妊娠期高血壓患者血清APOC4、APOA1 和FABP4 變化及意義

宋麗妞

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診部，河南 洛陽 471000）

妊娠高血壓（Hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP） 是妊娠期特有的并發(fā)癥，常導(dǎo)致早產(chǎn)、低體重初生兒和圍產(chǎn)兒死亡，多于妊娠20 周后發(fā)病，臨床常分類為妊娠期高血壓（Gestational hypertension，GH）、 子癇前期（Preeclampsia，PC）和慢性高血壓合并妊娠（Chronic hypertension complicated pregnancy，CHCP）[1-2]。 患者臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿和全身功能紊亂，具有較高的發(fā)病率和死亡率。 妊娠常影響人體糖脂代謝水平，至妊娠后期患者常表現(xiàn)為高脂血癥狀態(tài)， 加重妊娠期高血壓病情進展， 導(dǎo)致孕婦子宮和胎盤處小動脈急性動脈粥樣硬化，胎兒生長受限和宮內(nèi)窘迫[3-4]。載脂蛋白（Apolipoprotein ,APO）可有效調(diào)節(jié)脂蛋白轉(zhuǎn)化酶活性，是脂類運輸?shù)闹匾獢y帶物質(zhì)，常與受體結(jié)合后利于脂質(zhì)為細胞攝取并利用， 相關(guān)研究報道， 血漿中不同APO 濃度與妊娠期高血壓疾病密切相關(guān)[5]。 脂肪酸結(jié)合蛋白4（Fatty acid binding protein 4，F(xiàn)ABP4）是臨床常見的小分子載體蛋白，其對脂肪酸具有較高的親和力， 參與糖脂代謝和妊娠高血壓病情進展[6]。 本次研究旨在探討妊娠期高血壓患者血APOC4、APOA1 和FABP4 變化及意義，現(xiàn)整理如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2021 年1 月我院收治的HDCP 患者90 例，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)標(biāo)準(zhǔn)[7]將本研究中入組病例分組為GH 組（n=63）和PC 組（n=27）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)對HDCP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為單胎妊娠；妊娠次數(shù)<3 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有高血壓病史；肝腎功能不全；合并血液系統(tǒng)疾??；合并惡性腫瘤；認(rèn)知功能障礙；臨床資料不完整。 妊娠期高血壓：年齡32~38 歲，平均年齡（35.36±1.27）歲；孕前期BMI 26~31 kg/m2，平均孕前期BMI（28.47±1.23） kg/m2；妊娠次數(shù)1~3 次，平均妊娠次數(shù)（2.05±0.24）次。子癇前期：年齡32~38 歲，平均年齡（35.23±1.38）歲；孕前期BMI 25~26 kg/m2， 平均孕前期BMI （28.31±1.33）kg/m2；妊娠次數(shù)1~3 次，平均妊娠次數(shù)（2.16±0.18）次。比較兩組年齡、孕前期BMI 和平均妊娠次數(shù)無顯著差異（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 根據(jù)本研究目的自行設(shè)計調(diào)查表，通過電子病歷系統(tǒng)采集患者年齡、妊娠次數(shù)、孕前期BMI、學(xué)歷水平、家族史等一般資料。

1.2.2 檢測APOC4、APOA1 和FABP4 水平 入院后采集患者空腹靜脈血5 mL 保存于不抗凝試管，離心（德國Hettich MIKRO220/220R 離心機）并分離血清（3 000 r,10 min），取上層清液置于-20 ℃冰箱保存，從采集到檢驗≤2 h。采用化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清APOA1 水平，儀器選擇羅氏Cobas 6000全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀， 試劑盒和試劑均由上海雅吉生物技術(shù)有限公司提供。 采用酶聯(lián)免疫吸附 試 驗 法 （Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患者FABP4 和APOC4 水平，儀器采用SpectraMax iD5 多功能微孔板酶標(biāo)儀，試劑和試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供， 操作過程嚴(yán)格根據(jù)儀器和試劑說明書進行。

1.2.3 24 h 尿蛋白定量 入院后準(zhǔn)確留取24 h 尿液并添加甲苯防腐劑，采用干化學(xué)法測定患者24 h尿蛋白定量，儀器選擇日立7600-020 全自動生化分析儀， 試劑和試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行HDCP 患者一般資料分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨立t檢驗比較兩組組間差異，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗。 采用Pearson相關(guān)性分析APOC4、APOA1 和FABP4 水平與HDCP 患者病情嚴(yán)重程度關(guān)系，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GH 組和PC 組一般資料比較 GH 組與PC 組年齡、妊娠次數(shù)、孕前期BMI、學(xué)歷水平、家族史、睡眠時間、 不良生活方式和家庭月收入等一般資料比較無顯著差異（P>0.05），見表1。

