T細(xì)胞因子在慢性自發(fā)性蕁麻疹中作用的研究進(jìn)展

趙 玥,焦晴晴,錢齊宏

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科,江蘇 蘇州 215006)

慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)是指由于已知或未知原因,自發(fā)出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)、血管性水腫或兩者兼有>6周。實(shí)驗(yàn)室檢查可呈現(xiàn)出血清免疫球蛋白E(IgE)值低,外周血嗜堿性粒細(xì)胞減少或無,并且可查到抗FcεRIα及抗1gE功能性自身抗體等情況[1]。根據(jù)CSU風(fēng)團(tuán)皮膚中發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素(IL)-4和患者血漿中發(fā)現(xiàn)的IL-17等,發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞因子參與CSU發(fā)病的證據(jù)。此外,靶向T細(xì)胞因子治療藥物的有效性已被證實(shí)。但鑒于目前CSU中尚未發(fā)現(xiàn)特定類型的T細(xì)胞因子,故本文將對(duì)與慢性自發(fā)性蕁麻疹發(fā)病相關(guān)的T細(xì)胞因子進(jìn)行綜述,并通過分析作用機(jī)制和探討治療機(jī)制,以期為臨床醫(yī)師和相關(guān)科研工作者認(rèn)識(shí)慢性自發(fā)性蕁麻疹提供參考。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1 T細(xì)胞因子在CSU中作用的相關(guān)研究

T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫系統(tǒng)中的主要效應(yīng)細(xì)胞,它主要發(fā)揮著產(chǎn)生細(xì)胞因子功能。根據(jù)細(xì)胞異質(zhì)性可分為Th1、Th2、Th17、Th9、Th22、調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)、輔助濾泡性T細(xì)胞(Tfh)和濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tfr)等等,因此,構(gòu)成了T細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中,而參與著各種各樣的自身免疫反應(yīng),以下將具體討論各類T細(xì)胞因子在CSU中的作用及相關(guān)機(jī)制,見表1。

表1 CSU發(fā)病中T細(xì)胞的直接證據(jù)

1.1Th1細(xì)胞因子:Th1主要產(chǎn)生干擾素(IFN)-γ、IL-2、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎因子,因此在53%的血液中檢測(cè)到IFN-γ[2];在皮膚中檢測(cè)到高表達(dá)的IL-2和TNF-α,均說明了Th1細(xì)胞因子參與CSU炎性反應(yīng)的過程,而該過程IL-2依賴于JAK-STAT信號(hào)通路[3],TNF-α則是通過增加循環(huán)中sTNF-R1和sTNF-R2濃度而激活參與CSU的通路[4]。此外CSU疾病易感性的增加,也與DNA中IL-2單核苷酸多態(tài)性有明確關(guān)系[5]。

1.2Th2細(xì)胞因子:IL-4和IL-5作為Th2細(xì)胞代表性的細(xì)胞因子,它們?cè)陲L(fēng)團(tuán)皮膚中增加,一方面可維持Th2免疫通路,另一方面可促進(jìn)活化T細(xì)胞誘導(dǎo)的IgE合成和FcεRIα的表達(dá)[6]。此外在CSU患者血液及皮膚組織中均檢測(cè)出的高水平IL-6,這可能與sgp130上調(diào)產(chǎn)生的補(bǔ)償機(jī)制有關(guān)[7]。另外由于組織損傷及病原體識(shí)別作用,Th2反應(yīng)也可由IL-33、IL-25及胸腺基質(zhì)細(xì)胞生成素(TSLP)引起,且在小鼠實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)了其廣泛的促炎作用,因此在CSU中不難發(fā)現(xiàn)IL-33、IL-25、TSLP的增加[8]。因此,可以認(rèn)定Th2細(xì)胞因子通過參與肥大細(xì)胞活化、促炎及血管滲漏等過程而作用于CSU。

1.3Th17細(xì)胞因子:而研究IL-17的高表達(dá),強(qiáng)調(diào)了T細(xì)胞介導(dǎo)記憶功能而發(fā)揮細(xì)胞毒作用,并且有研究表明該過程是通過信號(hào)素(Sema)5A驅(qū)動(dòng)了T細(xì)胞及NK細(xì)胞增殖并增加IL-17的分泌[9],因此可以肯定Th17細(xì)胞因子在CSU中的作用。另外,在Th17細(xì)胞中起維持、存活和激活作用的IL-23,在CSU血清中也呈現(xiàn)升高態(tài)勢(shì),該機(jī)制可能是通過直接誘導(dǎo)IL-17產(chǎn)生和募集早期的中性粒細(xì)胞,從而引發(fā)對(duì)病原體損傷或早期炎性反應(yīng)的免疫反應(yīng)[10]。

