選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對(duì)精液質(zhì)量影響的Meta分析

王焱，丁彩飛，馬健雄，苗潤(rùn)澤，陳望強(qiáng)*

(1.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,杭州 310003;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué),杭州 310053)

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是一類臨床應(yīng)用多年的藥物,包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林和達(dá)泊西汀等[1]。SSRIs通過(guò)抑制突觸前神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺的再攝取,從而提升突觸間隙內(nèi)的5-羥色胺水平,并增強(qiáng)細(xì)胞外5-羥色胺的生物活性[2]。由于SSRIs具有顯著的療效和高度安全性,被廣泛用于治療多種疾病,包括抑郁癥、強(qiáng)迫癥、廣泛性焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、慢性疼痛、經(jīng)前焦慮障礙和纖維肌痛綜合征等[3]。在治療男性射精障礙(尤其是早泄)方面,SSRIs長(zhǎng)期以來(lái)一直被作為一線的藥物治療方法[4]。

不育癥是指男性在未采取避孕措施1年以上也不能使女方成功受孕的情況。過(guò)去幾十年間,男性精子質(zhì)量呈下降趨勢(shì)。一項(xiàng)綜合性研究的數(shù)據(jù)顯示,自1973年至2011年,全球男性平均每毫升精液中的精子數(shù)量下降了52.4%,即精子濃度從99百萬(wàn)/ml下降到47百萬(wàn)/ml[5]。中國(guó)男性精子質(zhì)量也存在下降的趨勢(shì),有研究顯示,1996～2010年間,中國(guó)男性平均每毫升精液中的精子數(shù)量下降了40%以上,并且精子活力、精子正常形態(tài)百分率均有顯著的減少[6]。

SSRIs服用期間可能產(chǎn)生惡心、頭痛、體重增加、勃起功能障礙和性欲減退等副作用,但其對(duì)男性和女性生殖功能的潛在影響尚不明確。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,氟西汀會(huì)導(dǎo)致精液體積、精子濃度和精子活力下降以及生殖器官重量、血漿睪酮和卵泡刺激激素(FSH)水平的降低[7-8]。但也有研究指出,帕羅西汀并不顯著降低大鼠的精子活力[9]。

因此,為了進(jìn)一步探討SSRIs用于疾病治療后對(duì)男性生育能力的影響,本研究通過(guò)meta分析對(duì)SSRIs用藥期間男性精液參數(shù)的改變進(jìn)行探討,以期為臨床用藥及治療決策提供更多參考。

資料與方法

一、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)前瞻性臨床研究或回顧性臨床研究;(2)文種為中文和英文;(3)樣本量及實(shí)驗(yàn)時(shí)間明確;(4)研究變量為SSRIs(實(shí)驗(yàn)組為服用SSRIs后的研究對(duì)象;對(duì)照組是未服用SSRIs的研究對(duì)象);(5)結(jié)局指標(biāo)為精液質(zhì)量,包括精子濃度、精子活力、正常精子形態(tài)和DNA碎片率。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床實(shí)驗(yàn);(3)實(shí)驗(yàn)組采用SSRIs聯(lián)合其他藥物或行為療法干預(yù)者;(4)不能在文中獲得精液參數(shù)的數(shù)據(jù)。

二、檢索策略

檢索語(yǔ)言限定為中文和英文。中文檢索詞為“西酞普蘭、艾司西酞普蘭、度洛西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、達(dá)泊西汀”和“精子質(zhì)量、精液量、精子濃度、精子數(shù)量、精子活力、精子形態(tài)、精液參數(shù)、精液分析”,檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)。英文檢索詞按Mesh詞表或Emtree主題詞與自由詞結(jié)合的方式在不同的數(shù)據(jù)庫(kù)(包括Embase、PubMed、Cochrane)進(jìn)行檢索,檢索詞(“fluoxetine”O(jiān)R“paroxetine”O(jiān)R“sertraline”O(jiān)R“citalopram”O(jiān)R“Duloxetine”O(jiān)R“fluvoxamine”O(jiān)R“Escitalopram”O(jiān)R“dapoxetine”)AND(“Semen Analysis”)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2023年9月6日。

