探究原發(fā)灶減瘤術(shù)對腎細胞癌合并骨轉(zhuǎn)移患者的生存獲益

韓 超，王立東，張璐琛，王藝臻*

（1.青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院泌尿外科，山東青島 266042；2.諸城慈海中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院外科，山東濰坊 262299）

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）占所有惡性腫瘤的3%，占原發(fā)性腎腫瘤的80%～85%，大約1/3 的患者存在轉(zhuǎn)移性疾病[1]。腎細胞癌臨床表現(xiàn)隱匿，有20%～30%的患者首診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[2]，最常轉(zhuǎn)移至肺、骨、肝、腦等。據(jù)報道骨轉(zhuǎn)移發(fā)生在轉(zhuǎn)移性腎癌中占比20%左右[3]。骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致骨相關(guān)事件的發(fā)生，可顯著增加患者的致死率和降低患者的生活質(zhì)量。減瘤性腎切除術(shù)是對轉(zhuǎn)移性腎癌患者原發(fā)病灶進行切除的手術(shù)方式。在干擾素時代，減瘤性腎切除術(shù)聯(lián)合干擾素免疫治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者可獲得顯著的生存益處[4]。這種益處在2 項隨機對照試驗中得到了證實[5，6]。目前，有少數(shù)研究報道了腎細胞癌合并肝轉(zhuǎn)移的減瘤手術(shù)的有效性[7]，對于腎細胞癌合并骨轉(zhuǎn)移（RCC-BM）的有效性尚未有報道。因此，本研究基于SEER 數(shù)據(jù)庫中充足的數(shù)據(jù)，旨在探究原發(fā)灶減瘤術(shù)對RCC-BM 患者的生存獲益情況及RCC-BM患者的生存獲益的獨立預(yù)測因素。

1 材料和方法

1.1 病例來源

所有初診RCC-BM 患者信息均通過SEER Stat 軟件（Version8.3.6）獲取自SEER 數(shù)據(jù)庫。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷原發(fā)腫瘤為腎癌；（2）就診時發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；（3）病理類型為腎透明細胞癌或乳頭狀腎細胞癌；（4）完整的臨床病理資料、隨訪數(shù)據(jù)完整；（5）完整的腎部分切除或腎全切術(shù)信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷來源信息不明的腫瘤；（2）基本信息缺失或信息不明，隨訪信息不明或缺失；（3）其他病理類型。

1.2 數(shù)據(jù)收集

人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)包括年齡、性別、種族、原發(fā)腫瘤位置、Grade 分級、病理類型、手術(shù)方式、T 分期、N 分期、原發(fā)腫瘤大小、原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)清掃情況，遠處轉(zhuǎn)移部位、放化療信息、生存狀態(tài)、死亡原因和隨訪時間等。

1.3 研究方法

根據(jù)是否行原發(fā)灶切除及切除原發(fā)灶的手術(shù)方式分為未手術(shù)組，原發(fā)灶減瘤組，比較組間的基線差異，通過傾向性匹配分析，平衡減瘤組和未手術(shù)組的組間基線差異。通過Kaplan-Meier 法繪制生存曲線分析各組的生存情況。由于病理類型對預(yù)后的影響較為顯著，所以通過Kaplan-Meier 法繪制生存曲線分析不同病理類型生存分析的差異。通過單變量和多變量Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析與RCC-BM患者生存相關(guān)的預(yù)后影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果終點包括總生存期（overall survival，OS）和癌癥特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）。OS 被定義為從切除腎癌原發(fā)灶直到任何原因死亡的時間，CSS 被定義為從切除原發(fā)灶直到因癌癥死亡的間隔。生存分析采用Kaplan-Meier 方法進行，單因素分析采用log-rank 檢驗進行比較。P＜0.1 的變量用于多因素分析。多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型用來確定獨立預(yù)后因素，P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)差異。所有分析均使用SPSS26.0軟件以及R（4.0.3）統(tǒng)計軟件進行。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后相關(guān)因素

最初通過SEER 數(shù)據(jù)庫檢索到總共85，568例患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入了607 例RCCBM 患者的數(shù)據(jù)。參與研究的患者特征如表1 所示。減瘤術(shù)組與非減瘤術(shù)組基線數(shù)據(jù)間存在差異，所以進行傾向性匹配分析，納入134 例患者，如表2所示。

