2型糖尿病患者眼表結(jié)構(gòu)及功能改變的研究進展

李紅燕,羅一青,祁 冰

(青海大學附屬醫(yī)院眼科,青海 西寧 810000 )

2型糖尿病(T2DM)是一組多病因引起的以慢性高血糖伴血脂紊亂為特征的代謝性疾病。我國成人糖尿病患病率達9.7%,而糖尿病前期的比例更高達15.5%,是全球糖尿病第一大國,患者數(shù)量居全球第一。據(jù)估計,2045 年我國20～79歲成年人患糖尿病人數(shù)將上升到1.744 億人,仍將排名全球第一[1]。患糖尿病病程5年以上者,約30%可并發(fā)眼病,血糖沒有控制好的晚期糖尿病患者100%有眼病,病程超過10年的患者眼部都會有不同程度的改變[2]。除了眼表疾病,其他眼部并發(fā)癥包括白內(nèi)障、青光眼、高眼壓和視網(wǎng)膜病變、虹膜睫狀體炎等也被發(fā)現(xiàn)與糖尿病相關[3-4]。T2DM患者由于持續(xù)的高血糖狀態(tài)使維持其正常眼表結(jié)構(gòu)的微環(huán)境發(fā)生了變化,其中炎性因子表達的增強[5],增加了眼部微生物入侵、細菌、病毒繁衍的機會。

1 T2DM患者的眼表結(jié)構(gòu)及功能改變

1.1結(jié)膜改變

1.1.1結(jié)膜上皮細胞凋亡及杯狀細胞減少:結(jié)膜上皮細胞之間鑲嵌有數(shù)量不等的杯狀細胞。結(jié)膜上皮細胞和杯狀細胞具有分泌黏液、清除代謝產(chǎn)物以及免疫調(diào)節(jié)功能。國內(nèi)已有研究證實T2DM患者結(jié)膜上皮細胞凋亡因子的表達增強,使上皮細胞凋亡增多,杯狀細胞數(shù)量減少[6-7]。曾忠玲等[8]在正常對照組和T2DM組中研究得出T2DM患者結(jié)膜上皮杯狀細胞數(shù)量顯著少于正常組,Zhang等[9]證明在T2DM和非糖尿病及正常人的結(jié)膜組織活檢中發(fā)現(xiàn),T2DM患者結(jié)膜上皮鱗狀化生程度均顯著高于其他兩組。結(jié)膜上皮在炎性反應、凋亡因子的表達下使得復層柱狀上皮向鱗狀上皮過度,破壞了結(jié)膜正常生理結(jié)構(gòu),損傷角結(jié)膜屏障,而結(jié)膜上皮細胞和杯狀細胞分泌的黏蛋白是淚膜的重要組成部分,對維持淚膜穩(wěn)態(tài)至關重要。結(jié)膜上皮的凋亡、鱗狀化生使得杯狀細胞數(shù)量下降,黏蛋白分泌減少,導致淚膜穩(wěn)定性下降,再有T2DM患者炎性因子表達增強激活炎性反應會使淚液滲透壓升高,屏障功能下降而形成角膜上皮損傷、干眼癥(DED)等的惡性循環(huán)[5,10]。

1.1.2結(jié)膜微循環(huán)破壞:糖尿病可導致全身微血管病變,對心血管系統(tǒng),腎臟的危害極大,而糖尿病患者在結(jié)膜主要出現(xiàn)異常微血流、血管擴張、形態(tài)扭曲甚至毛細血管丟失[11-12]。研究表明,結(jié)膜微血管血流動力學異常在小靜脈中比在小動脈中更為常見[13]。這可能也是臨床上糖尿病患者在沒有任何誘因的情況下睡一覺醒來發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜下出血的原因之一。Fenton等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)膜血管密度隨著年齡的增長而逐漸增加,主要是小靜脈數(shù)量的增加。然而,糖尿病患者的小血管增加明顯減少。眼部微循環(huán)差,眼部修復能力降低,是T2DM患者在發(fā)生炎性反應及眼部不適時,如干澀,異物感等癥狀比正常人更明顯的原因。To等[15]使用計算機輔助活體顯微鏡(CAIM)發(fā)現(xiàn)與T2DM相關的血管病變可以在視網(wǎng)膜眼底病變出現(xiàn)之前在球結(jié)膜中先被發(fā)現(xiàn)。隨著病程的進展,結(jié)膜血管寬度、彎曲度與視網(wǎng)膜病變嚴重程度呈正相關[16]。我國目前臨床應用的球結(jié)膜微循環(huán)測量方法主要有電子顯微鏡、光學相干斷層掃描血管造影、正交偏振光譜成像等[17]。