三、文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立閱讀檢索所得文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選,對(duì)最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的7篇研究進(jìn)行全文評(píng)估并提取其中的數(shù)據(jù)信息,如文獻(xiàn)名稱、國(guó)家、出版年份、患者年齡、研究類型、樣本量、SSRIs類型、SSRIs劑量、治療時(shí)間、精液體積、精子總數(shù)、精子濃度、精子活力、正常精子形態(tài)率和精子DNA碎片率(DFI)。若數(shù)據(jù)提取過(guò)程中兩名研究者意見不一致時(shí)通過(guò)第三方或雙方討論解決。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)來(lái)評(píng)估納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量。通過(guò)對(duì)研究人群的選擇、組間可比性、結(jié)果測(cè)量3個(gè)大項(xiàng)及8個(gè)小項(xiàng)進(jìn)行評(píng)價(jià),滿分為9顆星。

五、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)研究人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行搜索,一共搜索出相關(guān)文獻(xiàn)151篇,以其他方式獲得文獻(xiàn)0篇,總計(jì)151篇。經(jīng)Endnote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)55篇,通過(guò)閱讀題目和摘要排除不符合研究?jī)?nèi)容的文獻(xiàn)27篇,進(jìn)一步按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后,最終納入文獻(xiàn)7篇。文獻(xiàn)檢索流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息

納入本次研究的7篇文獻(xiàn)共包括研究對(duì)象491例(前后自身對(duì)照者只算1例)。7篇文獻(xiàn)發(fā)表于2011～2021年,有3項(xiàng)研究在中國(guó)進(jìn)行,2項(xiàng)研究在伊朗進(jìn)行,1項(xiàng)研究在俄羅斯進(jìn)行,1項(xiàng)研究在土耳其進(jìn)行,7篇文獻(xiàn)的基本信息詳見表1。納入的研究均為前瞻性或回顧性研究,并提供了相應(yīng)精子參數(shù)的數(shù)值。

表1 納入研究的7篇文獻(xiàn)基本信息

三、納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用NOS評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量,該量表有3個(gè)欄目,分別為:研究人群選擇(selection)(包括暴露組的代表性如何;非暴露組的選擇方法;暴露因素的確定方法;確定研究起始時(shí)間無(wú)要觀察的結(jié)局指標(biāo))、組間可比性(comparability)(包括設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮暴露組和未暴露組的可比性)、結(jié)果(outcome)(包括研究對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)是否充分;結(jié)果發(fā)生后隨訪是否足夠長(zhǎng);暴露組和非暴露組的隨訪是否充分),滿分為9顆星,6顆星以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入的7篇文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)(2篇8分,4篇7分,1篇6分),詳見表2。

表2 納入研究的7篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

四、Meta分析結(jié)果

1.精子濃度:6項(xiàng)研究[10-13,15-16]分析了服用SSRIs與精子濃度的關(guān)系,共446例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)中I2=97%、P<0.1,提示文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的精子濃度無(wú)顯著性差異[95%CI(-29.94,4.23),P=0.14],提示服用SSRIs后對(duì)精子濃度無(wú)明顯影響(圖2)。并繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,認(rèn)為異質(zhì)性的來(lái)源為試驗(yàn)時(shí)間不一致,故按照不同治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示SSRIs治療時(shí)間≤2個(gè)月的實(shí)驗(yàn)組精子濃度未受到明顯影響[95%CI(-4.94,3.45),P=0.73],而治療時(shí)間≥3個(gè)月的實(shí)驗(yàn)組精子濃度顯著降低[95%CI(-45.50,-39.34),P<0.000 01](圖3)。