1.4Th9細(xì)胞因子:Th9細(xì)胞因子IL-19在Jak1刺激可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞增殖[11],從而通過Th17細(xì)胞發(fā)揮致病作用。另外在Feng等人建立的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了IL-9可激活JAK/STAT信號(hào)通路,促進(jìn)CSU發(fā)育[12]。

1.5Th22細(xì)胞因子:通過Chen等[3]人對(duì)CSU患者的血清研究,發(fā)現(xiàn)Th22相關(guān)細(xì)胞因子(IL-22)在自體血清皮膚試驗(yàn)(ASST)陽性患者中表達(dá)水平升高,且整體細(xì)胞因子水平在皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)陽性患者中有顯著豐富度。

1.6Treg細(xì)胞因子:羅浩杰等[13]人通過比較同組CSU活動(dòng)期血清TGF-β和IL-17、IL-21的水平,證明了Treg細(xì)胞因子與CSU有關(guān),具體機(jī)制可能是由于TGF-β誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)Foxp3并抑制RORγt,進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞分化的結(jié)果。

1.7Tfh細(xì)胞和Tfr細(xì)胞因子:已知,Tfh細(xì)胞和Tfh/Tfr比率在CSU中循環(huán)中增加且與疾病活動(dòng)度相關(guān),該結(jié)果是通過與Tfh細(xì)胞的伴隨表達(dá)激活生發(fā)中心,形成活化B細(xì)胞,Tfr細(xì)胞則與IL-21抵抗從而限制Tfh細(xì)胞發(fā)揮作用[14]。

然而我們并不知道這些T細(xì)胞因子在CSU中發(fā)揮的具體作用,但隨著更多的細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn),T淋巴細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)交織交融在CSU中作用顯得極為明確,如IL-1β不僅可以參與Th1、Th17細(xì)胞的擴(kuò)增,還能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞下調(diào)[15];因此了解T細(xì)胞因子治療或是預(yù)防CSU也迫在眉睫。

2 T細(xì)胞因子相關(guān)CSU治療機(jī)制

2.1環(huán)孢素:作為免疫調(diào)節(jié)性藥物的環(huán)孢素(CsA),其治療CSU機(jī)制依賴于:抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性,從而導(dǎo)致IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α及其他炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生受損[16],以抑制活化T淋巴細(xì)胞。

2.2奧馬珠單抗:奧馬珠單抗作為第一個(gè)獲批用于治療H1癥狀持續(xù)存在的CSU患者的藥物,Rauber等人[17]通過對(duì)其治療前后T細(xì)胞因子頻率的檢測(cè),發(fā)現(xiàn)首次治療后IL-10、IL-31、IFN-γ分泌即減少,且此類細(xì)胞因子與CSU臨床改善相關(guān)。

2.3潛在治療方法:目前針對(duì)CSU的靶向藥物包括正進(jìn)行臨床試驗(yàn)的canakinumab(抗IL-1)、以及被證實(shí)有效的抗IL-5 mAb、抗IL-4/IL-13mAb等[18]。此外間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)替代療法,通過抑制Th1、Th2、Th17細(xì)胞因子,激活Treg細(xì)胞,可能成為治療難治性CSU另一有效方法[19]。

3 討論

目前有關(guān)T細(xì)胞因子在CSU發(fā)病機(jī)制中的研究仍在繼續(xù),從圖中也可發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子在皮膚活檢及血液中的表達(dá)增加,如IL-4、IL-5、IFN-γ等,由此可以直觀地總結(jié)出在CSU患者中混合T細(xì)胞因子模式的存在,其機(jī)制包括但不限于細(xì)胞因子間的炎性通路激活、誘導(dǎo)炎性介質(zhì)活化及基因表達(dá)調(diào)控等,但與CSU亞型、活性、病程及預(yù)后之間的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。同時(shí),部分T細(xì)胞因子,如IL-1、IL-8、IL-13、IL-15及IL-21在CSU中的作用尚不充分,但仍有可能影響未來生物療法的研究。同時(shí)現(xiàn)有的慢性自發(fā)性蕁麻疹的治療中也可以發(fā)現(xiàn)大量T細(xì)胞因子的影子,如環(huán)孢素和奧馬珠單抗治療可降低細(xì)胞因子水平,T細(xì)胞因子相關(guān)免疫制劑的應(yīng)用,間充質(zhì)干細(xì)胞改變T細(xì)胞因子水平的前景等。因此,盡管T細(xì)胞因子的具體作用機(jī)制尚未明確,但是通過討論T細(xì)胞因子在CSU中的貢獻(xiàn),奠定了T細(xì)胞因子作為CSU靶向治療的基礎(chǔ)。