1.1.3結(jié)膜松弛:研究者發(fā)現(xiàn)在T2DM結(jié)膜松弛患者中,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP1,3,9)在糖尿病結(jié)膜松弛患者中的表達過高,可能使膠原纖維融解,彈力纖維變性減少, 導致球結(jié)膜基質(zhì)和球筋膜囊過度降解松[18-19]。松弛過多的球結(jié)膜不能緊貼著眼球移動,形成結(jié)膜皺褶,夾在眼球與下瞼緣之間,機體的為了緩解眼局部刺激癥狀增加了瞬目頻率,促進了結(jié)膜松弛的發(fā)生。事實上,一項針對德國人群的研究表明,任何結(jié)膜松弛癥的存在都與DED有關[20]。有報道示結(jié)膜松弛患者結(jié)膜基質(zhì)彈性纖維積聚,眼表面氧化應激標志物如8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OHdG)等可能與其發(fā)生有關[21]。結(jié)膜基質(zhì)彈性纖維積聚,這使得膠原變硬,脆性增加,彈性降低,膠原失去正常的“支架”作用導致糖尿病結(jié)膜松弛的發(fā)生。 松弛的結(jié)膜堆積在瞼緣導致淚液不能及時吸收患者易出現(xiàn)溢淚,長期淚液的蓄積容易滋生細菌發(fā)生淚囊炎、淚道炎性反應等。

1.2角膜的改變

1.2.1角膜神經(jīng)的損傷:角膜感知能力的下降會導致角膜對自身炎性反應和外界有害因素的刺激的反射性防御功能減弱、破壞淚膜穩(wěn)定性。糖尿病角膜神經(jīng)損傷機制復雜,可能與神經(jīng)營養(yǎng)因子、P物質(zhì)、降鈣素基因相關鈦等缺乏有關,研究發(fā)現(xiàn)高血糖抑制的信號蛋白3C和纖維蛋白-2(NRP2)的傳到可能有助于糖尿病神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變的發(fā)病機制[22-23]。Kim等[24]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的表達,促使炎癥因子的釋放,可使神經(jīng)元因缺乏血液供應發(fā)生凋亡。Cruzat等[25]發(fā)現(xiàn)角膜神經(jīng)纖維的喪失和糖尿病之間存在相關性,在T2DM患者中角膜神經(jīng)纖維密度降低。這與劉廷等[26]發(fā)現(xiàn)T2DM患者角膜神經(jīng)纖維密度,分布密度比正常人低的結(jié)論相一致。角膜代謝所需的營養(yǎng)物質(zhì)主要來源于房水中的葡萄糖和淚膜彌散的氧。由于角膜神經(jīng)纖維密度下降導致角膜敏感性下降,瞬目次數(shù)減少,淚液蒸發(fā)過多及角膜知覺能力下降對淚腺刺激減少引起淚液分泌不足,淚膜不穩(wěn)定,從而引發(fā)角膜病變,加重DED癥狀[27]。

1.2.2角膜上皮的損傷:T2DM患者角膜上皮損傷后,傷口遲遲不愈合,容易引發(fā)角膜炎、角膜潰瘍甚至穿孔等影響視功能。De Vriese[23]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者角膜上皮細胞增殖的減少和細胞凋亡的增加影響上皮傷口的愈合,且長時間的高血糖會導致內(nèi)皮細胞損失和泵功能受損。Shih等[28]認為高血糖誘導的內(nèi)皮功能障礙的主要介質(zhì)可能是蛋白激酶C的激活、多元醇途徑活性的增加、非酶糖基化和氧化應激。Ishibashi等[29]通對照正常健康人和T2DM患者的角膜上皮基底細胞發(fā)現(xiàn),T2DM患者的角膜上皮基底細胞更稀疏、更小、大小更可變,細胞間隙更寬。研究還發(fā)現(xiàn),角膜上皮修復與細胞間黏附結(jié)構(gòu)中的某些蛋白有關[30-31]。其中基質(zhì)金屬蛋白酶-10(MMP-10)和組織蛋白酶F(CTSF)可能是糖尿病患者角膜中異常標志物,主要降低上皮組織間的正常黏附,MMP-10和CTFS參與抑制刺激角膜上皮修復的信號通路,而延遲傷口修復和愈合[32]。另外促進角膜上皮生長的因子如胰島素樣生長因子-1、表皮生長因子對細胞的生長、增殖、遷移至關重要,其表達通路受損,也會影響損傷角膜上皮的修復[33-34]。