表1 匹配前納入患者的基線信息（n=607）

表2 匹配后納入患者的基線資料（n=134）

基于匹配前數(shù)據(jù)，單因素Cox 分析結(jié)果表明（表3、表4）：Grade 分級，腎癌病理類型，是否行減瘤手術(shù)，腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移是同時影響RCC-BM 患者總生存期（OS）和特異性生存期（CSS）的獨立風(fēng)險因素。

表3 匹配前數(shù)據(jù)OS影響因素的COX回歸

2.2 生存分析

基于匹配后的數(shù)據(jù)，共納入134 例腎癌合并骨轉(zhuǎn)移患者，根治性切除組的1、3年OS 率分別為65.81%、35.90%；部分切除組的1、3年OS 率分別為40.60%、35.71%；未減瘤組的1、3年OS 率分別為40.10%、15.84%。減瘤組與未手術(shù)組OS 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

KM 生存曲線顯示，在OS 和CSS 方面，與未行減瘤手術(shù)組的患者相比，減瘤手術(shù)組的患者預(yù)后明顯較好（圖1、2，封三）。同時，基于匹配前，未行減瘤手術(shù)、行腎部分切除減瘤術(shù)、行根治性切除術(shù)3組的亞組分析，在OS和CSS方面，腎部分切除減瘤術(shù)的生存預(yù)后優(yōu)于根治切除術(shù)組及未行減瘤手術(shù)組（圖3、4，封三）。對腎癌病理類型進行亞組分析，基于匹配前的數(shù)據(jù)，與腎透明細胞癌相比，乳頭狀腎癌的預(yù)后較差（圖5、6，封三）。

圖1 匹配后數(shù)據(jù)的腫瘤特異性生存率

圖2 匹配后數(shù)據(jù)的總生存率

圖3 匹配前數(shù)據(jù)的腫瘤特異性生存率

圖5 匹配前數(shù)據(jù)的腫瘤特異性生存率

圖6 匹配前數(shù)據(jù)的總生存率

3 討論

腎癌的常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺（60%～75%），區(qū)域淋巴結(jié)（60%～65%），骨骼（39%～40%），肝臟（19%～40%）和腦（5%～7%）[8]。統(tǒng)計學(xué)上，骨是第三大最常見的轉(zhuǎn)移部位。由于該疾病對化療，放療和免疫治療的相對耐藥性，對轉(zhuǎn)移性疾病患者的治療仍然是臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)。目前大多數(shù)對腎癌轉(zhuǎn)移的研究集中于肝轉(zhuǎn)移等，較少涉及骨轉(zhuǎn)移。晚期腎細胞癌患者中有30%～40% 發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[9，10]。因此，初步診斷時可能低估骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。對于腎癌合并骨轉(zhuǎn)移的減瘤手術(shù)治療，目前尚未有詳細的研究報道，所以對于腎癌骨轉(zhuǎn)移的研究應(yīng)予以重視。

對于腎癌合并遠處轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶是否切除一直是有爭議的。目前對合并轉(zhuǎn)移的腎細胞癌患者，仍建議全身治療為主，尤其是目前多種靶向免疫治療等治療方案取得了相對較好的臨床效果。在干擾素時代，減瘤手術(shù)聯(lián)合干擾素免疫治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者可獲得顯著的生存益處。對原發(fā)灶行減瘤手術(shù)不僅可以降低腫瘤的負(fù)荷，且可以為患者在致命腫瘤負(fù)荷來臨前爭取系統(tǒng)性治療的時間[5]。通過對原發(fā)灶的切除，不僅可以阻斷促進轉(zhuǎn)移灶生長的細胞因子的來源，并且可以減少腫瘤原發(fā)灶產(chǎn)生的免疫抑制因子，改善患者對系統(tǒng)性治療的反應(yīng)[11]。部分研究也提示減瘤性手術(shù)可以通過降低腫瘤總負(fù)荷從而通過降低來自原發(fā)灶的“自種植”而改變腫瘤的生物學(xué)行為[12]。減瘤手術(shù)通過去除原發(fā)灶降低生長因子水平，進而影響轉(zhuǎn)移灶形成和發(fā)展所需要的血管內(nèi)皮生長因子1受體的表達，從而干擾轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展[13]。