圖2 SSRIs治療前后精子濃度比較的森林圖

圖3 不同SSRIs治療時(shí)間前后精子濃度比較的森林圖

2.精子活力:7項(xiàng)研究[10-16]均分析了服用SSRIs與精子活力的關(guān)系,共399例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)中I2=99%、P<0.1,提示文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示服用SSRIs后對(duì)精子活力無(wú)明顯影響[95%CI(-13.28,3.48),P=0.25](圖4)。并繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,認(rèn)為異質(zhì)性的來(lái)源為試驗(yàn)時(shí)間不一致,故按照不同治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示SSRIs治療時(shí)間≤2個(gè)月的實(shí)驗(yàn)組精子活力未受到明顯影響[95%CI(-2.04,3.58),P=0.59],而治療時(shí)間≥3個(gè)月的實(shí)驗(yàn)組精子活力顯著降低[95%CI(-33.38,-1.80),P=0.03](圖5)。

圖4 SSRIs治療前后精子活力比較的森林圖

圖5 不同SSRIs治療時(shí)間前后精子活力比較的森林圖

3.正常精子形態(tài)率:有4項(xiàng)研究[10-13]分析了服用SSRIs與正常精子形態(tài)率的關(guān)系,共196例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)中I2=98%、P<0.1,提示文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示服用SSRIs后正常精子形態(tài)率顯著下降[95%CI(-16.29,-3.77),P=0.002](圖6)。并繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,認(rèn)為異質(zhì)性的來(lái)源為試驗(yàn)時(shí)間不一致,故按照不同治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示SSRIs治療時(shí)間≤2個(gè)月和≥3個(gè)月的實(shí)驗(yàn)組正常精子形態(tài)率均降低,且治療≥3個(gè)月時(shí)正常精子形態(tài)率的降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,相關(guān)統(tǒng)計(jì)值分別為[95%CI(-8.44,1.16),P=0.14]和[95%CI(-19.75,-9.02),P<0.000 1](圖7)。

圖6 SSRIs治療前后正常精子形態(tài)比較的森林圖

圖7 不同SSRIs治療時(shí)間前后正常精子形態(tài)比較的森林圖

4.精子DFI:有3項(xiàng)研究[10,12-13]分析了服用SSRIs與精子DFI的關(guān)系,共197例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)中I2=96%、P<0.1,提示文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示服用SSRIs后實(shí)驗(yàn)組的DFI顯著升高[95%CI(6.66,21.93),P=0.000 2](圖8),提示服用SSRIs對(duì)精子DNA完整性有負(fù)面影響。并繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,認(rèn)為異質(zhì)性來(lái)源為試驗(yàn)時(shí)間不一致,故按照不同治療時(shí)間進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示SSRIs治療時(shí)間≤2個(gè)月和≥3個(gè)月的實(shí)驗(yàn)組精子DFI均顯著降低,相關(guān)統(tǒng)計(jì)值分別為[95%CI(3.07,8.93),P<0.000 1]和[95%CI(12.03,24.59),P<0.000 01])(圖9)。

圖8 SSRIs治療前后精子DNA碎片率比較的森林圖

圖9 不同SSRIs治療時(shí)間前后精子DFI比較的森林圖

圖10 SSRIs治療前后精液體積比較的森林圖

5.精液體積:有3項(xiàng)研究[10,12-13]分析了服用SSRIs與精液體積的關(guān)系,共197例研究對(duì)象。異質(zhì)性檢驗(yàn)中I2=88%、P<0.1,提示文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示服用SSRIs對(duì)精液體積沒(méi)有顯著影響[95%CI(-0.75,0.65),P=0.89]。繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,使用Meta回歸方法以“試驗(yàn)時(shí)間”為自變量進(jìn)行分析,結(jié)果顯示“試驗(yàn)時(shí)間”并不顯著影響效應(yīng)量(即精液體積)(P=0.754),故未再進(jìn)行亞組分析。

6.發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià):因精子活力納入研究數(shù)量最多,故采用該指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,各項(xiàng)研究在漏斗圖中的分布呈左右不對(duì)稱性(圖11),考慮到可能是因?yàn)榧{入文獻(xiàn)過(guò)少導(dǎo)致;隨后基于egger檢驗(yàn)進(jìn)行偏倚分析提示存在較明顯的發(fā)表偏倚(P=0.031)。剪補(bǔ)法分析后表明存在2篇潛在未發(fā)表的文獻(xiàn)(漏斗圖見圖12),將這2篇潛在文獻(xiàn)納入計(jì)算后,SSRIs與精子活力之間的相關(guān)性結(jié)果分別為:RR=0.883、95%CI(0.768,1.014)、P=0.078(固定效應(yīng)模型)和RR=0.445、95%CI(0.206,0.963)、P=0.04(隨機(jī)效應(yīng)模型),表明潛在未發(fā)表的文獻(xiàn)可能存在較大影響,因此后續(xù)還需要更多研究來(lái)進(jìn)一步論證。