1.3淚膜和淚液的改變

1.3.1淚膜穩(wěn)定性的變化:淚膜-空氣界面是光線進入眼內(nèi)的第一個折射表面,保持穩(wěn)定健康的淚膜是獲得清晰視覺的重要前提。淚膜從外至內(nèi)可分為脂質(zhì)層、水液層和黏蛋白層,分別由瞼板腺、淚腺和副淚腺、結(jié)膜杯狀細胞分泌[35-36]。任何一層的變化都會導致淚膜穩(wěn)定性下降。黏蛋白層主要保持健康、濕潤的表面,降低表面張力,并形成對病原體和其他環(huán)境毒性物質(zhì)的屏障[37]。水液層,主要通過提供氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)、運輸代謝產(chǎn)物和適當?shù)臐B透壓來保護眼表,由于水液層和黏蛋白層間沒有明確的界限,有學者將黏蛋白層和水液層稱之為黏水層[38]。淚膜脂質(zhì)層主要是抗蒸發(fā)[38]。T2DM患者結(jié)膜杯狀細胞數(shù)量下降[6-7],黏蛋白分泌較少,導致淚不穩(wěn)定性增加。據(jù)King-Smith等[39]報道,脂質(zhì)層的厚度用不同的測量方法數(shù)據(jù)各不相同15～157 nm不等,平均為42 nm。實驗表明[38,40-41],淚膜變薄和破裂主要是由于淚膜的蒸發(fā),而不是由于液體流動,無論液體是在淚膜內(nèi)切向流動,還是液體在眼表徑向流動。高血糖會促使眼表炎性反應明顯增加,導致淚液高滲,楊柳等[42]研究測得T2DM患者淚液滲透壓為(313.25±6.93)mOsm/L,正常為(302±6.3)mOsm/L。淚膜破裂時間(BUT)可直接反映淚膜的穩(wěn)定性,研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者BUT、基礎淚液分泌均下降[43-44]。T2DM患者淚膜脂質(zhì)層厚度(LLT)降低,淚膜穩(wěn)定性下降[45], 而瞼板腺功能與LLT關系密切, 血糖主要通過影響LLT使淚膜穩(wěn)定性下降,而對黏液水樣層影響不大[46]。研究表明,LLT<60 nm提示存在瞼板腺功能障礙,瞼板腺(MG)有不同程度的缺失[47]。

1.3.2淚液質(zhì)和量的改變:淚液中的成分包括水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)、神經(jīng)肽等在受到血糖影響時發(fā)生改變,導致淚膜不穩(wěn)定,從而引發(fā)角膜上皮損傷、DED、眼表炎性反應等疾病。研究表明與正常人相比,T2DM患者相關指標如BUT、Schirmer 試驗、眼表炎性反應指數(shù)、淚河高度等指標均有所改變,但與病變嚴重程度的相關性還需進一步研究[48]。Kim等[49]研究發(fā)現(xiàn)淚液中異常表達的蛋白有20種, 這些蛋白質(zhì)參與了多種炎性反應、免疫、氧化應激以及葡萄糖代謝,細胞凋亡生長的過程[50]。Kan[51]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者淚液中葡萄糖含量增加,這會導致AGEs的表達增加[24],從而促使DED的發(fā)生。Shstty等[52]在糖尿病鼠模型中取淚腺組織發(fā)現(xiàn)淚腺細胞明顯變小,重量減輕,淚液分泌較少。這與我國張曉萍等[53]研究發(fā)現(xiàn)病程≥10年的T2DM患者淚液分泌量明顯減少,淚腺明顯變小的結(jié)果相一致。由此可知T2DM患者淚腺的改變也是導致淚液分泌的減少的主要原因。

1.4瞼板腺功能障礙(MGD):MG在維護眼表健康方面發(fā)揮著重要的作用。MG眾多的腺泡和導管開口位于瞼緣,分泌的脂質(zhì)參與維持淚膜的穩(wěn)定性[54]。研究發(fā)現(xiàn)[55-56]T2DM患者隨著糖尿病病程的進展,MG腺泡出現(xiàn)萎縮,導管壁結(jié)構(gòu)增厚、消失、角化且導管內(nèi)有脂肪沉積,可引起導管收縮和舒張功能障礙,而MG的脂質(zhì)分泌和分布主要依賴于眨眼運動[57]。Li等[58]研究發(fā)現(xiàn)睜眼時,脂質(zhì)被輸送到眼表面且長時間內(nèi)保持相對靜止,脂質(zhì)的輸送主要是在神經(jīng)和激素的控制下腺泡持續(xù)分泌的結(jié)果,它們也可能參與代謝過程。而糖尿病患者普遍表現(xiàn)為神經(jīng)不同程度損害導致角膜敏感性和眨眼運動降低[59],這將使脂質(zhì)排泄減少和腺管堵塞,進而導致MGD的發(fā)生。瞼板腺管外圍繞的是眼輪匝肌, 眼瞼肌肉的收縮對MG導管系統(tǒng)和腺泡施加壓力,有助于從MG釋放脂質(zhì)[60]。Esmaeli等[61-62]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的雄激素和雌激素水平明顯低于正常人,而兩種性激素水平較低可能導致MGD。因此,MG缺失[63]、眼瞼組織缺血和神經(jīng)功能異常[64],激素水平、血脂異常都會使T2DM患者發(fā)生MGD,進而導致淚膜不穩(wěn)定性增加,引起眼部干澀、異物感、畏光等不適。