表1 GH 組和PC 組一般資料比較（±s）［n（%）］

表1 GH 組和PC 組一般資料比較（±s）［n（%）］

一般資料 GH 組（n=63） 子癇前期（n=27） χ2/t 值 P年齡（歲）<35 歲≥35 歲妊娠次數(shù)1 次2 次孕前期BMI（kg/m2）學(xué)歷水平大專及大專以下大專以上家族史1.929 0.165 38（86.36）25（56.82）12（27.27）15（34.09）1.323 0.25 34（77.27）29（65.91）28.47±1.23 11（25.00）16（36.36）28.31±1.33 0.552 1.929 0.582 0.165 38（86.36）25（56.82）12（27.27）15（34.09）0.106 0.745有無睡眠時間（h）不良的生活方式35（79.55）28（63.64）7.12±0.78 16（36.36）11（25.00）7.03±0.890.408 0.239 0.632 0.626有無家庭月收入41（93.18）22（50.00）4652.23±213.36 19（43.18）8（18.18）4685.74±243.87 0.658 0.514

2.2 GH 組 和PC 組APOC4、APOA1 和FABP4 水平比較 GH 組APOC4 和FABP4 顯著低于PC 組，APOA1 顯著高于PC 組（P<0.05），見表2。

表2 兩組APOC4、APOA1 和FABP4 水平比較（±s）

表2 兩組APOC4、APOA1 和FABP4 水平比較（±s）

組別 APOC4（mg/L）GH 組（n=63）PC 組（n=27）t P 51.27±5.29 61.35±6.28 114.423<0.001 APOA1（g/L）1.15±0.12 1.04±0.11 17.417<0.001 FABP4（ng/mL）15.29±1.54 17.64±1.78 60.783<0.001

2.3 GH 組和PC 組血壓和尿蛋白水平比較 GH組收縮壓、舒張壓和24 h 尿蛋白定量顯著低于PC組（P<0.05），見表3。

表3 兩組血壓和尿蛋白水平比較（±s）

表3 兩組血壓和尿蛋白水平比較（±s）

組別 收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）GH 組（n=63）PC 組（n=27）t P 151.39±10.17 164.42±10.23 5.561<0.001 100.32±10.34 113.36±11.08 4.543<0.001 24 h 尿蛋白定量（g）0.24±0.03 0.46±0.09 17.386<0.001

2.4 相關(guān)性分析APOC4、APOA1 和FABP4 水平與HDCP 嚴(yán)重程度關(guān)系 APOC4 與HDCP 嚴(yán)重程度呈正相關(guān) （r=0.221,P<0.05）,FABP4 水平與HDCP嚴(yán)重程度呈正相關(guān) （r=0.215,P<0.05），APOA1 與HDCP 嚴(yán)重程度呈負相關(guān)（r=-0.252,P<0.05），見表4。

表4 APOC4、APOA1 和FABP4 水平與HDCP 嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

