骨量減少，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松[7]。 該病發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，多是由環(huán)境、遺傳、疾病等因素相互作用的結(jié)果[8]。 其發(fā)生過程是動態(tài)變化的，目前，雖無法直接測定其發(fā)生情況，但可間接通過測定骨代謝指標，從而了解其嚴重程度[9]。 近年來，研究表明，甲亢可引發(fā)骨量丟失，甚至造成骨質(zhì)疏松[10~11]。 其機理可能為，骨組織中存在三碘甲狀腺原氨酸（T3）與四碘甲狀腺原氨酸（T4）受體[11]，當機體甲狀腺激素分泌正常時，甲狀腺素可通過作用于T3、T4 受體，調(diào)節(jié)骨代謝，維持骨生長發(fā)育[12]。 而當機體處于甲亢狀態(tài)時，會分泌大量甲狀腺素， 從而激活破骨細胞與成骨細胞活性，且破骨細胞活性大于成骨細胞，從而加速骨吸收與骨轉(zhuǎn)化[13]。因此骨代謝出現(xiàn)轉(zhuǎn)換率增高的狀態(tài)。 其表現(xiàn)為，在正常成人5~7 月的骨轉(zhuǎn)化周期基礎(chǔ)上，骨轉(zhuǎn)化時間約縮短一半，從而最終導(dǎo)致骨礦物質(zhì)流失，甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松[14]。

目前對甲亢首選藥物治療， 但是長時間服用甲亢治療藥物容易引發(fā)諸多不良反應(yīng)[15]。碘131 治療甲亢具有安全、高效的特點，因此美國等西方國家將碘131 作為治療成人甲亢首選藥物。 但是對于甲亢伴有骨量流失、骨質(zhì)疏松患者，能否僅給與單一碘131 治療，從而改善其骨密度。 本研究選取240 例甲亢伴低骨量女性患者，依據(jù)年齡及絕經(jīng)情況分為四組。 結(jié)果顯示， 青年女性甲亢患者經(jīng)碘131 治療12 個月后，BMD 隨著骨代謝指標下降而升高，且恢復(fù)效果良好；絕經(jīng)前中年女性甲亢患者BMD 也隨著骨代謝指標下降而升高， 但恢復(fù)效果次于青年患者。 圍絕經(jīng)及絕經(jīng)10 年中年女性患者治療結(jié)束后骨代謝指標相應(yīng)下降， 但是無法降至絕經(jīng)前水平。 老年女性甲亢患者經(jīng)碘131 治療后骨代謝指標降低， 但BMD 較治療前只是略有回升。 分析原因可能為，人體骨骼生長發(fā)育在20 歲之前， 形成大于吸收為正鈣期；20~40 歲骨形成與吸收大致相等[16]，且形成并維持骨峰值量，為零鈣平衡期；隨著年齡增長，鈣攝入與吸收減少，骨形成小于吸收，為慢鈣平衡期。 甲亢患伴低骨量患者經(jīng)碘131 治療后，一定程度上降低了骨代謝率，但是并未從根本上增強成骨細胞活性， 因此中老年患者無法顯著改善低骨量狀態(tài)。

對于碘131 治療能否改善甲亢患者低骨量情況，除考慮年齡因素，還應(yīng)考慮性別因素。 因為女性骨代謝生理特點為， 在圍絕經(jīng)期及之后10 年，骨代謝處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)[17]，而當年齡大于60 歲以后的老年階段， 成骨細胞與破骨細胞均處于低活性狀態(tài)，因此老年女性雖然多伴有骨質(zhì)疏松，但是其類型屬于骨代謝低轉(zhuǎn)換型。 對于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)10 年的中年女性甲亢患者，甲亢本身導(dǎo)致的病理性骨代謝， 及高骨轉(zhuǎn)換率與生理性的高骨轉(zhuǎn)換相疊加，從而加劇了骨量流失。 而采用碘131 治療僅扭轉(zhuǎn)病理性高骨轉(zhuǎn)換狀況，但患者生理性高骨狀態(tài)并未得到有效控制，因此BMD 未得到顯著改善。

綜上所述，甲亢患者采用單一碘131 治療，對其骨代謝指標及骨密度的影響與患者年齡有一定關(guān)系， 且中老年女性甲亢患者僅給與碘131 治療對其BMD 恢復(fù)效果有限，臨床需要對其骨質(zhì)疏松及低骨量給與積極治療。