1.5眼瞼和神經(jīng)反射:眼瞼的主動性和非隨意性瞬目對眼表有重要的保護作用,眼瞼的非隨意性動作是形成淚膜穩(wěn)定性的重要條件之一。非隨意瞬目反射以三叉神經(jīng)的眼支為傳入弧,面神經(jīng)為傳出弧。當出現(xiàn)外界刺激時,眼瞼會產(chǎn)生保護性閉瞼反射,這種反射以視神經(jīng)或聽神經(jīng)為傳出弧,面神經(jīng)為傳出弧。臨床上T2DM患者伴發(fā)面神經(jīng)麻痹的較多見,伴發(fā)三叉神經(jīng)損害的少見[65-67],由于瞼裂增寬、上瞼抬起困難、下瞼不閉合、瞬目減少導致暴露的角結(jié)膜干燥,引起角結(jié)膜炎性反應、潰瘍的發(fā)生。臨床有學者研究發(fā)現(xiàn)瞬目反射對糖尿病顱腦神經(jīng)損傷的早期診斷有一定意義[66]。研究顯示,在糖尿病性顱神經(jīng)病變中,以單側(cè)動眼神經(jīng)損害多見,其次是外展神經(jīng)、面神經(jīng)、三叉神經(jīng)[67-68]。該病的發(fā)病機制尚不完全清楚,認為主要與長期嚴重的高血糖有關,高血糖導致的代謝障礙、生長因子和營養(yǎng)因子分泌減少、微循環(huán)和免疫異常以及局部炎性反應所致。此類眼部并發(fā)癥在患者血糖正常、機體免疫力增強時有自發(fā)緩解趨向,所以臨床表現(xiàn)多樣。

1.6眼表菌群改變:正常生理狀態(tài)下,眼表面固定有一定的菌落,其中最重要的是細菌[69],這些細菌有強大的免疫調(diào)節(jié)作用,在維持眼表健康和疾病發(fā)生種起著關鍵的作用[70]。在眼表發(fā)現(xiàn)221種細菌,59屬 5個門。正常的眼表菌落以革蘭陽性菌為主,如葡萄球菌、棒狀桿菌、鏈球菌和丙酸桿菌等[71-73]。王麗敏等[73]發(fā)現(xiàn)T2DM患者眼表菌群構(gòu)成發(fā)生改變,短芽孢桿菌屬和類芽孢桿菌屬等明顯高于健康對照組,而棲水菌屬低于健康對照組。且T2DM患者出現(xiàn)的淚膜穩(wěn)定性下降、淚液分泌量減少、角膜上皮損傷及角膜神經(jīng)異?？赡苁悄c道菌群構(gòu)成比的變化造成的。Rowan等[74]提出腸-眼軸假說,也表明腸微生物群對眼病的發(fā)生有重要作用。這對臨床治療提供了較好的思路。

2 小結(jié)

血糖代謝紊亂引起的病變無論眼部還是全身狀況都極其復雜,深入認識T2DM患者眼部疾病與血糖發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)變的關系,能讓患者在短時間內(nèi)獲得最有效的治療減輕患者的痛苦,同時提高醫(yī)療服務質(zhì)量。但結(jié)膜、角膜、淚膜和淚液、MG等的改變并不是獨立發(fā)生發(fā)展的,一個部位的結(jié)構(gòu)功能變化通常導致或加重另一結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生相應變化,如MGD造成脂質(zhì)分泌減少,使得淚膜穩(wěn)定性下降,淚膜破裂時間(BUT)時間縮短,出現(xiàn)DED癥狀。在眼表疾病中上述因素通常相互作用,互為因果關系,使得疾病變得復雜化,所以在治療上比較棘手,合理控制血糖、聯(lián)合用藥治療,通常會取得較好的治療效果。但即便聯(lián)合治療,也都是對癥治療緩解患者癥狀,無法治愈,患者仍需長時間用藥。怎樣能讓T2DM患者結(jié)膜上皮凋亡減少、AGEs表達減少、提高角膜神經(jīng)敏感度、激活生長因子表達通路、延緩MD腺泡和淚腺的萎縮,還需要臨床醫(yī)生投入大量深入的研究,這是一個任重而道遠的任務。眼科門診普及技術(shù)操作簡便,對患者沒有侵入性傷害的檢查如計算機輔助活體顯微鏡、裂隙燈顯微鏡等對T2DM患者微血管的變化進行早期篩查,對評估患者全身情況早期發(fā)現(xiàn)血管病變亦有重要意義。