圖11 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的begg’s漏斗圖

圖12 剪補(bǔ)法后的begg’s漏斗圖

討 論

根據(jù)本次Meta分析的結(jié)果,使用SSRIs藥物治療對(duì)患者精子正常形態(tài)率、濃度、活力以及DNA的影響存在爭(zhēng)議,然而在長(zhǎng)時(shí)間(≥3個(gè)月)服用后均觀察到上述指標(biāo)的下降。這提示這類抗抑郁藥物似乎在多個(gè)方面對(duì)男性生育能力產(chǎn)生負(fù)面影響。之前有使用小鼠開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明,氟西汀的使用會(huì)導(dǎo)致大鼠睪丸重量的減少[17-18]。考慮到睪丸重量與其功能和精子發(fā)生之間存在正相關(guān)關(guān)系,這可在一定程度上解釋SSRIs對(duì)男性生育能力的有害影響[19]。此外,有學(xué)者使用小鼠開展的體外研究表明使用氟西汀和舍曲林可能導(dǎo)致附睪萎縮從而造成附睪中精子數(shù)量的降低和精子在附睪尾部轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的加快[20]。還有動(dòng)物研究認(rèn)為SSRIs會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)睪酮和黃體生成素水平的下降[21]。睪酮水平與精子活力之間存在正相關(guān)關(guān)系,低睪酮水平與更頻繁的精子形態(tài)損傷相關(guān)[22]。有體外研究表明,SSRIs具有一定程度的殺精作用,且這類抗抑郁藥物的殺精作用不是其主要作用機(jī)制的結(jié)果,而是其對(duì)精子ATP產(chǎn)生的負(fù)面影響的結(jié)果[23]。本研究中不同治療時(shí)間的亞組分析中,服用SSRIs≥3個(gè)月的患者發(fā)生精子損害的比例較高。分析其原因可能是,整個(gè)生精期大約為72 d[20],因此使用SSRIs>72 d后,精液質(zhì)量開始發(fā)生變化。

SSRIs影響精液質(zhì)量的具體機(jī)制尚不清楚。本研究Meta分析的結(jié)論顯示SSRIs對(duì)精子的影響主要發(fā)生在服藥3個(gè)月以上時(shí),提示SSRIs可能影響精子發(fā)生的過(guò)程,從而影響精液質(zhì)量。國(guó)外有研究認(rèn)為吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)在抗抑郁藥物對(duì)精子發(fā)生的影響中起關(guān)鍵作用,抗抑郁藥物激活I(lǐng)DO將色氨酸代謝從5-羥色胺的合成轉(zhuǎn)移到犬尿氨酸的合成,而后者具有凋亡、神經(jīng)毒性和促氧化的作用,可能導(dǎo)致無(wú)精子癥的發(fā)生[20]。SSRIs對(duì)精液質(zhì)量影響的具體機(jī)制有待于更多實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

綜上,本研究結(jié)果提示使用SSRIs可能會(huì)對(duì)男性的生育能力產(chǎn)生不利影響,且這些影響似乎隨著治療持續(xù)時(shí)間的增加而惡化。因此對(duì)于育齡期存在射精障礙并患有抑郁或焦慮癥的男性患者,建議選用對(duì)生育影響更小的抗抑郁藥;而對(duì)于有生育意愿的早泄合并精神障礙患者,醫(yī)生應(yīng)在使用SSRIs藥物前充分考慮其對(duì)生育能力的影響。但本Meta分析也存在一些局限性,本次研究只納入7篇文獻(xiàn)和399例研究對(duì)象,有限的樣本數(shù)量降低了分析的全面性,后續(xù)仍需積累樣本資料并開展大樣本量的臨床研究加以驗(yàn)證。