3 結(jié)論

妊娠期婦女由于內(nèi)分泌水平變化常呈現(xiàn)不同水平血脂變化差異， 其血脂過度改變與妊娠期疾病關(guān)系密切。 自妊娠早期至妊娠末期孕婦血脂水平不斷升高，顯著增加HDCP 發(fā)病風(fēng)險，隨血脂水平升高患者血液粘稠度不斷增加， 導(dǎo)致血液中血脂大量沉積于胎盤血管壁并損傷血管內(nèi)皮細胞，不利于胎盤和胎兒發(fā)育[8-10]。 APOC4、APOA1 和FABP4 均是機體參與脂代謝的重要蛋白， 本研究比較了GH 組與PC 組年齡、 妊娠次數(shù)、 孕前期BMI、學(xué)歷水平、家族史、睡眠時間、不良生活方式和家庭月收入等一般資料，發(fā)現(xiàn)均無顯著差異，提示本研究中所取樣本具有較高的可比性。 結(jié)果顯示，GH 組APOC4 和FABP4 顯 著 低 于PC 組，APOA1 顯著高于PC 組。APOE 是臨床常見富含甘油三酯和膽固醇和脂蛋白成分， 其功能是通過肝細胞攝取乳糜微粒、VLDL 和HDL，進而介導(dǎo)脂蛋白清除[11]。 其中APOC4 是在腸道和肝臟合成的脂質(zhì)結(jié)合蛋白， 通過影響脂蛋白代謝的酶和受體達到控制膽固醇代謝的目的，APOC4 參與血液和淋巴組織運輸脂質(zhì)， 而脂質(zhì)水平與飲食中脂肪的含量有密切的關(guān)系，既往研究報道[12]，子癇前期患者血清APOE 和APOC3 水平均顯著升高， 與本研究中部分結(jié)果相類似， 分析原因可能與子癇前期患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平與炎癥因子水平有關(guān)，APOE 中含有某種特殊生理機制可能激活脂蛋白脂肪酶并促進甘油三酯的清除過程， 進而增加子癇的進展風(fēng)險，但該研究中并未對APOC4 水平變化及與妊娠高血壓疾病關(guān)系行進一步探討。 本研究中子癇前期患者APOC4 水平顯著高于妊娠期高血壓，APOC4 基因位于19 號染色體APO E/C1/C4/C2 基因簇，其外顯子Leu36Pro 和Leu96Arg 多態(tài)性與血脂水平關(guān)系密切[13]。Low-Kam C 等[14]的研究報道了血漿中80% APOC4 存在于低密度脂蛋白中，余下20%存在于高密度脂蛋白中。 故推測APOC4 水平變化與糖脂代謝有內(nèi)在關(guān)系， 其可能通過脂質(zhì)代謝作用于血管內(nèi)皮細胞參與HDCP 疾病進展。 血管內(nèi)皮細胞是覆蓋于血管內(nèi)壁的上皮細胞， 其作用是分開血管腔并利于血液流動， 具有調(diào)節(jié)血管收縮功能、 防血小板黏附和防炎癥細胞浸潤的作用[15]，子癇前期患者APOC4 水平較低，患者內(nèi)皮細胞功能相對較差，故引發(fā)血小板黏附、血栓形成和全身小動脈痙攣的風(fēng)險顯著增加。

FABP4 是細胞質(zhì)基質(zhì)蛋白家族中一員， 多存在于成熟脂肪細胞， 可逆性結(jié)合于各種疏水性配體，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、巨噬細胞膽固醇積聚和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用。 本研究結(jié)果顯示，隨HDCP 疾病進展， 患者由妊娠期高血壓進展入子癇前期后FABP4 表達顯著增加。 有學(xué)者在對大鼠妊娠高血壓脂代謝水平與FABP4 的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)[16]，糖脂代謝水平和炎癥水平與FABP4 表達呈正相關(guān)，F(xiàn)ABP4 通過影響脂代謝水平和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)進而參與HDCP 發(fā)病與進展， 與本研究中部分觀點相類似， 故認(rèn)為HDCP 患者由于巨噬細胞積累所致脂肪組織的炎癥反應(yīng)，F(xiàn)ABP4 表達水平低將導(dǎo)致巨噬細胞炎癥水平降低， 可有效控制HDCP病情發(fā)展。 本研究中子癇前期患者APOA1 水平低于妊娠期高血壓患者， 提示隨HDCP 疾病嚴(yán)重程度增加，APOA1 水平不斷下降。 APOA1 是肝臟和小腸合成的高密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白， 是243 個氨基酸殘基組成的單一多肽鏈， 其分子中含有8個由22 個氨基酸殘基組成的兩親性α 螺旋結(jié)構(gòu)域，既可結(jié)合脂質(zhì)，又可與水環(huán)境相互作用，具有體積最小、密度最大的特點，通過識別細胞壁上脂多糖和磷壁酸活化卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶，降低TLR4 的信號表達和傳導(dǎo)， 抑制炎癥因子的生成， 達到清除組織中的脂質(zhì)而起到抗動脈粥樣硬化的作用，具有高密度脂蛋白受體識別功能，故在正常妊娠期具有較高表達水平。 而高密度脂蛋白具有從血管中清除脂質(zhì)的作用， 是血管的重要保護因子[17]， 故認(rèn)為子癇前期APOA1 下降可能與患者血管保護因素減弱有關(guān)。 行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，APOC4 水平、FABP4 水平與HDCP 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，APOA1 與HDCP 嚴(yán)重程度呈負相關(guān)，因此臨床中可通過檢測APOC4、FABP4 和APOA1 判斷HDCP 疾病進展水平， 臨床醫(yī)師可以以此為參考，對HDCP 患者的治療和預(yù)后有良好的指導(dǎo)意義。

綜上所述，APOC4 和FABP4 與HDCP 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，APOA1 與HDCP 嚴(yán)重程度呈負相關(guān)，臨床可通過檢測APOC4、FABP4 和APOA1 水平判斷HDCP 嚴(yán)重程度和預(yù)后恢復(fù)水平。