對于接受原發(fā)灶手術(shù)切除者，采用的手術(shù)方式主要為根治性腎切除術(shù)及腎部分切除術(shù)。關(guān)于手術(shù)方式的選擇，筆者認(rèn)為還是和腫瘤的大小密切相關(guān)。納入分析的患者中，采取腎部分切除的患者，多為T1 腫瘤。在本研究中，通過K-M 生存曲線分析，實施腎部分切除的患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于接受根治性切除術(shù)者。一方面，腫瘤較小，其腫瘤負(fù)荷較小，結(jié)合既往研究，腫瘤的大小與預(yù)后密切相關(guān)。另一方面，對于行腎部分切除術(shù)的患者，仍保留部分腎功能，這對人體是必要和有益的。本文的研究結(jié)果與既往研究結(jié)果在手術(shù)方式對預(yù)后影響方面是一致的，Krambeck 等[14]回顧性研究了420 例伴有遠處轉(zhuǎn)移腎癌的患者，研究結(jié)果提示，行腎部分切除的患者相對于根治性切除的患者，在1、3、5年的CSS 方面均獲益。Lenis等[15]運用NCDB 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，在原發(fā)灶＜4cm 的情況下，研究發(fā)現(xiàn)接受腎部分切除減瘤術(shù)相對于腎根治切除減瘤術(shù)的患者，預(yù)后更佳。郭博達等[16]研究中對于腎細胞癌合并肝轉(zhuǎn)移的患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)施行減瘤術(shù)的患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于未實施減瘤術(shù)的患者。

腫瘤相關(guān)的病理特征也被發(fā)現(xiàn)與癌癥患者的預(yù)后相關(guān)。腎透明細胞癌約占腎細胞癌70%。同時，乳頭狀腎細胞癌占腎細胞癌的10%～15%，是最常見的非透明細胞腎細胞癌[17，18]。因此我們在研究時只選取了透明細胞癌和乳頭狀癌的患者資料。已有研究報道指出，晚期或轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎癌的預(yù)后比透明細胞癌差[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，乳頭狀腎細胞癌可能在某些亞組患者中預(yù)后較差：在45 歲以下的患者中，乳頭狀腎細胞癌患者的生存受益顯著低于腎透明細胞癌患者；對于遠處轉(zhuǎn)移性腎細胞癌，乳頭狀腎細胞癌患者預(yù)后相對于腎透明細胞癌患者較差[20]。這可能是由于缺乏針對晚期乳頭狀腎癌的靶向治療。這與本研究的研究結(jié)果類似。

本文基于SEER 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行分析，存在部分局限性。首先，數(shù)據(jù)庫中缺乏患者一般身體狀況的信息，如體重指數(shù)和合并癥等?；加袊?yán)重伴隨疾病的患者往往預(yù)后不良。其次，外科醫(yī)生的不同經(jīng)驗水平會影響患者的預(yù)后，并可能使結(jié)果產(chǎn)生偏差。第三，SEER數(shù)據(jù)庫包含手術(shù)治療和患者預(yù)后的信息，但缺乏術(shù)前腫瘤標(biāo)志物、輔助全身和/或局部區(qū)域治療等生物學(xué)特征的信息。因此，選擇偏差的影響不能被控制。最后，手術(shù)適應(yīng)證的控制，可切除性的主觀定義，可能會在一定程度上影響研究的結(jié)果。本研究的結(jié)果顯示，對于腎癌骨轉(zhuǎn)移的患者，乳頭狀腎癌的預(yù)后較透明細胞癌差。同時，本研究所篩選的預(yù)后獨立風(fēng)險因素可提供一定的臨床指導(dǎo)意義。腎癌骨轉(zhuǎn)移患者中，減瘤性腎切除術(shù)是可考慮的治療手段之一，可使患者受益。針對此類患者，在臨床實踐中是否行原發(fā)灶減瘤術(shù)應(yīng)綜合患者的一般情況、并發(fā)癥、輔助治療情況等多因素考慮。